Иммунофизиология и иммунопатология репродукции. Оплодотворение представляет иммунный процесс

Иммунофизиология и иммунопатология репродукции.

Оплодотворение представляет иммунный процесс – специфическое взаимное распознавание поверхностных детерминант на яйцеклетке и сперматозоиде. «Феномен оплодотворения есть реакция антиген-антитело» (F.Lillie, 1912)

Основные иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода (полуаллогенного трансплантата) Отсутствие на клетках трофобласта классических Аг HLA I и II классов Сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток 2 типа (Тх2) Иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая иммуносупрессивный фон в организме матери

История открытия мужских половых клеток Сперматозоиды были открыты в 1678 г. микроскопистами А. Ван Левенгуком и Н. Хартсекером. Левенгук первоначально считал их «паразитическими животными», живущими в сперме (отсюда происходит название сперматозоиды (sperma – семя, зерно; zoos – животные) Позднее оба автора пришли к мысли, что каждый спермий содержит преформированное животное, а самка только предоставляет «питательную почву» для его развития. Роль, выполняемая спермием в процессе оплодотворения, была выяснена только в XIX столетии.

1826 г. - Открытие яйцеклетки млекопитающих русским эмбриологом Карлом Бэром

Зрелый сперматозоид имеет длину до 50—60 мкм и состоит из головки, шейки и хвостовой части. Головка сперматозоида, имеющая овальную форму, содержит ядро, окруженное тонким слоем протоплазмы. В результате колебательных движений хвостовой части сперматозоиды способны совершать самостоятельные движения со скоростью 2-3 мм/мин. Способность к движениям сперматозоиды получают после их контакта с секретом семенных пузырьков и предстательной железы - семенной жидкости.

Антигены сперматозоидов и семенной плазмы групп крови - АВО тканевой совместимости - HLA I и II класса дифференцировочные - T/t антигены рецепторы к Fc IgG оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug Antigen) Антиген МА-1

Характеристика МА-1 антигена сперматозоида МА-1 Аг взаимодействует со специфическим рецептором блестящей оболочки яйцеклетки Выраженность экспрессии рецептора к МА-1 не постоянна и зависит от многих факторов: Блокада рецептора эндогенными белками Удаление рецептора различными ферментами Подавление экспрессии рецептора стрессовыми факторами

Яйцеклетка – женская половая клетка, округлой формы, диаметром примерно 130 мкм В цитоплазме яйцеклеток (ооплазме) содержатся совокупность питательных веществ — желток. Снаружи яйцеклетка покрыта непроницаемой для макромолекул и лимфоцитов блестящей оболочкой Яйцеклетки образуются в результате оогенеза под контролем гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона)

Антигены яйцеклетки: антигены HLA, дифференцировочные T/t антигены, специфические антигены прозрачной зоны.

Биологические функции прозрачной зоны яйцеклетки: защита фолликулярных ооцитов; связывание сперматозоидов в начальной стадии фертилизации; предупреждение полиспермии; осмотическая регуляция яйцеклетки и развивающегося эмбриона; ограничение и защита яйцеклетки и эмбриона в яйцеводе и матке; участие в начальных стадиях имплантации.

СИСТЕМА МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТА Гистогематические барьеры слизистых оболочек: «Экологические ниши»: - плоский влагалищный эпителий - цилиндрический эпителий шейки матки - цервикальные железы Нормальная микрофлора влагалища и шейки матки (лактобактерии, бифидобактерии и другие). ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ: КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ: Иммуноглобулины Лимфоциты (T, B, NK) (IgM, IgG, IgA, sIgA) Цитокины (ИФН) Макрофаги Комплемент Нейтрофилы Лизоцим Эпителиальные клетки Лактоферрин Трансферрин Фибронектин Альбумины β-лизины

Плацента Важнейший орган беременности, обеспечивающий обмен веществ между матерью и плодом, а также защиту плода от инфекционных агентов и от иммунной системы матери, гормональную подготовку к родам и последующей лактации. Гормоны плаценты, ее растворимые и фиксированные иммуносупрессорные факторы, почти полная механическая непроницаемость для лимфоцитов и материнских антител делают ее уникалиным иммунорегуляторным барьером.

Функции плаценты (обеспечивает иммунологическое равновесие между матерью и плодом) Обменная (транспортная) функция Транспорт IgG к плоду Доставка в кровь матери продуцируемого плодом α-фетопротеина, эстрогенов и ГКС, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, лейкоцитов и эритроцитов (α-фетопротеин – белок с мощной иммуносупрессивной активностью)

Функции плаценты (продолжение) 2. Барьерная функция (предохранение эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери) Сорбция анти-HLA-антител, направленных против отцовских HLA-антигенов (анти-HLA-антитела не проявляют цитотоксической активности по отношению к трофобласту за счет инактивации С3-конвертазы системы комплемента)

