Иммунодефицитные состояния Принципы оценки иммунного статуса Клинические

Иммунодефицитные состояния

Принципы оценки иммунного статуса Клинические проявления иммунопатологии Отклонение от нормы параметров иммунного статуса

Лабораторная оценка иммунного статуса Тесты 1 уровня Общее количество лейкоцитов Абсолютное и относительное количество лимфоцитов Абсолютное и относительное количество Т- и В- лимфоцитов Содержание иммуноглобулинов основных классов (A, M, G) в сыворотке Фагоцитарная активностьлейкоцитов Тесты 2 уровня Иммунорегуляторный индекс (CD 4/CD 8) Содержание Ig. E и др. Определение цитотоксичности лимфоцитов Другие тесты, характеризующие функциональную активность клеток иммунной системы

Вторичные иммунодефицитные состояния

Рабочая классификация ВИДС*, 1971 (по этиологическому признаку) Вирусные инфекции Бактериальные инфекции (туберкулез, атипичный микобактериоз) Протозойные и глистные инвазии (токсоплазмоз, хламидиоз, описторхоз и др. ) Иммунодепрессивное вличние ксенобиотиков окружающей среды Влияние иммунодепрессантов, применяемых с лечебной целью Белково-энергетическая недостаточность, гиповитаминозы *В настоящее время существование термина ВИДС оспаривается

Иммунодепрессивные воздействия в условиях экологического неблагополучия кумулятивное действие низких доз токсикантов или однократное - массивных стресс супрессивное влияние присоединяющихся инфекций; неконтролируемое использование лекарственных средств, в том числе с иммуносупрессивной активностью и т. д.

Основные механизмы воздействия ксенобиотиков Активация процессов перекисного окисления липидов Замещение цинка, селена и других биологически значимых элементов солями тяжелых металлов в кофакторах ферментов; угнетение ключевых ферментов антиоксидантной системы организма (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза) Последствия: Деструкция липидсодержащих структур Нарушение ферментации процессов

Клинические особенности экологических ВИДС видимый диссонанс между незначительным изменением количественных показателей иммунного статуса и выраженностью клинических проявлений ВИДС (“дисрегуляция”) изменение показателей неспецифической резистентности организма (снижение бактерицидной активности кожи, фагоцитарной активности лейкоцитов, активности лизоцима и т. д) выраженные атрофические изменения слизистых оболочек респираторного тракта и ЛОР-органов Потребность в иммунотропных препаратах: доказательных данных нет; могут быть показаны антиоксиданты

Неспецифическое иммунодепрессивное влияние инфекции Стресс фаза мобилизации (1 -3 дни): дефицит CD 3 -клеток, повышение показателей функций тимуса, Т-киллеров, повышение соотношения CD 4+/CD 8+, активация рецепторной, метаболической и фагоцитарной активности моноцитов и нейтрофилов. фаза резистентности (4 -7 дни): нормализация количества CD 3 клеток и ПФТ; повышается количество предшественников и зрелых клеток с фенотипом CD 8+, снижается активность фагоцитов фаза исхода (после 7 дня): флуктуацией субпопуляционного состава Т-лимфоцитов с постепенной нормализацией остальных показателей отсутствие нормализации количества CD 3+ в фазе исхода является показанием для обсуждения ВИДС Повышенный уровень Ig. G, том числе в составе ЦИК Интоксикация, гормональный дисбаланс, снижение функции пораженного органа и др.

Иммунодепрессивное влияние бактерий Действие факторов агрессии (протеазы, разрушающие иммуноглобулины, интерферон, компоненты комплемента и др. ). Исчезает после адекватно проведенной антибактериальной терапии Персистенция бактерий в иммунокомпетентных клетках (микобактерии, диплококки, некоторые виды шигелл и др. ). • подавление функционирования пораженной клетки-хозяина и способствует формированию ВИДС • ускользание возбудителя от иммунного ответа Потребность в иммунокоррекции: как правило, отсутствует при адекватной антибактериальной терапии

