Иммунология наука, изучающая иммунитет

Иммунология наука, изучающая иммунитет и использование иммунологи ческих понятий и методов в других областях науки и практики. Иммунитетом (Immunitas — свобода от чего либо) называют совокупность свойств и механизмов, обеспечивающих постоянство состава организма и его защиту от инфекционных и других чужеродных для него агентов.

Иммунологические функции осуществляются на двух уровнях. Первый — филогенетически более древний уровень составляют специализирован ные защитные механизмы, действующие против любого чужеродного фактора. Эти механизмы действуют постоянно обеспечивают состояние, получившее название «врожденный, естествен- ный, иммунитет, или неспецифическая резис- тентность » . Механизмы неспецифической ре зистентности функционируют в организме пос тоянно, обуславливая в случаях массивного мик робного или иного дестабилизирующего воздей ствия воспалительную реакцию, одинаковую при разных возбудителях. Развитие воспалительной реакции способствует возникновению специфи ческого иммунного ответа, который можно рас сматривать как развитие второй, более эффек 2

Второй уровень иммунологических функций состав ляют механизмы, определяющие способность орга низма к избирательному (специфическому) ответу на конкретные чужеродные структуры, именуемые анти генами. Эта способность формируется в каждом ор ганизме в ответ на воздействие конкретного антиген ного вещества. Данная группа функций получила на звание приобретенного, или специфического, имму нитета. Естественный иммунитет обуславливает пос тоянный уровень резистентности организма к любо му чужеродному субстрату, но вследствие однотип ного неспециализированного ответа на разные поте нциально опасные для организма агенты менее эф фективен, чем приобретенный иммунитет. Развитие специализированной реакции обеспечивает локаль ное высокоэффективное воздействие на объект, ин тенсивность которого на пике реакции на несколько 3

Врожденный и приобретенный иммунитет реализу ются действием клеток и гуморальных факторов, что привело к формулировке терминов — клеточный и гуморальный иммунитет. Особенностью приобретенного иммунитета является развитие иммунологической памяти — способности к быстрому и сильному ответу на повторное воздейст вие антигена. В соответствии с этим реакция органи зма на первое воздействие антигена получила наз вание «первичный ответ» , а реакция на повторное воздействие антигена — «вторичный ответ» . После перенесения инфекционного заболевания формиру ется состояние, именуемое постинфекционным им мунитетом, которое состоит в высокой устойчивости к возможности повторного развития того же заболе вания. Аналогом постинфекционного иммунитета яв ляется поствакцинальный иммунитет, развивающий ся после проведения прививок (вакцинации). 4

При некоторых заболеваниях (туберкулез, си филис) устойчивость к повторному заражению сохраняется на протяжении того времени, по ка в организме присутствует возбудитель бо лезни. Такой иммунитет называют инфекцион ным, или нестерильным. Формирование приобретенного иммунитета процесс активной перестройки иммунной сис темы, приводящий к образованию гуморально го либо клеточного иммунитета антител и клеток, способах эффективно взаимодейство вать с антигенами, вызвавшими развитие им мунной реакции. В этих случаях возникший иммунитет называют активным. 5

Антитела и клетки иммунного организма способны вызвать состояние иммунитета в другом организме, если будут перенесены искусственно или попадут естественным путем. Такой иммунитет получил название пассивный. Пассивный иммунитет возникает после введения профилактических или лечебных сывороток либо выделенных из них иммуноглобулинов. Пассивный иммунитет формируется у новорожденного ребенка за счет поступления материнских антител через плаценту при беременности (плацентарный иммунитет), либо с молозивом и молоком при кормлении ребенка. Иммунитет, воспринятый от матери, может быть назван материнским иммунитетом 6

Иммунитет может формироваться против микроорга низмов, их токсинов, вирусов, антигенов. В этих слу чаях иммунитет называют антимикробным, антиток сическим, антивирусным, соответственно. Иммунные реакции могут при определенных условиях возникать и против собственных антигенов организма. Эти реа кции называют аутоиммунными. Поступление в ор ганизм антигена через дыхательные пути, пищевари тельный тракт и другие участки слизистых поверхно стей и кожи нередко обуславливает развитие выра женной локальной иммунной реакции. В таких случ аях речь идет о местном иммунитете. Поступление в организм антигена через дыхательные пути, пищева рительный тракт и другие участки слизистых поверх ностей и кожи нередко обуславливает развитие выраженной локальной иммун ной реакции. В таких случаях речь идет о местном иммунитете. 7

Организм человека способен отвечать специфи ческой иммунной реакцией на сотни тысяч самых разнородных антигенов. Сам человек представ ляется сложной системой разнородных антиге нов, которые, попав в организм другого челове ка, вызывают тяжелые, часто смертельные им мунологические реакции. Состояние ареактив- ности к собственным антигенам носит название естественной иммунологической толерантности. Наличие естественной толерантности организма к собственным антигенам — необходимое усло вие для развития способности к иммунному от вету на чужеродные антигены. Естественная им мунологическая толерантность к собственным антигенам закладывается в каждом организме в эмбри ональном периоде благодаря контакту элементов формирующейся иммунной системы с 8

