Иммунный статус и иммунотерапия в комплексном лечении онкологических

Иммунный статус и иммунотерапия в комплексном лечении онкологических пациентов д. м. н. Балдуева И. А. в. н. с. Отдела терапевтической онкологии НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова 2014

Иммунная система человека

Иммунный ответ на опухоль

Иммунный ответ на опухоль Клетки памяти MHC Цитокины CD 8 CD 20 CD 4 CD 25 Костимулирующие сигналы NK

Отсутствие иммунного ответа на опухоль

Супрессия противоопухолевого иммунного ответа CD 25+CD 4+ Т-клетками

Супрессия противоопухолевого иммунного ответа NKT клетками

Уклонение опухоли от иммунного ответа CD 8+ цитотоксический лимфоцит Опухолевая клетка

Механизмы уклонения опухоли от иммунного контроля Рост опухоли Элиминация CD 8+ цитотоксические Т-лимфоциты ЦТЛ Равновесие Уклонение CD 8+ цитотоксические Т-лимфоциты ЦТЛ Регуляторные Т-лимфоциты Естественные киллеры NKклетки Опухолевый рост Kirkwood J. et al. , JCO, 2008

Механизмы уклонения опухоли от иммунного контроля Активация Цитотоксические активированные Т-лимфоциты Т-клетки памяти Супрессия

Метаболические нарушения (эндогенная интоксикация) Токсемия Продукты деструкции тканей Протеолитические ферменты Продукты метаболизма БАВ Гибель клеток Злокачестве нная опухоль Рост клеток Гипоксия тканей Нарушение микроциркуляции Нарушение реологических свойств крови Деятель ность клеток Гипофункция органов и систем детоксикации: недостаточность имунной системы, печени, почек, легких «Перегрузка» транспортных белков и мембран клеток

Иммунная система онкологического пациента Иммунодепрессия на фоне • Диссеминации опухолевого процесса • Хирургического лечения • Лучевой терапии • Химиотерапии или диссеминация опухолевого процесса на фоне иммунодепрессии

Лабораторные критерии диагностики иммунодепрессии у онкологических пациентов • Абсолютная лимфопения с содержанием лимфоцитов в периферической крови (CTCAE версия 4) • • 1 ст. 0, 8 x 109/л 2 ст. <0, 8 - 0, 5 х 109/л 3 ст. <0, 5 - 0, 2 х 109/л 4 ст. <0, 2 х 109/л CD 3+CD 4+ Т-лимфоцитов • 1 ст. 0, 5 x 109/л • 2 ст. <0, 5 - 0, 2 х 109/л • 3 ст. <0, 2 - 0, 05 х 109/л • 4 ст. <0, 05 х 109/л

Лабораторные критерии диагностики иммунодепрессии у онкологических пациентов • Относительное содержание в периферической крови HLA-DR+ моноцитов <30% • Выраженная иммуносупрессивная активность сыворотки крови с индексом супрессорной активности <0, 8

Лабораторные критерии диагностики иммунодепрессии у онкологических пациентов Содержание апоптотических лимфоцитов CD 3+/CD 95+ ≥ 10% Содержание апоптотических нейтрофилов CD 15+/CD 95+ >18% Цитокиновый дисбаланс -1 Ra/TNFα) >10 (IL

Для надежной диагностики иммунодепрессии достаточно выявить один из перечисленных критериев • Лабораторные критерии общей иммунодепрессии высоко информативны

Для надежной диагностики иммуносупрессии достаточно выявить один из перечисленных критериев Лабораторные критерии общей иммуносупрессии высоко информативны Лаборатория клеточных технологий НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова

Лабораторные критерии диагностики иммунодепрессии у онкологических пациентов FACS Aria. III • При отсутствии лимфопении у онкологических пациентов, для проведения надежной диагностики иммуносупрессии необходимо лабораторное обеспечение на уровне современного иммунологического анализа.

