Иммунодефицит Дисрегуляция иммунной системы Персистирующая антигенная стимуляция Нарушение

Иммунодефицит Дисрегуляция иммунной системы Персистирующая антигенная стимуляция Нарушение выведения иммунных комплексов Длительное повреждение тканей Аутоиммуное заболевание

Связь иммунодефицитов с аутоиммунными заболеваниями Иммунодефицит АИ заболевание Агаммаглобулинемия Артрит Дефицит Ig. A СКВ, ревматоидный артрит и др. (до 40%) Синдром Ди-Джордже Тромбоцитопения (до 30%) Болезнь Крона (15%) Грануломатозная б-нь Нарушения комплемента С-м Вискотт-Олдрича СКВ и др. (до 80%) Гемолитическая анемия (до 40%)

Частота некоторых аутоиммунных заболеваний в западной Европе Болезнь Крона Рассеянный склероз Сахарный диабет I тип Бронхиальная астма

Влияние эстрогенов на функцию иммунной системы Тип клеток Эффект В-лимфоциты дифференцировки и образования Ig T-лимфоциты пролиферативной активности образования ИЛ-2 и экспрессии ИЛ-2 R образования CD-1, CD 4/CD 25 клеток Эндотелий Экспрессии молекул адгезии

Нарушения образования цитокинов, которые могут приводить к аутоиммунным заболеваниям

ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ • В зависимости от стартового звена патогенеза: - Иммунозависимые - Иммунонезависимые • В зависимости от доминирующего механизма: - гуморальные (В-кл) тиреоидит Хасимото, СКВ - Т- клеточные ( Т- киллеры) полимиозит, с. Шёгрена - гуморальные и клеточные некоторые виды склеродермии, дерматомиозита • В зависимости от числа пораженных органов: - полиорганные БИА (системные , генерализованные) СКВ, склеродермия, антифосфолипидный синдром и др. - моноорганные БИА (органоспецифические) тиреоидит Хасимото анемия Аддисона-Бирмера

Механизмы АИЗ (2) • Поликлональная активация Влимфоцитов • Нарушение регуляции супрессорных клеток (CD-1, CD 4/CD 25 клетки) • Экспрессия МНС II на соматических клетках, или B 7 (лиганда к CD-28) (вирусная инфекция, ИЛ-12, -ИФ)

Изменение иммунореактивности при СКВ Звено иммунитета Эффект В-лимфоциты Активация T-лимфоциты пролиферативной активности образования ИЛ-2 и экспрессии ИЛ-2 R Моноциты О бразования ИЛ-10 Эндотелий Экспрессии молекул адгезии

Возможный аутоиммунный механизм атеросклероза

МРТ мозга пациента с рассеянным склерозом Нормальные желудочки мозга Демиелинизирующее повреждение

Аутоиммунные процессы в нервной системе Нерв Норма Ацетилхолин Ах-рецептор Мышечная концевая пластинка Антитела Myasthenia Gravis Антитела к Ах рецепторам

Гнездная алопеция (аутоиммунное повреждение волосяных фолликулов) Витилиго (аутоиммунное повреждение меланоцитов)

Современные методы лечения АИЗ • Угнетение стимуляции (растворимые CD 152) • Влияние на цитокины (ИЛ-10) • Трансплантация костного мозга • Изменение баланса Тх1 – Тх2

ЛЕЧЕБНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ЕЕ НАРУШЕНИЯ (лекция 2) Кафедра патофизиологии 2009/ 2010

АЛЛЕРГИЯ (греч. allos - иной, ergon – действую) – иммунная реакция организма на вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов. (А. Д. Адо, Г. В. Порядин)

Тип I Анафилактический (Ig. E – опосредованный) Антиген (гаптен) Fc-рецептор Аллергенспецифические Ig. E дегрануляция

Тип II Цитотоксический (антитело-опосредованный) Fc-рецептор Система комплемента NK-клетка (натуральный киллер) Клеткимишени Поверхностный антиген Fc рецептор Активация комплемента Иммунные комплексы

Тип III Опосредованный имунными комплексами Иммунные комплексы Система комплемента Эндотелиальные клетки Нейтрофил

Тип IV Клеточно-опосредованный, замедленный Антиген Сенсибилизированные Th 1 цитокины АПК