Иммунодепрессивное влияние вирусов Инфекция иммунокомпетентных клеток • Транзиторный иммунодефицит (ОРВИ, гепатит А, краснуха, эпидемический паротит и др. ) • Тяжелый персистирующий иммунодефицит (системная герпетическая инфекция, ЦМВИ, гепатиты В и С и др. ) • Фатальный иммунодефицит, связанный с ВИЧ (СПИД) Отвлечение лимфоцитов в очаг инфекции Депрессивное влияние вирусных белков (филовирусная инфекция, ОРВИ) Потребность в иммунотропной терапии: возможно использование ИТЛС с противовирусным действием; препаратов тимуса; индукторов интерферона и др.

Вирусы, поражающие лимфоциты и макрофаги DNA Парвовирусы Вирус оспы Герпесвирусы Аденовирусы Вирус гепатита В Вирус паротита RNA Полиовирусы Вирус краснухи Вирус кори RS-вирус Вирус гриппа А Вирус парагриппа Вирус ЛХМ Ретровирусы (ВИЧ, HTLV)

Иммунодепрессивное влияние микоплазм и хламидий Микоплазмы Условие для активации и генерализации : исходный дефицит интерферона. Собственные механизмы иммуносупрессии: • поражение макрофагов: дезорганизация иммунного ответа; нарушению элиминации ЦИК • адсорбция на лимфоцитах (специфическое свойство): реструктуризация их рецепторного аппарат клеток, и, соответственно, снижение функциональной активности • продукция протеаз (некоторые виды микоплазм): избирательное разрушение иммуноглобулинов Хламидии Условие для активации и генерализации : исходный дефицит интерферона. Собственные механизмы иммуносупрессии: • дезорганизация иммунного ответа в очаге воспаления (когда CD 4+ и CD 8+-клетки, Ig. A и Ig. G оказываются рассредоточенными в разных участках очага) Потребность в иммунокоррекции: доказательных данных нет

Особенности посттравматических ВИДС посттравматический иммунодефицит является патогенетическим фактором, подавляющим развитие аутоиммунных процессов посттравматический иммунодефицит является патогенетическим фактором различных посттравматических процессов Потребность в иммунокоррекции (обсуждается через 4 недели) • Т- ВИДС: возможно при наличии инфекционного синдрома • В- и комбинированных ВИДС: не показано из-за неясности механизма форрмирования В-ВИДС

Иммуномодуляция – управление иммунным ответом Виды иммуномодуляции Специфическая иммуностимуляция: вакцинация иммуносупрессия: специфическая терапия лимфопролиферативных заболеваний с помощью моноклональных антител заместительная иммунотерапия: введение препаратов иммуноглобулинов, гомологичных возбудителю Неспецифическая иммуностимуляция: стимуляция пролиферации или функциональной активности иммунокомпетентных клеток иммуносупрессия: подавление пролиферации или функциональной активности иммунокомпетентных клеток Заместительная иммунотерапия: введение неспецифических факторов иммунитета

Понятие об иммунотропных лекарственных средствах Иммунотропные лекарственные средства – препараты, у которых лечебный эффект связан с преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему человека Иммуномодуляторы – лекарственные препараты, в терапевтических дозировках восстанавливающие функции иммунной системы Иммуностимуляторы – лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают иммунный ответ Иммунодепрессанты – лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ Р. М. Хаитов, 2005 Изменение активности 1 элемента под действием иммуномодулятора приводит к изменению активности всей системы в целом

Классификация ИМ по происхождению Группа Подгруппа Препараты Костномозговые Бронхомунал, Рибомунил, IRS-19, ВП-4, Пневмо 23, Паспат, Имудон, Солкоуровак, Луивак и др. Ликопид Естественные Тактивин, тималин, тимостимулин Синтетические Тимические Естественные Полусинтетические Микробные Тимоген, Бестим, Тимопентин, Тимогексин, Тимозин 1 Естественные Миелопид Синтетические Серамил Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, 2005