Обязательное иммунологическое исследование • Метод лазерной проточной цитометрии Признаки активации иммунной системы • • • FACSCalibur СD 3+CD 4+HLA-DR+ CD 3+CD 4+CD 38+ CD 3+CD 4+CD 25+ CD 3+CD 8+HLA-DR+ CD 3+CD 8+CD 38+

Обязательное иммунологическое исследование • Оценить продукцию цитокинов клетками иммунной системы • Выраженность цитокинового дисбаланса Метод иммуноферментного анализа ELISpot-анализ

Лабораторные методы • Абсолютная лимфопения (<0, 8 x 109/л) или Т-клеточная лимфопения (СD 3+СD 4+ <0, 5 x 109/л) абсолютно надежный лабораторный признак выраженной иммунодепрессии у онкологических пациентов, свидетельствующий о несостоятельности иммунной системы.

Патогенез вторичной иммунной недостаточности у онкологических пациентов 1) Расстройства основных процессов регуляции иммунореактивности и структурно-функциональной дезинтеграции иммунной системы 2) Формирование общей иммунодепрессии

Компоненты вторичной иммунной недостаточности у онкологических пациентов 3) Нарушение участия иммунной системы в процессах регуляторной интеграции в организме.

Симптоматически целесообразное лечение иммунной недостаточности у онкологических пациентов Использование • Современных медицинских технологий иммуноориентированной терапии • Методы эфферентной терапии

Иммуноориентированная терапия Активная Специфическая Неспецифическая Пассивная Специфическая Неспецифическая

Иммуноориентированная терапия • Пассивная - Специфическая - Неспецифическая • Активная - Специфическая - Неспецифическая Вакцины, содержащие раковые антигены Цитокины и др.

Иммуноориентированная терапия – пассивная неспецифическая иммунокоррекция • Препараты обогащенные донорскими иммуноглобулинами для внутривенного введения - Интраглобин - Пентаглобин - Габриглобин

Иммуноориентированная терапия – пассивная специфическая иммунокоррекция • Блокирование сигнального пути PD 1 - PD 1 L • Ниволюмаб (анти. PD-1) • BMS 936559 (анти. PD-1 L) • MPDL 3280 A (анти. PD-1 L) • • • Блокирование сигнального пути PD 1 - PD 1 L Ниволюмаб (анти. PD-1) BMS 936559 (анти. PD-1 L) MPDL 3280 A (анти. PD-1 L) Presented By Padmanee Sharma, MD, Ph. D at 2013 ASCO Annual Meeting

Длительность ответа на лечение при использовании ниволюмаба при диссеминированной меланоме кожи [TITLE] Presented By Mario Sznol, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

Иммуноориентированная терапия: активная специфическая иммунокоррекция • Терапевтические противоопухолевые вакцины - Provang - I – III фаза клинических исследований - Клинические исследования в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1998 г.

Иммуноориентированная терапия: активная специфическая иммунокоррекция Фундаментальные научные, экспериментальные и клинические исследования в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова ведутся с 1998 г. Результаты: Гос. задания – фундаментальные научные, экспериментальные и клинические НИР с 1998 г. - публикации более 250 - патенты – 5 - премии – 1 - разрешительные документы: зарегистрированная медицинская технология (2012 г. ), ВМП (2014 г. ), СМП (2014 г. ), хозрасчетная медицинская помощь (2013 – 2014 гг. ).

Комплексное лечение иммунодепрессии онкологических пациентов • Инфузионная терапия призвана ликвидировать эндо(ауто)токсикоз и его последствия • Коррекция обменных процессов с использованием «иммунных» нутриентных диет • Медицинские технологии эфферентной терапии

Комплексное лечение иммунодепрессии онкологических пациентов • Уменьшение уровня «провоспалительных» цитокинов при проведении процедур экстракорпоральных методов детоксикации • «Разгрузка» иммунной системы, уменьшение выраженности эндо(ауто)токсикоза • При выраженной интоксикации наиболее эффективным способом экстракорпоральной детоксикации оказался обменный плазмаферез

«Антицитокиновая терапия» • Моноклональные антитела к TNFα • Моноклональные антитела к растворимым рецепторам TNFα • Антитела к растворимому рецепторному антагонисту TNFα

Иммуноориентированная терапия в комплексном лечении онкологических пациентов • Обширные хирургические вмешательства часто приводят к выраженным иммунным дисфункциям – Т-лимфоцитарно-моноцитарному структурно-функциональному вторичному иммунодефициту.