Факторы и механизмы неспецифического иммунитета Неспецифическую противоинфекционную защи ту организма осуществляют кожные и слизистые покровы, внутренние барьеры организма, лим фатические образования во всех тканях и в виде самостоятельных органов лимфатических уз лов , фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также гуморальные факторы – лизо цим , белки острой фазы, комплемент, интерфе рон и другие цитокины. Важнейшим фактором неспецифической защиты является нормальная микрофлора кожи и слизистых. Часть упомяну тых факторов действует постоянно (лизоцим), другие только после активации комплемент, ли бо после стимуляции продуцирующих их клеток интерферон. 9

Нормальная микрофлора организма человека Нормальная микрофлора человека играет важ ную роль в защите организма от патогенных микроорганизмов. Представители нормальной микрофлоры участвуют в неспецифической защите заселенных ими участков желудочно кишечного, дыхательного, мочеполового трактов, кожных покровов. Обитающие в определенных биотопах микро организмы препятствуют адгезии и колонизации поверхностей тела патогенными микроорганиз мами. Защитное действие нормальной микроф лоры может быть обусловлено: 1) конкуренцией за питательные вещества; 2) изменением р. Н среды; 3) продукцией колицинов и других активных факторов, препятствующих внедрению 10 и размножению патогенных микроорганизмов.

Нормальная микрофлора способствует: 1)созреванию иммунной системы; 2) поддержанию ее в состоянии высокой функци нальной активности, так компоненты микроб ной клетки не специфически стимулируют клетки иммунной системы. Лечение антибиотиками, при котором меняется состав нормальной микро флоры, а иногда происходит полное ее исчезно вение , вызывает тяжелые дисбактериозы , суще ственно осложняющие заболевание. В случаях нарушения состава биотопов или при существен ном снижении естественной иммунной защиты организма заболевания могут вызвать и предста вители нормальной микрофлоры организма человека. 11

Внешние барьеры: Кожа и слизистые оболочки Для большинства микроорганизмов, в том числе патогенных, неповрежденная кожа и слизистые оболочки служат барьером, препятству ющим их проникновению внутрь организма. Постоянное слущивание верхних слоев эпителия, секреты сальных и потовых желез способствуют удалению микроорганизмов с поверхности кожи. Однако кожа представляет собой не только механический барьер, она обладает также бактерицидными свойствами, связанными с действием молочной и жирных кислот, различных ферментов, выделяемых потовыми и сальными железами. Поэтому микроорганизмы не входящие в число постоянных обитателей кожных покровов быстро исчезают с ее поверхности. 12

Защитными функциями обладают конъюнктива глаза, слизистые оболочки носоглотки, дыхате льного , желудочно кишечного и мочеполового трактов. Слезы, моча и секреты, выделяемые слизистыми, слюнными и пищеварительными железами, не только смывают микроорганизмы с поверхности слизистых оболочек, но и оказыва ют бактерицидное действие, обусловленное со держащимися в них ферментами, в частности лизоцимом. Защитные функции кожи и слизис тых не ограничиваются неспецифическими меха низмами. На поверхности слизистых, в секретах кожных, молочных и других желез присутствуют секреторные иммуноглобулины, обладающие бактерицидными свойствами и активирующие местные фагоцитирующие клетки. Кожа и слизис тые принимают активное участие в антиген 13

Внутренние барьеры К внутренним барьерам орга низма относится система лим фатических сосудов и лимфатических узлов. Микроорганизмы и другие чу жеродные частицы, проникшие в ткани, фагоцитиру ются на месте или доставляются фагоцитами в лим фатические узлы или другие местные лимфатичес кие образования, где формируется воспалительный процесс, направленный на уничтожение возбудите ля. В тех случаях, когда местная реакция оказыват ся недостаточной, процесс распространяется на сле дующие регионарные лимфоидные образования, служащие новым барьером проникновения возбуди теля во внутреннюю среду организма. Существуют функциональные гистогематические барьеры, препя тствующие проникновению возбудителей и чужерод ных субстратов из крови в головной мозг, репродук тивную систему, глаз. Мембрана каждой клетки также 14

Клеточные факторы фагоцитирующие клетки Все фагоцитирующие клетки организма, по И. И. Мечникову, подразделяются на макрофаги и ми крофаги. К микрофагам относятся полиморфоя дерные гранулоциты крови: нейтрофилы, эози нофилы и базофилы. Макрофаги различных тка ней организма (соединительной ткани, печени, легких и др. ) вместе с моноцитами крови и их костномозговыми предшественниками ( промоно циты и монобласты ) объединены в особую сис тему мононуклеарных фагоцитов (СМФ). Микрофаги и макрофаги имеют общее миелоид ное происхождение — от полипотентной стволо вой клетки, которая является единым предшест венником грануло и моноцитопоэза. 15

