Иммунофизиология и иммунопатология репродукции 2 курс, лечебный факультет
Иммунологически привилегированные органы (органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения) • Классические иммунологически привилегированные органы: - внутренние камеры глаза - головной мозг - семенники - яичники - волосяные фолликулы - беременная матка Существование в организме иммунологически привилегированных зон связано с необходимостью предотвращения воспалительной реакции, обусловленной иммунными механизмами повреждающими органы сильнее патогенов.
Особенности иммунологически привилегированных органов 1. Изоляция (на локальном уровне): - тканевой барьер (образован эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками) - отсутствие лимфооттока (в иммунную систему не поступает информация об антигенном составе этих органов) 2. Иммуносупрессия (на локальном уровне): - дефицит АПК - наличие локальных иммуносупрессорных факторов гуморальных: ЦК – ТРФβ, ИЛ-10; гормоны и нейропептиды соматостатин, кальцитонин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон; система комплемента клеточных: большое число Тreg, низкое содержание АПК, экспрессирующих молекулм МНС 2 класса
Особенности иммунологически привилегированных органов (продолжение) 3. Иммунорегуляция (на системном уровне): - системная толерантность - регуляторные Т-лимфоциты - экспрессия на клетках тканевых барьеров Fas. L - молекул, индуцирующих апоптоз – (при образовании и проникновении ЦТЛ в момент преодоления тканевого барьера они через Fas. L получают сигнал к апоптозу)
В настоящее время понятие «иммунологически привилегированных зон» расширено, в них включены: - слизистая оболочка кишечника (иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи) - опухоли (иммунный ответ на антигены опухоли блокируется сложными механизмами) - развивающийся плод (аутотрансплантат) – генетические различия матери и плода благоприятствуют нормальному течению беременности
Оплодотворение- иммунный процесс, представляющий специфическое взаимное распознавание поверхностных детерминант на яйцеклетке и сперматозоиде. «Феномен оплодотворения есть реакция антиген-антитело» (F. Lillie, 1912)
История открытия мужских половых клеток • Сперматозоиды были открыты в 1678 г. микроскопистами А. Ван Левенгуком и Н. Хартсекером. • Левенгук первоначально считал их «паразитическими животными» , живущими в сперме (отсюда происходит название сперматозоиды (sperma – семя, зерно; zoos – животные) • Позднее оба автора пришли к мысли, что каждый спермий содержит преформированное животное, а самка только предоставляет «питательную почву» для его развития. • Роль, выполняемая спермием в процессе оплодотворения, была выяснена только в XIX столетии.
1826 г. - открытие яйцеклетки млекопитающих русским эмбриологом Карлом Бэром
Зрелый сперматозоид имеет длину до 50— 60 мкм, состоит из головки, шейки и хвостовой части. Головка сперматозоида, имеющая овальную форму, содержит ядро, окруженное тонким слоем протоплазмы. В результате колебательных движений хвостовой части сперматозоиды способны совершать самостоятельные движения со скоростью 2 -3 мм/мин. Способность к движениям сперматозоиды получают после их контакта с секретом семенных пузырьков и предстательной железы - семенной жидкости.
