Иммунодефициты профессор Т. А.

Иммунодефициты профессор Т. А. Бажукова зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии

Классификация иммунодефицитов Первичные или врожденные иммунодефициты Вторичные или приобретенные иммунодефициты

Классификация первичных иммунодефицитов (МКБ-10) D 80 – Иммунодефицит с преобладанием дефектов антител Наследственная гаммаглобулинемия: Аутосомно-рецессивный тип (швейцарский тип) Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) D 80. 1– несемейная гаммаглобулинемия D 80. 2 – селективный иммунодефицит Ig. A

Классификация первичных иммунодефицитов (МКБ-10) D 80. 1– несемейная гаммаглобулинемия D 80. 2 – селективный иммунодефицит Ig. A D 80. 3 – селективный иммунодефицит Ig. G D 80. 4 – селективный иммунодефицит Ig. M D 80. 5 –иммунодефицит с повышенным уровнем Ig. M D 80. 7 – транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста

Классификация первичных иммунодефицитов (МКБ-10) D 81 – комбинированные иммунодефицитные состояния D 81. 1 - тяжелый ИД с пониженным количеством Т- и В- клеток D 81. 2 - тяжелый ИД с пониженным и нормальным количеством В-клеток D 81. 3 – недостаточность аденозиндезаминазы D 81. 4 – синдром Незелофа (алимфоцитоз) D 81. 5 – недостаточность пуриннуклеозиддифосфорилазы D 81. 6 – дефицит Аг главного комплекса гистосовместимости класса II и I. Синдром «голых» лимфоцитов. D 81. 8 – другие виды комбинированных ИД

Классификация первичных иммунодефицитов (МКБ-10) D 82 –ИД в сочетании с другими значительными дефектами D 82. 0 – Синдром Вискотта-Олдрича D 82. 1 – Синдром Ди-Джорджи D 82. 2 – ИД с укорочением конечностей D 82. 4 – Синдром гипергаммаглобулинемии Ig. E D 82. 8 – ИД в сочетании со значительными уточненными дефектами D 84. 1 – Дефекты в системе комплемента

Уровни первичных ИД А. Дефициты специфического звена Дефициты АТ и их компонентов Т-иммунодефициты В. Дефициты неспецифического звена Дефициты системы комплемента Дефициты фагоцитоза

Классификация вторичных иммунодефицитов По времени возникновения По форме По этиологии По патогенезу

Классификация По времени возникновения Антенатальные (ненаследственный синдром Ди-Джорджи) Перинатальные (генотипическая болезнь) Постнатальные (многообразные причины)

Классификация По форме Компенсированная (часто возникающие инфекции) Субкомпенсированная (развитие хронических инфекций) Декомпенсированная (генерализация инфекций условно-патогенной флоры)

Классификация По этиологии Ионизирующая радиация ВИЧ-инфекция Нарушение питания Хирургические операции Болезни обмена Злокачественные опухоли Ожоги Стрессы Возраст Инфекционные заболевания Лекарственные препараты Хроническое течение заболеваний легких, ССС, мочеполовой и др. систем

Классификация По патогенезу Комбинированные Т-клеточный В-клеточный Дефект ЕК –клеток Дефицит макрофагов и гранулоцитов Дефект системы тромбоцитов Дефект системы комплемента

Классификация (по патогенезу) Комбинированные Синдром лимфоаденопатии – гиперплазии лимфатических узлов Синдром поликлональной активации лимфоцитов Сочетание недостаточночти Т- и В- клеток Лимфоцитопения Панлейкопения

Классификация (по патогенезу) Т- клеточный дефект Изолированная Т-лимфоцитопения Дисбаланс Th/Tс (<1, 4) Дефицит цитокинов (Ил-2, ИНФ и др. )

Классификация (по патогенезу) В-клеточный дефект В-клеточные опухоли Панцитогаммаглобулинемия Дисгаммаглобулинемия Синдром дефицита антите Дефицит секреторного Ig. A Дефицит субклассов Ig. G – Ig. G 1, Ig. G 2, Ig. G 3, Ig. G 4 Дефицит метаболической активности нейтрофилов – снижение НСТ (нитросинего тетразолия тест)