Классификация ИМ по происхождению Группа Подгруппа Препараты Лейкинферон, Суперлимф Ронколейкин, Беталейкин, Интерфероны, Лейкомакс, Нейпоген и др. Естетственные Натрия нуклеинат, деринат Синтетические Нуклеиновые кислоты Естетственные Рекомбинантные Цитокины Полудан Растительные Химически чистые Препараты эхинацеи Низкомолекулярные Галавит, Гепон, Глутоксим Высокомолекулярные Полиоксидоний Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, 2005

Интерфероны и их индукторы Группа Подгруппа Альфаферон, Берофор, Веллферон, Интрон А, Роферон, Реальдирон и др. Ребиф, Фрон -интерферон Индукторы интерферона -интерферон Интерфероны Имукин Амиксин Арбидол Циклоферон Растительные полифенолы и др. Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, 2005

Бактериальные ИТЛС 1 поколения Представляют собой цельные микроорганизмы или их структурные компоненты Препараты: вакцина BCG, пирогенал, продигиозан Иммунологические эффекты: стимуляция всех звеньев иммунного ответа

Бактериальные ИТЛС 2 поколения Лизаты бактерий – наиболее частых возбудителей неспецифических воспалительных заболеваний данной локализации Иммунологические эффекты: сочетание неспецифической иммуностимуляции Показания: острые и хронические (обострение и ремиссия) воспалительные заболевания • респираторного тракта: рибомунил, бронхомунал, IRS-19 и др. • урогенитального тракта: солкоуровак, трихоуровак • стоматологические: имудон, паспат

Механизм иммуномодулирующего действия бактериальных вакцин

Бактериальные ИТЛС 3 поколения Ликопид – синтетический аналог минимального компонента клеточной стенки всех бактерий Тактика использования ликопида Острый процесс, обострение хронического процесса, нестойкая ремиссия хронического процесса – ликопид 0, 001 Дети до 12 лет – только ликопид 0, 001 Стабильная ремиссия хронического процесса - ликопид 0, 01 «Ликопид показан во всех случаях, когда показано назначение антибиотиков» ? ? ? !!!

Тимические иммуномодуляторы Экстракты тимуса эмбрионов крупного рогатого скота (тактивин, тимактид, тималин, тимостимулин, тим-увокал, тимоптин, тимомодулин) Являются нативными препаратами Невозможна стандартизация Безбелковая фракция экстракта: вилозен Синтетические аналоги тимических пептидов Тимоген (не имеет возрастных ограничений) Бестим тимопентин тимогексин ( «Имунофан» ) тимозин a 1 ( «Задаксин» ) Тимулин Механизм действия: изменение внутриклеточного метаболизма Т-лимфоцитов, сопровождающееся увеличением на их поверхности специфических и пан-Тклеточных рецепторов, упорядочением их структуры и увеличением количества несущих их клеток экстраиммунные эффекты могут быть связаны с мембранстабилизирующим действием (антиаритмическая активность) и др.

Зрелый Незрелый Тимические иммуномодуляторы Т-лимфоцит Стимуляция противовирусной резистент-ти (цитотоксические CD 8+-клетки, синтез интерферона) T T Стимуляция противобактериальной резистентности (Ig. A, Ig. M, Ig. G, фагоцитоз) Антиоксидантное действие Нормализация воспалительных процессов (синтез про- и Противоаллергическое противовоспалительных цитокинов) действие? (Ингибиция синтеза in vitro) Ig. E

ИТЛС костно-мозгового происхождения Миелопид представляет собой смесь нескольких миелопептидов МП-1 является ИМ, МП-2 обладает противоопухолевой активностью, МП-3 является стимулятором фагоцитарной активности макрофагов МП-4 индуцирует терминальную дифференцироваку из лейкозных клеточных линий HL-60 (миелобластный лейкоз) и К-562 (эритробластный лейкоз) и является ранее неизвестным дифференцировочным фактором. МП-5 и МП-6 находятся в стадии изучения Показания: гнойно-воспалительные процессы любой локализации (особенно для их профилактикии лечения при оперативных вмешательствах на костях и суставах); острые инфекции с тяжелым течением и на фоне гипогаммаглобулинемии; хронические вялотекущие бронхиты.