В периферической крови содержится больше гранулоцитов (от 60 до 70% всех лейкоцитов крови), чем моноцитов (от 1 до 6%). Вместе с тем длительность циркуляции моноцитов в крови значительно больше (полупериод 22 ч), чем коро ткоживущих гранулоцитов (полупериод 6, 5 ч). В отличие от гранулоцитов крови, являющихся зрелыми клетками, моноциты, покидая кровяное русло, в соответствующем микроокружении созревают в тканевые макрофаги. Внесо судистый пул мононуклеарных фагоцитов в десятки раз превышает их число в крови. Осо бенно богаты ими печень, селезенка, легкие. Все фагоцитирующие клетки характеризуются общ ностью основных функций, сходством структур и метаболических процессов. 16

Наружная плазматическая мембрана всех фагоцитов является активно функционирующей структурой. Она отличается выраженной складчатостью и несет множество специфи ческих рецепторов и антигенных маркеров, которые постоянно обновляются. Фагоциты снабжены высокоразвитым лизосомным аппаратом, в которой содержится богатый арсенал ферментов. Активное участие лизосом в функциях фагоцитов обеспечивается способ ностью их мембран к слиянию с мембранами фагосом или с наружной мембраной. В последнем случае происходит дегрануляция клеток и сопутствующая секреция лизосомных ферментов во внеклеточное пространство. Фагоцитам присущи три функции: 17

защитная, связанная с очисткой организма от инфекционных агентов, продуктов распада тканей и т. д. ; представляющая, заключающаяся в презентации лимфоцитам антигенные эпитопов на мембране фагоцита; секреторная, связанная с секрецией лизосомных ферментов и других биологически активных ве ществ цитокинов, играющих важную роль в иммуногенезе. Стадии фагоцитоза 1. Хемотаксис Способ ность к хемотаксису связана с наличием на мем бране специфических рецепторов для хемоаттра ктантов, в качестве которых могут выступать ба ктериальные компоненты, продукты деградации тканей организма, активированные фракции сис темы комплемента —С 5 а, С 3 а, продукты лимфо цитов — лимфокины. 18

Адгезия (прикрепление) также опосредована соответствующими рецепторами, и вследствие неспецифического физико химического взаимо действия. Адгезия непосредственно предшест вует эндоцитозу (захвату). • Адгезия (прикрепление) опосредована соответ ствующими рецепторами, и вследствие неспеци цфического физико химического взаимодейст вия. Адгезия непосредственно предшествует эндоцитозу (захвату). Эндоцитоз является основной физиологической функцией так называемых профессиональных фагоцитов. Различают фагоцитоз в отношении частиц с диаметром не менее 0, 1 мкм и пиноцитоз — в отношении более мелких частиц и молекул. 19

Фагоцитоз многих бактерий, дрожжеподобных грибов рода Candida и других микроорганизмов опосредован специальными маннозофукозными рецепторами фагоцитов, распознающими углево дные компоненты поверхностных структур мик роорганизмов. Наиболее эффективным является фагоцитоз, опосредованный рецепторами для Fc фрагмента иммуноглобулинов и для СЗ фрак ции комплемента. Такой фагоцитоз называют иммунным, так как он протекает при участии спе цифических антител и активированной системы комплемента, опсонизирующих микроорганизм. Это делает клетку высокочувствительной к зах вату фагоцитами и приводит к последующей вну триклеточной гибели и деградации. В результате эндоцитоза образуется фагоцитарная вакуоль — фагосома. 20

Эндоцитоз микроорганизмов в большой степени зависит от их патогенности. Лишь авирулентные или низковирулентные бак терии (безкапсульные штаммы пневмокок ка, штаммы стрептококка, лишенные гиалу роновой кислоты и М протеина) фагоцити руются непосредственно. Большинство бактерий, наделенных факторами агресси вности (стафилококки — А протеином, ки шечные палочки — выраженным капсуль ным антигеном, сальмонеллы — Vi антиге ном, и др. ), фагоцитируются только после их опсонизации комплементом и/или антителами, Иными словами фагоцит должен быть активированным. 21

4. Внутриклеточное переваривание начинается по мере поглощения бактерий или других объектов. Оно происходит в фаголизосомах, образующихся за счет слияния первичных лизосом с фагосомами. Захваче нные фагоцитами микроорганизмы погибают в резу льтате осуществления механизмов микробоцидности этих клеток. Различают кислород зависимые механи змы микробоцидности, связанные с «окислительным взрывом» , и кислород независимые механизмы, опо средованные катионными белками и ферментами (в том числе лизоцимом), попадающими в фагосому в результате ее слияния с лизосомами. Так называе мый окислительный взрыв проявляется усилением потребления кислорода и глюкозы с одновременным выбросом биологически активных нестабильных про дуктов восстановления кислорода: пероксида водо рода Н 2 О 2, супероксиданионов О 2, гидроксильных22