Классификация (по патогенезу) Дефект ЕК –клеток Выявляется при достоверном снижении ЕК Дефект системы тромбоцитов Тромбоцитопенический синдром Дефект системы комплемента Гипокомплементемия

Классификация (по патогенезу) Дефицит макрофагов и гранулоцитов Синдром ВИД при миелозах Синдром гиперактивации макрофагов-моноцитов Панфанцитопения Синдром гмперэозинофилии Дефицит рецепторов нейтрофилов и молекул адгезии Дефицит хемотаксической активности нейтрофилов Дефицит поглотительной активности нейтрофилов

Первичные иммунодефициты Недостаточность клеточного иммунитета (Т- иммунодефицит) ТКИД, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди Джорджи, хронический слизисто-кожный кандидоз, синдром Незелофа, Синдром Луи-Барра, ретикулярная дисгенезия, вариабельные ИД

Первичные иммунодефициты Недостаточность гуморального иммунного ответа (В-иммунодефицит) агаммаглобулинемия (болезнь Брутона), селективный дефицит Ig. A и его субклассов, дефицит Ig. G и Ig. A, дефицит Ig. M и Ig. A, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, кишечная лимфаангиэктазия

Первичные иммунодефициты Наследственная патология системы комплемента ангионевротический отек (недостаточность ингибитора Cq 1), дефицит С 1, дефицит С 2, дефицит С 3, дефицит С 4; недостаточность поздних компонентов комплемента (С 5, С 6, С 7, С 8), недостаточность белков альтернативного пути активации (фактора Н, фактора I и пропердина)

Первичные иммунодефициты Нарушения системы фагоцитоза дефициты хемотаксиса (синдром «ленивых» лейкоцитов), дефицит факторов киллинга, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Джоба (Йова), наследственный хронический агранулоцитоз, периодическая циклическая нейтропения.

Первичные иммунодефициты

В-иммунодефицит

Общий вариабельный ИД • Связан с HLA A 1, B 8, DR 3. • Остановка развития В-л (пре-В), отсутствие плазматических клеток • Нарушение ругуляции Тхелперами • Нарушение секреции Ig.

ТКИД Х-сцепленный тип • Специфический дефект: • Нарушение * * дифференцировки стволовой клетки в В - и Т-лимфоциты. • Дефект гамма-цепи рецептора к Ил 2 на Т -лф

ТКИД Аутосомно-рецессивный тип Специфический дефект: Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 (трансдуктор сигнала в Т-лф для их пролиферации) Отсутствие CD 8+ клеток в крови Локализация в хромосоме Xq 13 -21. 1

ТКИД SCID- severe combined immunodificiency

ТКИД

Т-комбинированный иммунодефицит В раннем возрасте инфекции: затяжная диаррея, пневмония, кандидозы. Иммунизация вакцинами приводит к развитию заболевания Дети погибают в течение 2 лет В крови мало

ТКИД • Дефект гена рекомбиназы (аномальный TCR). • Точечные мутации гена IL 2 (ингибирование рецептора) • Нарушения метаболизма пуринов (нарушение деления клеток, повреждение Тл)

Синдром Ди Джорджи Гипо-, аплазия тимуса Специфический дефект: Дисэмбриогенез (нарушение развития тимуса, щитовидной и паращитовидной желез) Снижение количества и функции Т-лф Снижение способности продуцировать Ат Локализация в хромосоме 22 q. II

Синдром Ди Джорджи

Синдром Ди-Джорджи

Синдром Ди Джорджи

Синдром Вискотта-Олдрича • Специфический дефект • Нарушена активация ** CD 4+ и CD 8+ клеток. * • Нарушение продукции Ig. M к капсульным бактериям • Повышены Ig. А и Ig. Е • Изогемагглютинины снижены или отсутствуют • Локализация в хромосоме Xp. 11 -11. 3 (WASP)

Синдром Вискотта-Олдрича Мутация поражает белок WAS - регулятор полимеризации актина в гематопоэтических клетках.