ИТЛС растительного происхождения Препараты на основе экстракта эхинацеи (Rudbekia astrofolia et purpura): эхинацея, эхинацин, иммунал Иммунологические эффекты: • стимуляция неспецифической резистентности • увеличение количества Т-лимфоцитов • стимуляция В-звена (нарастание синтеза Ig. M) • восстановление сниженной активности ЕК Данные о способности эхинацеи и препаратов на ее основе предупреждать развитие ОРВИ нельзя считать доказательными Cochrane Library, Issue 1, 2005

Химически чистые иммуномодуляторы Полиоксидоний (сополимер N-окиси-1, 4 -этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1, 4 этиленпиперазиния бромида, не имеющий природных аналогов) В физиологических условиях взаимодействует практически со всеми клетками иммунной системы (лимфоциты, моноциты, нейтрофилы), но проникает только в нейтрофилы и моноциты Основные эффекты полиоксидония: Усиление синтеза монокинов (синтез провоспалительных цитокинов усиливается только при их сниженной продукции) Усиление фагоцитоза (Staph. Aureus!)

Особенности действия полиоксидония Эффективность при тяжелых иммунодефицитах In vitro: у тимэктомированных мышей или при врожденной аплазии тимуса; у мышей с циклофосфамид-индуцированной деструкцией Всистемы У больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ремисиия до 1, 5 лет) Детоксицирующее действие вследствие макромолекулярности ( «парентеральный сорбент» )

Нуклеиновые кислоты и аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований Препараты: нуклеинат натрия, деринат и др. Механизм действия: пластический материал для синтеза нуклеиновых кислот Показания: • Коррекция ВИДС различной этиологии (возможно в качестве монотерапии) • в составе комбинированной терапии при острых инфекционных заболеваниях (только в сочетании с этиотропным лечением)

Понятие об интерферонах Интерферон – белок, кодирующийся клеточным геномом, и обладающий противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием В норме ген, кодирующий интерферон, находится в зарепрессированном состоянии Репрессия снимается при создании угрозы генетическому постоянству клетки

Типы интерферонов 1 тип (неиммунный) -ИФ продуцируется всеми типами лейкоцитов, кроме Тлимфоцитов -ИФ – продуцируется фибробластно-эндотелиальными клетками 2 тип (иммунный) -ИФ – продуцируется Т-лимфоцитами (Th 1 -клетки).

Свойства интерферонов Противовирусная активность (максимально выражена у ИФ) Противоопухолевая активность Иммуномодулирующая активность (максимально выражена у –ИФ)

Препараты -ИФ Лимфобластоидные (an 1 -ИФ) Рекомбинантные ( 2 а- ИФ, 2 b- ИФ; представляют собой рекомбинантную форму человеческого 2 - ИФ; различаются по содержанию аминокислот; клиническая эффективность сходная) Пегилированные (пег-ИФ- 2 а, пег-ИФ- 2 b; за счет ассоциации с молекулой полиэтиленгликоля обладают более длинным периодом полувыведения и лучшей клинической переносимостью).

Потенциальные показания для назначения препаратов -ИФ Инфекционные заболевания • гепатит В • гепатит С • грибовидный микоз • саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом • профилактика и лечение ОРВИ Онкологические заболевания • волосатоклеточный лейкоз • хронический миелолейкоз • переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза • множественная миелома • рак почки • ретикулосаркома

Побочные эффекты при терапии высокими дозами -интерферонов Ранние • гриппоподобный синдром (при первых 3 -10 инъекциях; не является показанием для отмены препарата), головная боль, тахикардия, тошнота, рвота. Целесообразно назначение препарата в вечернее время; за 30 мин до инъекции –парацетамол Поздние • алопеция (восстанавливается после прекращения терапии) • миелосупрессия (как правило, преодолевается при полном развитии действия препарата) • инфекционные осложенения • • аутоиммунные осложнения (индукция антител к антигенам щитовидной железы, возможно развитие гипотиреоза) • неврологические и психогенные расстройства