Незавершенный фагоцитоз. Многие вирулентные бактерии часто не погибают и могут длительно пер систировать внутри фагоцитов факультативно и об лигатно внутриклеточные паразиты после эндоцито за сохраняют жизнеспособность и размножаются внутри фагоцитов, вызывая их гибель и разрушение. Выживание фагоцитированных микроорганизмов мо гут обеспечивать различные механизмы. Одни пато генные агенты способны препятствовать слиянию лизосом с фагосомами (токсоплазмы, микобактерии туберкулеза). Другие обладают устойчивостью к дей ствию лизосомных ферментов (гонококки, стафило кокки, стрептококки группы А и др. ) Третьи после эндоцитоза покидают фагосому, избегая действия микробоцидных факторов, и могут длительно перси стировать в цитоплазме фагоцитов (риккетсии и др. ). В этих случаях фаго цитоз остается незавершенным. 23

Презентативная , или представляющая, функция макрофагов состоит в фиксации на наружной мемб ране антигенных эпитопов микроорганизмов. В таком виде они бывают представлены макрофагами для их специфического распознавания клетками иммунной системы — Т лимфоцитами. Секреторная функция заключается в секреции фа гоцитами биологически активных веществ – цито кинов. К ним относятся вещества, оказывающие ре гулирующее действие на пролиферацию, дифферен циацию и функции фагоцитов, лимфоцитов, фиброб ластов и других клеток. Особое место среди них за нимает интерлейкин 1 (ИЛ 1), который секретируется макрофагами. Он активирует многие функции Т лим фоцитов, в том числе продукцию интерлейкина 2 (ИЛ 2). ИЛ 1 и ИЛ 2 являются клеточными медиато рами, участвующими в регуляции иммуногенеза и разных 24 форм иммунного ответа.

Одновременно ИЛ 1 обладает свойствами эндоген ного пирогена, поскольку он индуцирует лихорадку, действуя на ядра переднего гипоталамуса. Макрофаги продуцируют и секретируют такие важ ные регуляторные факторы, как простагландины, лейкотриены, циклические нуклеотиды с широким спектром биологической активности. Фагоциты синтезируют и секретируют ряд продуктов с преимущественно эффекторной активностью: анти бактериальной, антивирусной и цитотоксической. К ним относятся кислородные радикалы (О 2 Н 2 О 2), компоненты комплемента, лизоцим и другие лизосо мные ферменты, интерферон. За счет этих факторов фагоциты могут убивать бактерии не только в фаго лизосомах, но и вне клеток, в ближайшем микроокру жении. 25

Этими секреторными продуктами может быть опосредовано также цитотоксическое дейст вие фагоцитов на различные клетки «мишени» в клеточно опосредованных реакциях иммуни тета, например в реакции гиперчувствительно сти замедленного типа (ГЗТ), при отторжении гомотрансплантатов, в противоопухолевом иммунитете. Эти функции фагоцитирующих клеток обеспечивают их активное участие в поддержании гомеостаза организма, в процес сах воспаления и регенерации, в неспецифи ческой противоинфекционной защите, а также в иммуногенезе и реакциях специфического клеточного иммунитета (ГЗТ). 26

Раннее вовлечение фагоцитирующих клеток (сна чала — гранулоцитов, затем — макрофагов) в от ветную реакцию на любую инфекцию или какое либо повреждение объясняется тем, что микро организмы, их компоненты, продукты некроза тканей, белки сыворотки крови, вещества, секре тируемые другими клетками, являются хемоатт рактантами для фагоцитов. В очаге воспаления происходит активация функций фагоцитов. Макрофаги приходят на смену микрофагам. В тех случаях, когда воспалительной реакции с учас тием фагоцитов оказывается недостаточно для очищения организма от возбудителей, тогда сек реторные продукты макрофагов обеспечивают вовлечение лимфоцитов и индукцию специфиче ского иммунного ответа. 27

Морфологически ЕК представляют собой большие гранулосодержащие лимфоциты. Характерные для них азурофильные цитоплазматические гранулы являются аналогами лизосом фагоцитирующих клеток. Однако ЕК фагоцитарной функцией не обладают. Неспецифический характер их цитотоксического действия отличает эти клетки от антигенспецифических Т киллеров и от К клеток, опосредующих антителозави симую цитотоксичность. Среди лейкоцитов крови человека ЕК составляют от 2 до 12%. 28

Гуморальные факторы Лизоцим представляет собой термостабильный бе лок типа муколитического фермента. Он содержится в тканевых жидкостях животного и человека в сле зах , слюне, перитонеальной жидкости, плазме и сы воротке крови, в лейкоцитах, материнском молоке и др. Продуцируется моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Он вызывает лизис многих сапрофит ных бактерий, оказывая менее выраженное литичес кое действие на ряд патогенных микроорганизмов и не активен в отношении вирусов. Механизм бактери олитического действия лизоцима состоит в гидроли зе связей между М ацетилмурамовой кислотой и N ацетилглюкозамином в полисахаридных цепях пеп тидогликанового слоя клеточной стенки бактерии. 29