Синдром Вискотта-Олдрича • Изменение характера экспрессии CD 43 - гликопротеина важного элемента цитоскелета • Аномальное образование пучков актина в Тл и тромбоцитах.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Луи-Барр (атаксия- телеангиэктазия) • Специфический дефект • Нарушение локуса генов. TCR и Ig. • Нарушения функции Т-и В- лимфоцитов • Снижение уровня Ig. А, Ig. Е и Ig. G 2 • Гипоплазия тимуса, селезенки, лимфоузлов и миндалин. • Локализация в хромосоме

Участие протеинкиназы АТМ в восстановлении повреждений ДНК

Участие протеинкиназы АТМ в восстановлении повреждений ДНК

Синдром Луи-Барр (атаксия- телеангиэктазия)

ИД с повышенным содержанием Ig. M • Специфический дефект • Отсутствие на Т-х CD 40 лиганда. • Нарушено взаимодействие Т-и В-лф • Отсутствует переключение синтеза иммуноглобулинов с Ig. M на Ig. G и других классов * • Отсутствие формирования соответствующих АОК плазматических клеток. • Низкие уровни Ig. G, А и Е. • Локализация в хромосоме Xq 26. 27

ИД с повышенным содержанием Ig. M Нарушено переключение классов Ig

ИД с повышенным содержанием Ig. M

Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) • Специфический дефект • Отсутствие В-клеток • Низкие уровни Ig • Дефект гена кодирующего * тирозинкиназу (Btk) (Трансдуктор активации и дифференцировки В-л в АОК) • Локализация в хромосоме Xq 21. 3 - 22(b+k)

Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)

Х-сцепленная агаммаглобулинемия • Аномальное созревание В-клеток, остановка на уровне пре-В клеток, дефицит Ig. G

Х-сцепленная агаммаглобулинемия

Х-сцепленная агаммаглобулинемия б. Склередема а. деформация грудной клетки,

Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия Специфический дефект: Снижение уровня Ig. M, Ig. G, Ig. A. В-лимфоциты в норме или несколько снижены Дефицит антителообразования Дефекты Т-звена Локализация дефекта: в хромосоме 6 р21. 3

Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия

Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия

Селективный Ig. A иммунодефицит

Селективный Ig. A иммунодефицит

Дисгаммаглобулинемия (избирательный дефицит Ig) Специфический дефект Снижение уровня иммуноглобулинов (нарушение переключение синтеза с Ig. G на Ig. A) Иммуно-лабораторное исследование: Следы Ig. A при нормальном содержании Ig. G Нормальный или повышенный уровень Ig. М Снижение Т-х и повышение Т-с

Селективный ИД Ig. G

Гипер Ig. E синдром

Гипер Ig. E синдром

Дисгаммаглобулинемия Ig. M • Остановка развития Вл на уровне клеток синтезирующих Ig. M (дефект переключения классов) • Мутация гена лиганда CD 40.

ИД с нарушением синтеза Ат

Дефицит системы комплемента

Иммунодефицит системы комплемента Недостаточность С 1 - ингибитора Выделяют 2 формы: Истинный Наследственный ангионевротический отек (НАО) - функция сохранена. Вариантный НАО (функция резко снижена)

Дефицит ингибитора С 1

Патогенез НАО С 1 -ингибитор блокирует классический путь активации С. Подавляет активность кининовой и плазминовой систем Системы свертывания крови. Происходит накопление пептидов С 5 а и С 3 а (сильное вазотропное действие и повышение проницаемости капилляров) Нерегулируемая активация всех процессов ведет к образованию брадикинина и кинина С 2, вызывающих отеки.