Т-лимфоцитарно-моноцитарный структурно-функциональный вторичный иммунодефицит 1) Адекватное лечение иммунотропными препаратами соответствующего спектра фармакодинамической активности

Т-лимфоцитарно-моноцитарный структурно-функциональный вторичный иммунодефицит • Presented By Padmanee Sharma, MD, Ph. D at 2013 ASCO Annual Meeting Обязательным компонентом потенциально адекватного иммунокорректора должна быть его лимфотропность, которая обеспечивается наличием специализированных рецепторов на функционально активных лимфоцитах.

При лечении инфекционных осложнений 1) При декомпенсированной иммунной недостаточности обозначенной выше патогенетической структуры применение любых иммунокорректоров не прямого, а индуктивного типа действия как средства патогенетической терапии бесполезно.

При лечении инфекционных осложнений 2) Патогенетическая структура иммунных дисфункций при обширных хирургических операциях, определяет алгоритм выбора конкретного иммунокорректора среди множества возможных средств иммуноориентированной терапии.

При лечении инфекционных осложнений 3) Глубина иммунных нарушений и сопутствующие патологические процессы – потеря крови и плазмы, микроциркуляторные расстройства, гипоксия, которые еще больше усугубляют иммунные дисфункции, требуют использования препаратов достаточно высокой мощности и способных воздействовать на различные звенья патогенеза иммунных дисфункций.

При лечении инфекционных осложнений 4) Иммунокоррекция окажется эффективной только в том случае, если спектр фармакодинамической активности используемых лекарственных средств совпадет с патогенетической структурой иммунных дисфункций, а лекарственные средства при совместном использовании

При лечении инфекционных осложнений 5) В составе терапии инфекционных осложнений иммуноактивны препараты действуют на иммунную систему синергично, а их иммунокорригирующее действие будет характеризоваться достаточной мощностью.

Цель использования иммуноактивных лекарственных средств 1) Мобилизация систем естественной резистентности и адоптивного иммунитета на борьбу с инфекцией 2) Восстановление цитокинового баланса регуляции системного воспалительного ответа

Цель использования иммуноактивных лекарственных средств 3) Обеспечение абортивного течения инфекции 4) Активация процессов репарации и регенерации тканей, поврежденных в ходе хирургического и/или др. специфического противоопухолевого лечения.

Цель использования иммуноактивных лекарственных средств (1) • Лекарственные препараты, Использование способствующие иммуноактивных уменьшению эндотоксикоза препаратов на фоне и антигенемии путем уже усиления естественных сформировавшихся процессов детоксикации и иммунных обеспечения целенаправленного дисфункций. детоксикационного эффекта.

Цель использования иммуноактивных лекарственных средств (2) Использование иммуноактивных препаратов на фоне уже сформировавшихся иммунных дисфункций. Медикаментозные средства со свойствами протекции / восстановления клеточных мембран и увеличения энергетического потенциала иммунокомпетентных клеток (углеводно-аминокислотные препараты, препараты витаминов и кофакторов, антиоксиданты и протекторы клеточных мембран).

Цель использования иммуноактивных лекарственных средств (3) Использование иммуноактивных препаратов на фоне уже сформировавшихся иммунных дисфункций. • Средств иммунокоррекции заместительного типа действия (полиспецифические иммуноглобулины, препараты рекомбинантных и естественных цитокинов и др. )

Цель использования иммуноактивных лекарственных средств (4)

“Работа, которую мы делаем сейчас дает возможность людям жить дольше и с меньшей болью” Richard G. Vile, Ph. D. (Mayo Clinic Cancer Center, Ariz. )