Это приводит к изменению ее проницаемости, сопро вождающемуся диффузией клеточного содержимого в окружающую среду, и гибели клеток. Заживление ран в области слизистых оболочек, име ющих контакт с большим количеством различных ми кроорганизмов , в том числе и патогенных, в извест ной степени объясняется наличием лизоцима. Система комплемента Системой комплемента называют многокомпонент ную само собирающуюся систему белков сыворотки крови, которая играет важную роль в поддержании гомеостаза. Она способна активироваться в процес се само сборки, т. е. последовательного присоедине ния к образующемуся комплексу отдельна белков, которые называются компонентами, или фракциями комплемента. Таких фракций известно девять. 30

Они продуцируются клетками печени, мононуклеар ными фагоцитами и содержатся в сыворотке крови в неактивном состоянии. Процесс активации комплемента может запускаться (инициироваться) двумя разными путями, получив шими названия классический и альтернативный. При активации комплемент классическим путем, ини циирующим фактором является комплекс антиген- антитело ( иммунный комплекс ). Причем антите ла только двух классов Ig. G и Ig. M в составе иммун ных комплексов могут инициировать активацию ком племента благодаря наличию в структуре их Fc фра гментов , связывающих С 1 фракцию комплемента. При присоединении С 1 к комплексу антиген антитело образуется фермент (С 1 эстераза), под действием которого формируется энзиматически активный 31 комплекс (С 4 b, С 2 а), называемый СЗ конвертазой.

Данный фермент расщепляет СЗ на С 3 а и С 3 b. При взаимодействии субфракции СЗЬ с С 4 и С 2 образуется пептидаза, действующая на С 5. Если инициирующий иммунный комп лекс связан с клеточной мембраной, то само собирающийся комплекс С 1 С 4 С 2 СЗ обеспе чивает фиксацию на ней активированной фра кции С 5, а затем С 6 и С 7. Последние три ком понента уместно способствуют фиксации С 8 и С 9. При этом два набора фракций комплемен та С 5 а, С 6, С 7, С 8 и С 9 составляют мемб раноатакующий комплекс, присоединение, ко торого к клеточной мембране клетка лизирует 32 ся из за необратимых повреждений мембран.

При активации комплемента классическим путем ключевыми компонентами являются С 1 и СЗ, продукт расщепления которого СЗЬ активирует терминальные компоненты мембраноатакующего комплекса (С 5 С 9). Существует возможность активации СЗ с образованием СЗб при участии СЗ конвертазы альтернативного пути , т. е. минуя первые три компонента: С 1, С 4 и С 2. Особенность альтернативного пути активации комплемента состоит в том, что инициация может происходить без участия комплекса антиген антитело за счет полисахаридов и липополисахаридов бактери ального происхождения липополисахарида (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий, поверхностных структур вирусов, иммунных комплексов, включающих Ig. A и Ig. E. 33

В альтернативном пути активации комплемен та необходимо участие сывороточного белка, названного пропердином , который активен лишь в присутствии ионов Mg 2+ и требует уча стия еще двух сывороточных белков: факто ров В и D. Фактор D в активной форме являет ся протеиназой , расщепляющей фак тор В с образованием фрагмента ВЬ. Последний спо собен в комплексе с СЗЬ играть роль С 3 кон вертазы альтернативного пути. Функция само го пропердина заключается в стабилизации комплекса СЗЬ ВЬ. 34

Фракции комплемента при их активации классичес ким или альтернативным путем выполняют ряд эф фекторных функций: 1) мембраноатакующий комплекс опосредует цито литическое ицитотоксическое действие специфичес ких антител на клетки «мишени» ; 2) анафилотоксины участвуют в иммунопатологичес ких реакциях; 3)компоненты комплемента изменяют физико хими ческие свойства иммунных комплексов ; уменьшают степень агрегации и эффективность их фагоцитоза через Fc рецепторы; 4)фрагмент СЗЬ способствует связыванию и захвату иммунныхкомплексов фагоцитами, опсонизируя объ екты фагоцитоза; фрагменты С 3 Ь, С 5 а и ВЬ, облада ющие свойствами хемоаттрактантов, участвуют в 35 развитии воспаления.

В здоровом организме идет довольно интен сивное потребление комплемента за счет пос тоянного формирования иммунных комплек сов, например с антителами против антигенов бактериальной аутофлоры. Поэтому белки системы комплемента быстро обновляются, отличаясь высокой скоростью катаболизма. Потребление комплемента может резко воз растать при разных видах патологии, связан ных с усиленным образованием иммунных ко мплексов при инфекциях и иммунопатологи ческих cocтояниях. 36

В ходе развития защитных воспалительных реакций после инфицирования или повреждения, а также при онтогенезе и беременности в организме начинаемся усиленная продукция белков острой фазы. Так наз вали большую группу белков, обладающих антими кробным действием, способствующих фагоцитозу, активации комплемента, формированию и ликвида ции воспалительного очага. Белки острой фазы про дуцируются в печени при действии цитокинов, в ос новном ИЛ 1, ФНО α и ИЛ 6. Основную массу белков острой фазы, составляют С реактивный белок и сы вороточные амилоиды. Другие группы белков острой фазы составляют факторы свертывания крови, металлсвязывающие белки ингибиторы протеаз, компоненты комплемента и некоторые другие. При воспалении содержание в крови большинства белков многократно возрастает, 37