Функции плаценты (продолжение) 3. Иммунорегуляторная функция осуществляется путем синтеза гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать-плод Цитокины (ИЛ-10, ГМ-КСФ) Простогландин Е2 (ингибирует активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах) Хорионический гонадотропин (ингибирует процесинг и презентацию Аг макрофагами) Трофобластический бета1-гликопротеин Плацентарный лактоген Прогестерон индуцированный фактор Альфа-фетопротеин

Механизмы толерантности матери к плоду анти-HLA-антителами, не оказывающими цитотоксического эффекта на плацентарную ткань за счет присутствия на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих С3-конвертазу→не активируется комплемент→ не реализуется цитотоксическое действие анти-HLA-антител Особенностями трофобласта, заключающимися в экспрессии на его клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса, ингибирующих рецепторы ЕК-клеток, их киллинговый эффект по отношению к трофобласту Синтезом IgG антител (блокирующих ат) в организме беременной против специфических антигенов трофобласта, предохраняющих его от иммунных реакций матери

Факторы иммуносупрессии при беременности: 1. Фактор ранней беременности (ФРБ) – появляется сразу после оплодотворения яйцеклетки и тормозят распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки. ФРБ-α (продуцируется на яйцеводах и фиксируется на лимфоцитах) ФРБ-β (синтезируется желтым телом) 2. Антиген TLX (трофобласт-лимфоцитперекрестный антиген), сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии. 3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов HLA I класса, препятствующее созреванию трофобластических Т-киллеров 4. Наличие на трофобласте антигенов HLA-G локуса, способствующее созреванию Т-супрессоров, подавлению функции ЕК-клеток 5. Супрессия функции макрофагов

Факторы иммуносупрессии при беременности (продолжение) 6. Барьерная функция плаценты 7. Роль плаценты, как сорбента HLA-антител 8. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к локальной иммуносупрессии за счет ХГТ, плацентарного лактогена, прогестерониндуцированного фактора (подавляет функцию ЕК-клеток, ФНО-α; усиливает функцию Тх-2, продукцию ГКС, ТРФ-β, ПГЕ-2) 9. Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом 10. Усиление функции Тх-2 – повышение продукции ИЛ-4, ИЛ-10, блокирующих антител (IgG1) 11.Снижение функции Тх-1 – уменьшение продукции ИЛ-2, ИФН-γ, ФНО-α, цитотоксических IgG2, оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта.

Супрессорных иммунитет при беременности обеспечивается: увеличением популяции клеток - супрессоров (специфических - действующих против МНС - антигенов плода отцовского происхождения; неспецифических - гормонозависимых) продукцией супрессорных факторов местной иммуносупрессией

Бесплодие и привычное невынашивание беременности

Иммунологические критерии невынашивания беременности: наличие не менее 3-х самопроизвольных выкидышей в анамнезе без установленной этиологии, отсутствие детей в данном браке, совпадение (гомозиготность) супругов не менее чем по двум HLA-антигенам, ослабленный иммунный ответ лимфоцитов беременной на аллоантигены мужа и плода, снижение блокирующей активности сыворотки беременной по отношению к аутологичным лимфоцитам в реакциях клеточного иммунитета, высокий титр противоспермальных антител; наличие аутоиммунных реакций, направленных против антигенов прозрачной зоны яйцеклетки. снижение супрессорной активности сыворотки беременной.

Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия Бесплодие в браке может быть обусловлено следующими иммунными факторами: Вторичным иммунодефицитом у жены (инфекция →воспаление→нарушение эндокринно-иммунных взаимодействий →ВИД) Антиспермальным - антигаметным иммунным конфликтом (воспаление →активация местного иммунитета →снижение иммуносупрессивных свойств семенной плазмы); генетическая предрасположенность иммунной системы женщины к усиленному антителосинтезу Повышенной степенью гистосовместимостью между супругами (относительное бесплодие)

Лечение невынашивания беременности: 1) трансплантация кожного лоскута от мужа. 2) предварительная внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа, 3) внутривенное введение лейкоцитов крови донора

Трансплантация кожного лоскута от мужа Подсадка осуществляется как перед планируемой беременностью, так и в сроки до 6—8 недель беременности и повторно – до 14—15недель. Техника выполнения: на плече беременной рассекается кожа до подкожной клетчатки, формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман подшивается лоскут кожи. Приживание кожного лоскута наблюдается в течение 2-3 недель, затем он отторгается. В данном случае положительный эффект достигается благодаря дополнительной изосенсибилизации жены HLA – антигенами мужа как I, так и II класса, которые экспрессированы на клетках эпителия кожного лоскута.

Внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа Производится сразу же после окончания менструации. Принцип метода: лимфоциты периферической крови мужа (не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10—15 точек на плече либо в межлопаточной области. Иммунизацию проводят в течение 2-3 циклов перед планируемой беременностью. В случае привычного невынашивания повторяют на 6-й и 12-й неделях беременности. Иммунизация способствует повышению степени сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное яйцо) от цитотоксических антител матери.