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ 1 -го ТИПА НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ ДЕФЕКТ БАРЬЕРОВ ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ 1. Наличие специфических аллелей в локусе HLA DR 2. Полиморфизмы генов: • Рецепторы Ig. E (Fce. RI- ) • -цепи ИЛ-4 R • ИЛ-13 1. Эпителия бронхов (дефицит Ig. A и др. ) 2. Кожи 3. Кишечника 1. Большое количество аллергенов 2. Лечение антибиотиками в раннем возрасте (до 2 лет) 3. Вакцинация 4. Чрезмерная гигиена АНАФИЛАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ

Dermatophagoides pteronyssinus Клещ домашней пыли (200 -300 мкм в длину) Выделяет 9 алергенов

Гистамин, Лейкотриены Базофилы Цитотоксины Тучные клетки IL-4 IL -13 Эозинофилы В-клетки Т-хелперы II типа

тип I аллергической реакции Аллерген Первый контакт с аллергеном Аллергическое воспаления Выброс медиаторов (дегрануляция) В - клетка Плазматическая клетка Аллерген Образование Ig. E Гранулы Рецептор Ig. E Повторный контакт с аллергеном Тучная клетка

Дегрануляция тучных клеток

Патофизиология аллергического воспаления дыхательных путей Эпителий Антиген Дендритная клетка Тучная клетка TNF IL-1 Активация эндотелия Химические медиаторы Гистамин Лейкотриены, PGD 2 Провоспалит. цитокины TNF, IL-1, GM-CSF «Аллергические» цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 Хемокины Эотаксин Ферменты/токсины Повышение проницаемости и дилатация сосудов Сокращ. гладких мышц Секреция слизи триптаза, химаза Вовлечение аллергических воспалительных клеток Реакция органов-мишеней Базофил TH 2 Клетка Эозинофил

Бронхообструкция Нормальный бронх Бронхообструкция

Пробка из слизи при бронхиальной астме

Роль эозинофилов в аллергических реакциях 1 типа • Фагоцитоз гранул тучных клеток • Образуют: – гистаминаза (нейтрализация гистамина) – фосфолипазы В и D (нейтрализация ФАТ) – арилсульфатаза (нейтрализация LT) – PGЕ 1, PGЕ 2 (торможение дегрануляции ТК) • Образуют: – Главный основной белок – Катионый белок – Пероксидаза – LTC 4, D 4 – ФАТ

Модели Ig. E- зависимой острой и хронической аллергической реакции Острая (2 -6 ч) Поздняя (8 -24 ч)

Крапивница

Отек Квинке

Кожноаллергические пробы

II тип аллергической реакции • Комплемент-зависимые реакции • Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (ранее VI тип) • Антителозависимая клеточная дисфункция (ранее V тип)

Роль пенициллина как гаптена в развитии аллергической реакции II типа

Клеткамишень Гиперчувствительность Тип II Комплемент-зависимые реакции C 1 C 2 C 4 C 3 b & C 5 b C 3 a & C 5 a C 5 -C 9

Гиперчувствительность Тип II Комплемент-зависимые реакции Клеткамишень C 3 b Антитело Лизосоммальные ферменты Фагоцит

Кровь (группа А) с антигенами А и анти-В антителами (Ig. G или Ig. M) Переливание крови с антигенами В II тип аллергической реакции (комплементзависимый) Комплекс антигенантитело Fc-фрагмент Ig. G или Ig. M Fabфрагмент Ig. G или Ig. M Активация комплемента Лизис клетки МАК Связывание с макрофагом, фагоцитоз Fc- рецептор

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Гиперчувствительность Тип II Антителозависимая клеточная цитотоксичность NK Антитело Fc рецептор Перфорин и ферменты Клетка мишень

Гиперчувствительность Тип II Антителозависимая клеточная дисфункция Клетка - мишень Активация клетки, образование гормонов или БАВ

Graves Disease • Аутоантитела связываются с рецептором ТТГ • Стимуляция роста ЩЖ и образования гормонов. Нарушение регулирующей отрицательной обратной связи

Гиперчувствительность Тип III Нейтрофил C 3 a & C 5 a C 3 b & C 5 b C 4 C 2 C 5 -C 9 C 1

III тип аллергической реакции Образование в крови комплекса антигенантитело Отложение в тканях Базальная мембрана Активация системы комплемента и хемотактическое привлечение нейтрофилов Fc-рецептор Выброс ферментов и свободных радикалов Разрушение ткани

Кожа III тип аллергической реакции (сывороточная болезнь) Литичес киеферм енты Нейтроф ил Литичес кие фермент ы Нейтроф ил Антиг ен Иммунн ые компле ксы Активац ия комплем ента Тучны е клетк и Гистамин овые рецептор ы