С реактивный белок получил название вследствие способности присоединять и преципитировать поли сахарид Str. pneumoniae. Далее было установлено, что С реактивный белок (СРБ) присоединяется к фосфатидилхолину — компоненту клеточной мемб раны любых клеток. Он способен присоединяться к микроорганизмам, активированным лимфоцитам, поврежденным клеткам разных тканей, активируя при этом комплемент. Присоединяясь к нейтрофиль ным фагоцитам, СРБ усиливает фагоцитоз и элими нацию объектов фагоцитоза. Вместе с этим СРБ по давляет продукцию супероксида и освобождение, из гранул фагоцитов ферментов защищая тем самым ткани от повреждения. Сывороточный амилоид Р близок по структуре к СРБ, обладает способностью к активации компле мента 38

Сывороточный амилоид А — липопротеин, обладаю щий способностью к хематтракции нейтрофилов, мо ноцитов и лимфоцитов. Повышенный уровень этого белка в крови наблюдается при туберкулезе и рев матоидном артрите. К факторам свертывания крови относятся фибрино ген и фактор фон Виллебранда, способствующие об разованию сгустков в сосудах зоны воспаления. Другую группу белков острой фазы составляют бел ки, связывающие железо — гаптоглобин, гемопектин трансферрин и тем самым препятствующие размно жению микроорганизмов, нуждающихся в этом эле менте. Уровень ингибиторов протеаз в крови возрас стает при воспалении в 2 3 раза. Антитрипсин, анти химотрипсин и макроглобулин препятствуют разру шению тканей протеазами нейтрофилов в очагах 39 воспаления

Цитокины и интерфероны Медиаторы межклеточных взаимодействийвий , именуемые цитокинами, определяют как реакции врожденного и приобретенного иммунитета, так и ряд других жизненно необходимых функции организма, значение которых выходит за рамки иммунологии. Цитокинами называют гормоноподобные медиаторы, продуцируемые разными клетками организма и способные повлиять на функции других или этих же групп клеток. Цитокины — пептиды или гликопротеиды, действующие как аутокринные , паракринные или межсистемные сигналы. Цитокины формируются как активированными или поврежденными клетками, так и клетками без дополнительной стимуляции. 40

Регуляторами продукции цитокинов могут быть дру гие цитокины , гормоны, простагландины, антигены и многие другие агенты, воздействующие на клетку. Некоторые закономерности цитокиновой регуляции могут быть сформулированы следующим образом: 1. Каждая клетка продуцирует разные цитокины. 2. Каждый цитокин может быть продуктом разных видов клеток, 3. Один цитокин обладает разными эффектами действия. 4. Цитокин может стимулировать или подавлять активность клетки «мишени» . 5. Каждая клетка имеет рецепторы к разным цитоки нам и, следовательно, может подвергаться одно временному или разновременному воздействию нескольких цитокинов. 41

6. Взаимодействие нескольких цитокинов на клетку может быть синергичным или антагонистичным. 7. Рецепторы цитокинов могут отделяться от клетки и взаимодействовать с цитокинами вне клетки. В этих условиях свободные рецепторы связывают со ответствующие цитокины , что препятствует их ко такту с клеточными рецепторами. 8. Цитокины, их рецепторы на клетках и во внеклето чных средах составляют сложную функциональную сеть, результат действия которой зависит от взаи модействия этих факторов между собой и другими цитокинами. 9. Цитокины действуют в низких концентрациях по рядка 0, 001 мкг/мл. Для воздействия на клетку дос таточно , чтобы цитокин связался с 10% клеточных рецепторов к нему. 42

Цитокины составляют обширный класс медиаторов различного происхождения, обладающих разными свойствами. Их классификация носит условный хара ктер, так как многие их них обладают одновременно несколькими свойствами и могут быть отнесены к ра зным группам. Цитокины объединены в группы в за висимости от их происхождения ( лимфокины , моно кины ), от характера эффекта ( провоспалительные , противовоспалительные). Цитокины , регулирующие взаимодействия лейкоцитов между собой и другими клетками, называют интерлейкинами (ИЛ). Большин ство цитокинов именуется по действию, которое бы ло впервые обнаружено. «фактор некроза опухоли» превратился в группу цитокинов, обладающих, как будет показано далее, способностью не только инду цировать гибель ( апоптоз ) опухолевых клеток, но и симулировать активность нейтрофильных лейкоци 43

Группа интерлейкинов включает 17 цитокинов, боль шинство из которых играет ключевую роль в разви тии специфического иммунного ответа. Продуцируе мый макрофагами и моноцита ми ИЛ 1 обуславлива ет пролиферацию лимфоцитов при индукции иммун ного ответа, а также активирует Т лимфоциты, уве личивает продукцию антител. ИЛ 1 действует на ней трофилы , способствуя хемотаксис активации мета болизма , выходу из клеток лизоцима и лактоферри на. Этот цитокин – эндогенный пироген, вызываю щий лихорадку за счет воздействия на гипоталами чеокий центр терморегуляции. ИЛ 2 продуцируется Т лимфоцитами (в основном Txl ), активированными антигеном, собственным ИЛ 2, другими интерлейки нами: ИЛ 1, ИЛ 6, интерфероном, фактором некроза опухоли (ФНО). 44