Препараты - интерферона Препараты: Авонекс, Бетаферон (Schering-Plough), Frone (Ares-Serono) Потенциальные показания: Инфекционные заболевания – инфекции вызванные вирусом простого герпеса, в том числе генитальный герпес; – инфекции вызванные вирусом varicella/zoster; – папиллома-вирусные заболевания; – плоские и остроконечные кондиломы – гепатит В при наличии признаков репликации вируса; – гепатит С при наличии признаков репликации вируса и без признаков печеночно- клеточной недостаточности Онкологические заболевания – внутриэпителиальная опухоль шейки матки; – неопластический плевральный выпот; – волосато-клеточный лейкоз; – индукция стероидных рецепторов при карциноме молочной железы или эндометрия с последующей гормональной терапией. Другие – Рассеянный склероз

Противопоказания для терапии препаратами интерферонов тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы выраженные заболевания нервной системы выраженное снижение функции печени или почек беременность предшествующие заболевания щитовидной железы аутоиммунный гепатит индивидуальная непереносимость

Препараты -интерферона Препараты: 1 в-ИФ Imukin (Boehringer Ingelheim), -интерферон Гаммаферон (Россия). Иммунологические эффекты: • усиление экспрессии на поверхности мононуклеаров антигенов HLA-DR (активируется распознавание антигена и стимуляция Т-звена) • усиление экспрессии на поверхности мононуклеаров Fсрецепторов • стимуляция дифференцировки пре-ЕК-клеток (активация ранней противоопухолеваой и противовирусной защиты) • ингибиция проколлагеновой м-РНК-транскрипции (подавление активности процесса при системных заболеваниях соединительной ткани), • ингибиции IL-4 -опосредованного синтеза Ig. E (подавление аллергических реакций первого типа).

Препараты интерлейкинов IL-1 b - Беталейкин (Россия) Иммунологические эффекты: стимуляция костно-мозгового кроветворение, а также функциональной активности лейкоцитов, в том числе и Т- и В-лимфоцитов. Основное показание: вторичные ИДС после тяжелых травм, гнойно -септичесих и гнойно-деструктивных процессов, обширных хирургических вмешательств. IL-2 (рекомбинантный)- Ронколейкин (Россия), Пролейкин (США). Иммунологические эффекты: стимуляция костно-мозгового кроветворение, а также функциональной активности лейкоцитов, в том числе и Т- и В-лимфоцитов. Показания: лечение гнойно-воспалительных осложнений в хирургии; в некоторых европейских странах разрешено использование низких доз (подкожно) при различных опухолевых заболеваниях и др. ; имеются данные о положительной динамике атопических заболеваний (в том числе, при местном применении)

Препараты интерлейкинов и колониестимулирующих факторов Интерлейкин-12 вызывает интерес в связи со способностью стимулировать Th 1 клоны, перекрывающие активность Th 2. Рассматривается как перспективный препарат при различных паразитарных инвазиях, ВИЧ-инфекции, злокачественных новообразованиях, атопических заболеваниях. Высокотоксичен. Препараты колониестимулирующих факторов Лейкомакс (Молграмостим), Нейпоген (филграстим) (Sandoz). Показания: профилактика и лечение тяжелых нейтропений вследствие миелодепрессивной терапии, миелодиспластических синдромах, после трансплантации костного мозга, различных . инфекций, включая ВИЧ-1

Индукторы интерферона Синтетические Низкомолекулярные Природные соединения Флуореноны: амиксин Полифенолы растительного происхождения: Акридоны: камедон (неовир, циклоферон) Полимеры мегасин, госсипол, кагоцел, рагосин, гозалидон, саврац Полинуклеотиды: Двуспиральные РНК: амплиген, полудан, полигуацил ларифан, ридостин

Динамика продукции интерферона применении индукторов Фаза гиперреактивности (1 сутки) (усиленный синтез ИФН) Фаза гипореактивности (2 -6 дней) (сниженный синтез ИФН) Восстановление усиленного синтеза ИФН