Сроки развития сывороточной болезни Уровень в крови Свободный антиген Симптомы сывороточной болезни Циркулирующие антитела Иммунные комплексы Время после инъекции сыворотки, дни

IV тип аллергической реакции Клеточно-опосредованная цитотоксичность

ь ст о Т- ьн T-кл ст в л те ви чу Ги п ти IV ер п эффектор н ри о рф пе HC I M е ны ены н г не ти е н зм оа И ут а Клетка-мишень е о ы ин к ы ьн ал и м ы о т ос ен з м Ли ер ф РК С

Гаптен Эпидермис Белок (носитель) 1) Взаимодействие с гаптеном с образованием полноценного антигена (гаптенового конъюгата) 2) Распознавание и процессинг антигена антигенпрезентирующими клетками 3) Миграция АРС в лимфоузлы, презентация Т-лимфоцитам Т-хелпер Механизм развития контактного дерматита Цитокины 4) Высвобождение цитокинов, стимуляция Т-лимфоцитов и макрофагов 5) Активированные Т-лимфоциты и макрофаги мигрируют в эпидермис, выбрасывают медиаторы воспаления и вызывают разрушение клеток

Гиперчувствительность тип IV Контактный дерматит

Характеристика гиперчувствительности немедленного и замедленного типов Признаки Тип гиперчувствительности немедленный Сроки развития местной аллергической реакции Макро- и микроскопическая картина местной реакции Основные аллергены Иммунологический механизм эффекторной стадии АТ в сыворотке крови и их роль в механизмах развития реакции Пассивный перенос Характерные реакции in vitro при действии аллергена замедленный Через несколько минут Гиперемия, отек, полиморфно-ядерная инфильтрация Белковые и полисахаридные, Не ранее 5 – 6 часов Гиперемия, уплотнение, мононуклеарная инфильтрация Белки, гликопротеины, бактерии, вирусы, грибы Реакция аллергена с АТ Реакция аллергена с Тэффекторами Как правило присутствуют и играют первостепенную роль С помощью сыворотки крови Дегрануляция базофилов, ТК и альтерация НФ, агглютинация тромбоцитов Могут присутствовать, но не играют существенной роли С помощью Т-клеток Торможение миграции МФ и лейкоцитов, бласттрансформация лимфоцитов

Мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона)

Современные методы гипосенсибилизации • Введение малых доз аллергена • Введение модифицированного аллергена • Введение синтетических коротких эпитопов аллергена • Введение высоких доз ИЛ-12, ИФ- • Введение растворимых рецепторов к ИЛ-4, ИЛ-13 • Введение At против Ig. E • Угнетение синтеза ИЛ-5 (моноклональные антитела)

введение аллергена Угнетение Снижает Цитокины Т-хелперов II типа (IL-4, IL-5), Ig. E Эозинофилы Тучные клетки Базофилы Реакции поздней фазы Немедленную гиперчувствительность Стимуляция Повышает Цитокины Т-хелперов I типа (ИФ- , IL-12), Ig. G Стимуляция Индуцирует IL-10, Трансформирующий фактор роста b Аллерген-специфичная гипореактивность

Эффект глюкокортикоидов Механизм действия эффект IL-1, 3, 4, 5, TNF- , GMCSF воспаление i. NOS NO Фосфолипаза А 2, COX 2, липокортин Молекулы адгезии PGs, LTs эндонуклеаз Индукция апопотоза лимфоцитов и эозинофилов Эмиграции лейкоцитов

Псевдоаллергические реакции • Высокая чувствительность ТК к внешним факторам (холод, УФ, физиотерапавтические воздействия, хим. вещ-ва) • Дефект рецептора к С 3 на эритроцитах (нет элиминации ИК) • Дефицит С 1 ингибитора (ангионевротический отек) • Действие НСПВС (угнетение ЦОГ и активация ЛОГ) • Действие ингибиторов АПФ (активация кининовой системы)

Дендритные клетки трахеи Клетки Лангерганса Дендритная клетка, дифференцировавшая из моноцита in vitro

More information than is provided by the antigen is exchanged between the DC and T cell DC have a profound influence on the properties of the T cell that develops

Allergic immune responses are much like any other immune response and involves the same regulators Антиген (аллерген) Барьер: кожа, жкт, слизистые дыхательных путей и т. д. Воспаление и цитокины MIP-1 , MCP-1 MIP-1 b Активация и миграция дендритных клеток