Без ИЛ 2 позитивный иммунный ответ на антиген не возникает, стимулированный антигеном лимфоцит гибнет, что может привести к развитию толерантос ности к данному антигену. Интерлейкины ИЛ 4 и ИД 10 подавляют продукцию ИЛ 2. Это способствует ра звитию эффекторов гиперчувствительности замед ленного типа (ГЗТ), формированию киллеров из CD 8 лимфоцитов, усилению действия ЕК. Все это стиму лирует противоопухолевый иммунитет и позволяет рекомендовать рекомбинантный ИЛ 2 для лечения онкологических больных. • ИЛ 3 стимулирует пролиферацию стволовых и ран них предшественников гемопоэтических клеток. Он перспективен как радиопротекторное средство. • ИЛ 4, или фактор роста В лимфоцитов, стимулирует антителообразование, продукцию Ig. E, активирует45

Тх2 лимфоциты, способствуй формиро ванию ИЛ 5 и ИЛ 10, подавляющих активность Txl и, следовате льно , формирование клеточных реакций иммуните та. • ИЛ 5 близок по способности стимулировать гумора льный ответ к ИЛ 4. Он получил название « Т заме щающий фактор» , так как способствует продукции антител без участия Тх. ИЛ 5, как и ИЛ 4, способству ет развитию аллергических реакций. ИЛ усиливает продукцию Ig. E , а ИЛ 5 стимулирует предшественни ков эозинофилов и базофилы, клетки, реализующие эти реакции. • ИЛ 6 и ИЛ 7 активируют В клетки и гуморальные формы иммунного ответа. ИЛ 6 используется как фа ктор роста гибридом в биотехнологии, также способ ствует дифференцировке Т клеток в цитотоксичес 46 кие, активирует ЕК и кератиноциты.

• ИЛ 8 — мощный провоспалительный фактор, индук тор острых и хронческих воспалительных реакций. • ИЛ 9 — регулятор пролиферации Т лимфоцитов. В этом ему подобны ИЛ 15 и ИЛ 16. • ИЛ 10 относится к противовоспалительным и имму ноподавляющим токсинам. Он подавляет продукцию провоспалительных интерлейкинов ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 5, у. ИФ и других, а также экспрессию МНС на антиген представляющих клетках и тем самым препятствует индукции иммунного ответа. • ИЛ 11 относится к стимуляторам гемо и лимфопоэ за через активации стволовых клеток. • ИЛ 12 считается функциональным антагонистом ИЛ 10, он активирую Txl и ЕК. • ИЛ 13 по ряду эффектов близок к ИЛ 4, но не акти вирует Т лимфоциты Его мишенями являются моно циты, макрофаги, В клетки и ЕК. 47

• ИЛ 14 обеспечивает длительную пролиферацию ак тивированных В лимфоцитов, способствует форми рованию В клеток памяти. • ИЛ 15 сходен по действию с ИЛ 2. Фактор роста Т лимфоцитов и ЕК • ИЛ 16 секретируется СЭ 8+ лимфоцитами. Подавля лет репликацию вирусов, в частности вируса имму нодефицита человека • ИЛ 17 способствует продукции ИЛ 6, ИЛ 8 и моле кул адгезии. Факторы роста — большая группа глико протеинов, контролирующих пролиферацию и созре вание потомков стволовой кроветворной клетки. Они продуцируются разными видами клеток и действуют на разные этапы их развития. 48

• Гранулоцитарный КСФ обеспечивает дифференцировку предшественников гранулоцитов в зрелые нейтрофилы. Моноцитарный КСФ способствует созреванию моноцитов и макрофагов из клеток предшественников, а гранулоци тарно моноцитарный КСФ стимулирует формирование гранулоцитов и макрофагов из их общих предшественни ков. Этот интерлейкин усиливает эффективность фагоци тоза , экспрессию на макрофагах структур МНС II класса, активирует способность макрофагов разрушать клетки опухолей. • Трансформирующий ростовой фактор ТРФ у выполняет нес колько функций, в основном действует как « анти ци токин » , подавляющий активность провоспалительных цитокинов. Он подавляет пролифера цию и функции иммуноцитов : подавляет действие цитотоксических Т лимфоцитов, ЕК, продукцию иммуноглобулинов. ТРФ способствует толерантности к антигенам, поступающим в организм через рот, усиливает синтез коллагена, рост фибробластов, способствует ангиогенезу, усиливает про дукцию Ig. A. ТРФ α — фактор роста эпителиальных и мезенхимальных клеток. 49