Дефицит ингибитора С 1

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия • Дефект поверхностных белков, регулирующих активность комплемента. • Пролиферация стволовых клеток с дефицитом мембраносвязывающих белков. • Повышение восприимчивости эритроцитов к С 3 b(запуск альтернативного пути)

Нарушение положительной обратной связи • Дефицит регуляторных белков H и I активации C 3 b. Bb (C 3 конвертазы) • Связь аутоантител с C 3 b. Bb и диссоциация на фрагменты C 3 b и Bb с участием H • Диффузная липодистрофия мезангиокапиллярный гломерулонефрит. • Рецидивы пиогенных инфекций.

Дефицит системы фагоцитов Состояние Клиника Дефект Тип наследования Дефицит молекул 1. Задержка отделения последа; Неспособность адгезии Аутосомно - адгезии инфекции кожи; гингивиты; лейкоцитов к эпителию и рецессивный абсцессы, перитониты, миграции в очаг воспаления и остеомиелиты осуществлять фагоцитоз бактерий Синдром Чедиака- Увеличение размера Нарушение хемотаксиса Аутосомно - Хигаси лизосом «гигантские нейтрофилов, снижение рецессивный гранулы» ; частичный микробицидной активности, альбинизм из-за неспособности слияния фаго-и лизосомы Гипер-Ig. E- Кандидоз кожи и Нарушения хемотаксиса Аутосомно - синдром слизистых; высокий рецессивный уровень Ig. Е; абсцессы легких; нарушение кальциевого обмена Хроническая Абсцессы, вызываемые Снижение образования Аутосомно - гранулематозная микроорганизмами продуктов «дыхательного рецессивный болезнь содержащими каталазу, взрыва» и неспособность к образование гранулем киллингу стафилококков и грибов

Детский септический гранулематоз ** Дефект уничтожения бактерий

ИД фагоцитоза Хронический гранулематоз Специфический дефект: Нарушение переваривающей активности нейтрофилов из-за нарушения кислородзависимого метаболизма, снижения активности НАДФ- оксидазы Локализация в хромосоме 1 q 25

Хронический гранулематоз

Синдром Чедиака-Хигаси • Нарушение хемотаксиса и уничтожения бактерий внутри фагоцитов • Обнаружение аномальных гигантских гранул • Дисфункция трубочек- отсутствие дегрануляции. • Нарушение активности клеток киллкров • Снижение антителозависимой клеточной цитотоксичности

Синдром Чедиака-Хигаси

Синдром Чедиака-Хигаси Гигантские гранулы

Дефект адгезии лейкоцитов • 1. Снижение уровня экспрессии CD 18, βцепи адгезионного белка LFA 1, рецептора комплемента 3 и рецептора C 3 dg • 2. Нарушение взаимодействия гранулоцитов и эндотелиальных клеток, нарушение перекатывания лейкоцитов по стенкам сосудов и прникновения в очаг воспаления. Адгезивные молекулы содержат фукозу, а не маннозу.

Дефект адгезии лейкоцитов

Дефицит миелопероксидазы • Миелопероксидаза (МПО) превращает перекись и хлорид в OCl-, запасаемый в специальные гранулы. • Дефицит МПО уменьшает число гранул в лейкоцитах • Ослабевает внутриклеточная бактерицидность.

Вторичные ИД

Вторичные ИД

Особенности Т-клеточного ответа при ВИЧ-инфекции

СПИД

Иммуно-лабораторное обследование ОАК, СОЭ, С-реактивный белок Оценка клеточного (Т-) звена иммунитета Оценка гуморального (В-) звена иммунитета Оценка системы фагоцитоза Оценка системы комплемента При необходимости: Количество и функция ЕК-клеток (CD 16/CD 56) HLA – фенотип Продукция провоспалительных цитокинов (Ил 2, γИФ, α-ФНО, Ил 8, Ил 12) Продукция противовоспалительных цитокинов (Ил 4, Ил 5, Ил 10, Ил 13) Наличие специфических аутоантител Наличие специфической клеточной сенсибелизации Наличие Т-и В-лимфоцитов с признаками активации (DR, CD 25, CD 71)