Антигены сперматозоидов и семенной плазмы • групп крови - АВО • тканевой совместимости - HLA I и II класса • дифференцировочные - T/t антигены • рецепторы к Fc Ig. G • оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug Antigen) • Антиген МА-1
Характеристика МА-1 антигена сперматозоида МА-1 Аг взаимодействует со специфическим рецептором блестящей оболочки яйцеклетки Выраженность экспрессии рецептора к МА-1 не постоянна и зависит от многих факторов: • Блокада рецептора эндогенными белками • Удаление рецептора различными ферментами • Подавление экспрессии рецептора стрессовыми факторами
Яйцеклетка – женская половая клетка, округлой формы, диаметром примерно 130 мкм • В цитоплазме яйцеклетки (ооплазме) содержатся совокупность питательных веществ — желток. • Снаружи яйцеклетка покрыта непроницаемой для макромолекул и лимфоцитов блестящей оболочкой • Яйцеклетки образуются в результате оогенеза под контролем гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона)
Антигены яйцеклетки: • антигены HLA • дифференцировочные T/t антигены • специфические • антигены прозрачной зоны
Биологические функции прозрачной зоны яйцеклетки • защита фолликулярных ооцитов • связывание сперматозоидов в начальной стадии фертилизации • предупреждение полиспермии • осмотическая регуляция яйцеклетки и развивающегося эмбриона • ограничение и защита яйцеклетки и эмбриона в яйцеводе и матке • участие в начальных стадиях имплантации
СИСТЕМА МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТА Гистогематические барьеры слизистых оболочек: «Экологические ниши» : - плоский влагалищный эпителий - цилиндрический эпителий шейки матки - цервикальные железы Нормальная микрофлора влагалища и шейки матки (лактобактерии, бифидобактерии и другие). ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ: Иммуноглобулины КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ: Лимфоциты (T, B, NK) (Ig. M, Ig. G, Ig. A, s. Ig. A) Цитокины (ИФН) Макрофаги Комплемент Нейтрофилы Лизоцим, β-лизины Эпителиальные клетки Лактоферрин Трансферрин Фибронектин Альбумины
Плацента обеспечивает: • обмен веществ между матерью и плодом • защищает плод от инфекционных агентов и от иммунной системы матери • гормональную подготовку к родам и последующей лактации. • гормоны плаценты, ее растворимые и фиксированные иммуносупрессорные факторы, почти полная механическая непроницаемость для лимфоцитов и материнских антител делают ее уникальным иммунорегуляторным барьером.
Функции плаценты (обеспечение иммунологического равновесия между матерью и плодом) 1. Обменная (транспортная) функция • транспорт Ig. G к плоду • доставка в кровь матери продуцируемого плодом α-фетопротеина, эстрогенов и ГКС, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, лейкоцитов и эритроцитов
Функции плаценты (продолжение) 2. Барьерная функция (предохранение эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери) • Сорбция анти-HLA-антител, направленных против отцовских HLA-антигенов (анти-HLA-антитела не проявляют цитотоксической активности по отношению к трофобласту за счет инактивации С 3 конвертазы системы комплемента)
Функции плаценты (продолжение) 3. Иммунорегуляторная функция (осуществляется путем синтеза гормонов с • • иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать-плод) Цитокины (ИЛ-10, ГМ-КСФ) Простогландин Е 2 (ингибирует активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах) Хорионический гонадотропин (ингибирует процессинг и презентацию Аг макрофагами) Трофобластический бета 1 -гликопротеин Плацентарный лактоген Прогестерон индуцированный фактор Альфа-фетопротеин
Иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода (полуаллогенного трансплантата) • отсутствие на клетках трофобласта классических Аг HLA I и II классов • сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток 2 типа (Тх2) • иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая иммуносупрессивный фон в организме матери
Механизмы толерантности матери к плоду 1. анти-HLA-антитела (не оказывают цитотоксического эффекта на плацентарную ткань за счет присутствия на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих С 3 конвертазу→не активируется комплемент→ не реализуется цитотоксическое действие анти. HLA-антител 2. Особенностями трофобласта (экспрессия на его клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса, ингибирующих рецепторы ЕК-клеток, их киллинговый эффект по отношению к трофобласту 3. Синтез Ig. G антител (блокирующих антител) в организме беременной против специфических антигенов трофобласта, предохраняющих его от иммунных реакций матери
Факторы иммуносупрессии при беременности: 1 Фактор. ранней беременности (ФРБ) – появляется сразу после оплодотворения яйцеклетки, тормозит распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки. ФРБ-α (продуцируется на яйцеводах и фиксируется на лимфоцитах) ФРБ-β (синтезируется желтым телом) 2. Антиген TLX (трофобласт-лимфоцитперекрестный антиген), сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии. 3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов HLA I класса (препятствуют созреванию трофобластических Ткиллеров) 4. Наличие на трофобласте антигенов HLA-G локуса (способствуют созреванию Т-супрессоров, подавлению функции ЕК-клеток) 5. Супрессия функции макрофагов
Факторы иммуносупрессии при беременности (продолжение) 6. Барьерная функция плаценты 7. Роль плаценты, как сорбента HLA-антител 8. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к локальной иммуносупрессии за счет ХГТ, плацентарного лактогена, прогестерониндуцированного фактора (подавляет функцию ЕК-клеток, ФНО-α; усиливает функцию Тх-2, продукцию ГКС, ТРФ-β, ПГЕ-2) 9. Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом 10. Усиление функции Тх-2 – повышение продукции ИЛ-4, ИЛ-10, блокирующих антител (Ig. G 1) 11. Снижение функции Тх-1 – уменьшение продукции ИЛ-2, ИФН-γ, ФНО-α, цитотоксических Ig. G 2, оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта.