В механизмах иммунитета участвуют две групп противоположно действующих цитоки нов. Одна группа — провоспалительные цито кины (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8 и другие лимфокины ФЦО ОС, а также ИФ), стимулируя разные клетки и механизмы усиливают врожденную неспецифическую защиту, воспаление способствуют развитию специфических иммунных реакций. Вторая функциональная группа — противовоспалительные цитокины (ИЛ Ф ИЛ 10, ИЛ 13, ТРФ) подавляет развитие как неспецифических, так их специфических иммунных реакций. 50

• Интерфероны (ИФ) были открыты как противо вирусные агенты. Затем были обнаружены их иммунорегулирующие свойства. Существует три разновидности ИФ: а, β, относимые к первому классу и ИФ у, относимый ко второму классу. • ИФ альфа, продуцируемый лейкоцитами, обла дает преимущественно противовирусным, анти пролиферативным и противоопухолевым дейс твием. ИФ бетта , образуемый фибробластами, обладает преимущественно противоопухолевым, а также антивирусным действием. ИФ гамма про дукт Т хелперных (Тх. О и Txl), а также CD 8+ Т лим фоцитов — именуется лимфоцитарным и иммун ным. Он обладает преимущественно иммуномо дулирующим и слабым противовирусным эффе ктом, иммунологических воздействий, активируя экспрессию антигенов главного комплекса 51

Продукцию интерферонов I класса индуцируют вирусы и препараты двунитчатой ДНК, продук цию ИФ у — антигены и митогенные препараты. Проти вовирусный эффект ИФ обусловлен способностью активировать в клетках синтез ингибиторов и ферментов, блокирующих репликацию вирусной ДНК и РНК, что приводит к подавлению репродукции вируса. Таков же механизм антипролиферативного противоопухолевого действия ИФ. ИФ у полифункциональный иммуномодулирующий лимфокин влияющий на рост и дифференцировку клеток разных типов. Он a ктивирует макрофаги на этапе передачи антигенной информации лимфоциту, повышает их антимикробную и противоопухолевую активность, продукцию ИЛ 1. ИФ у воздействует на клетки «мишени» 52

иммунологических воздействий, активируя экспрессию антигенов главного комплекса тканевой совместимости, рецепторов лимфотоксина , обеспе чивая повышение эффективности иммуноло гического воздействия. ИФ у активирует естес твенные киллеры, цитотоксические лимфоциты, подавляющие рост опухолей. Ряд эффектов ИФ У осуществляет совместно с другими цитокинами , в частности формирование миелоидных клеток из костномозговых предшественников» . Дифферен цировку и активацию В лимфоцитов, стимуляцию гуморального и клеточного иммунитета. У здоровых людей ИФ в крови не обнаруживаются. Их уровень повышен при красной волчанке, ревматоидном артрите, склеродермии. Наличие интерферона в крови этих больных увеличивает резистентность к вирусным инфекциям и опухолям, но неблаго приятно сказывается на развитии аутоиммунных процессов, свойственных этим заболеваниям. 53

• Препараты интерферонов используются для лечения лейкемий ( некоторых других онкологических процессов. Для усиления противовирусной защиты используют средства, повышающие продукции собственного интерферона ( интерфероногены ). В качестве индукторов эндогенного интерферона применяют противовирусные вакцины, препараты РНК и ДНК. • Цитотоксины. Такое название получили цитокины груп пы факторов некроза опухолей (ФНО), который был впе рвые обнаружен как компонент сыворотки крови живот ных , стимулированных бактериальным токсином, вызы вающий некротические процессы в опухолевое ткани. ФНО служит медиатором ответа организма на микробную инвазию. Эндотоксины ( липиполисахариды ) микробов стимулируют клетки продуценты к образованию ФНО, который, в свою очередь обеспечивает хемотаксис фаго цитов в инфицированную ткань и усиливает фагоцитоз возбудителей. 54

В настоящее время известно, что ФНО составля ют по крайней мере две группы (альфа и бета) медиаторов, продуцируемых активированными макрофагами, естественными киллерами, а также лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетка ми. ФНО α вызывает некроз опухолей и нарушает обменные процессы, что определило его назва ние «кахектин» , т. е. вызывающий кахек сию. Этот эффект связан с угнетением синтеза основного фермента липогенеза в организме — липопротеи нкиназы. ФНО α обладает пирогенностью , акти вирует воспалительные клетки, стимулирует экспрессию на клетках структур комплекса МНС, молекул адгезии Кроме того ФНО α повышает ак тивность антигенпредставляющих дендритных клеток и макрофагов, что в конечном счете акти вирует специфические клеточные иммунные реакции. 55

• ФНО β , продуцируемый преимущественно лимфоцитами, обладает свойствами лимфо токсина , обуславливающего цитотоксическое действие лимфоцитов эффекторов иммуноло гических реакций Введение извне или выброс большого количества эндогенного ФНО вызы вает картину септического шока с геморраги ческими повреждениями, распадом тромбоцитов, освобождением медиаторов. На поверхности большинства клеток организма содержатся или могут быть экспрессированы рецепторы ФНО, существующие в 12 вариантах. Как и рецепторы других цитокинов, рецепторы ФНО могут секретироваться во внутренние среды организма и принимать участие в регуляции эффектов ФНО. 56