Супрессорный иммунитет при беременности обеспечивается: üувеличением популяции клеток - супрессоров (специфических - действующих против МНС - антигенов плода отцовского происхождения; неспецифических - гормонозависимых) üпродукцией супрессорных факторов ü местной иммуносупрессией
Бесплодие и привычное невынашивание беременности
Иммунологические критерии невынашивания беременности Ø наличие не менее 3 -х самопроизвольных выкидышей в анамнезе без установленной этиологии, отсутствие детей в данном браке Ø совпадение (гомозиготность) супругов не менее чем по двум HLA-антигенам Ø ослабленный иммунный ответ лимфоцитов беременной на аллоантигены мужа и плода Ø высокий титр противоспермальных антител Ø наличие аутоиммунных реакций, направленных против антигенов прозрачной зоны яйцеклетки. Ø снижение супрессорной активности сыворотки беременной.
Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия Бесплодие в браке может быть обусловлено следующими иммунными факторами: • Вторичным иммунодефицитом у жены (инфекция →воспаление→нарушение эндокринно-иммунных взаимодействий →ВИД) • Антиспермальным - антигаметным иммунным конфликтом (воспаление →активация местного иммунитета →снижение иммуносупрессивных свойств семенной плазмы); генетическая предрасположенность иммунной системы женщины к усиленному антителосинтезу • Повышенной степенью гистосовместимости между супругами (относительное бесплодие)
Лечение невынашивания беременности - трансплантация кожного лоскута от мужа - предварительная внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа
Трансплантация кожного лоскута от мужа • Подсадка кожного лоскута осуществляется как перед планируемой беременностью, так и в сроки до 6— 8 недель беременности и повторно до 14— 15 недель. • Техника выполнения: на плече беременной рассекается кожа до подкожной клетчатки, формируется карман величиной 1 х 1, 5 см; в карман подшивается лоскут кожи. • Приживание кожного лоскута наблюдается в течение 2 -3 недель, затем он отторгается. • В данном случае положительный эффект достигается благодаря дополнительной изосенсибилизации жены HLA – антигенами мужа как I, так и II класса, которые экспрессированы на клетках эпителия кожного лоскута.
Внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа • Проводится сразу же после окончания менструации. • Принцип метода: лимфоциты периферической крови мужа (не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10— 15 точек на плече либо в межлопаточной области. • Иммунизацию проводят в течение 2 -3 циклов перед планируемой беременностью. • В случае привычного невынашивания повторяют на 6 -й и 12 неделях беременности. • Иммунизация способствует повышению степени сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное яйцо) от цитотоксических антител матери.
Скачать презентацию Иммунофизиология и иммунопатология репродукции 2 курс, лечебный факультет
Лекция. Имм. Леч. Иммунопатология репродукции.ppt