Иммунный ответ ИО T cells T cells

Иммунный ответ /= ИО/ T cells T cells T cells Рисунки для презентаций (Ссылка: Internet < 2010 г. )

Антитела Иммунизация

Вакцинация

Теория Фрэнка Бернета (Frank Burnet - лауреат Нобелевской премии 1960 г. ) 1. Теория клональной селекции Т-лимфоцитов в тимусе - Положительная селекция ( « 2» ) (апоптоз лимфоцитов, не способных распознавать HLA) - Отрицательная селекция ( « 5» ) ( апоптоз лимфоцитов, распознающих HLA + аутоантиген )

Теория Бернета 2. Изначальный полиморфизм клонов Т-лимфоцитов с разными TCR

l Один зрелый клон лимфоцитов реагирует лишь на один вид антигена Один клон – один антиген Т. е. , один клон - Один TCR (у 30% Т-клеток два TCR) l Т-лимфоцит распознает антиген, а его комплекс не с HLA

К любому поступившему антигену в организме найдется более-менее подходящий TCR (= Т-клеточный рецептор). [с/с = суперсемейство] В процессе ИО специфичность рецепторов к антигену растет.

Субпопуляции лимфоцитов - - - Плюрипотентные в тимусе Наивные (до АГ период) Коммитированные (с фото АГ = монопотентные) Примированные (/primed/ после встречи с АГ на АПК) Армированные (после встречи в АГ на войне, воевавшие)

Субпопуляции лимфоцитов (продолжение) • ЛАК (= лимфокинактивированные) • Памяти • Толерантные • Апоптоз + (самоубийцы)

Этапы реактивности ИС 1) Эмбриональная толерантность (уничтожение аутореактивных лимфоцитов) РОЖДЕНИЕ - РАЗВОРОТ НА АКТИВНЫЙ ИО (НА ВТОРОЙ ДЕНЬ).

2) 3) Созревание ИС (активный ИО) до 14 лет. Возрастной ИД. До 3 лет иммунная память слабая. ИС взрослых (до климакса)

4) Старение ИС (атрофия тимуса) - ИД по клеточному ИО - Недостаточность по первичному ИО - Перевес гуморального ИО - Нормальный вторичный ИО (растет уровень Ig. G /до 25 г/л; при норме взрослых – 15 г/л)

График динамики Th в процессе гестации

Иммунный ответ /ИО/ – реакция на антигены с развитием следующих феноменов I. Толерантность на антиген II. Активный ИО - гуморальный (синтез антител) - клеточный ИО (активация специфических Т-лимфоцитов) III. Память на АГ и толерогены

I. Иммунологическая толерантность это состояние ареактивности по отношению к антигену, который в обычных условиях вызывает развитие активного ИО.

Варианты толерантности (не пишем) Естественная 1) Центральная (в тимусе, ККМ) эмбриональная … 2) Периферическая (оральная, пероральная) 3) Приобретенная - в процессе гестации (к АГ плода) Искусственная 5) Индуцированная иммуносупрессантами (глюкокортикоидами, СКК и др. ) 6) Пересадками - лимфоцитов донора в эмбриональный Т (Медавар, 1960) - в забарьерные органы

Варианты толерантности 1) Центральная естественная (уничтождение аутосенсибилизированных клонов в эмбрионе /тимусе, ККМ/) и искусственная

Эксперимент Если ЛХВ (лимфоцитарный хориоменингиальный вирус) ввести мышонку, то АТ не формируются в течение жизни животного. Пример с солдатом (паротит-? )

Опыты П. Медавара (австрийского ученого) по пересадке лоскутов кожи l Введение суспензии клеток селезенки от черной мыши через матку в зародыши беременной белой мыши. Нобелевская премия 1960 г. за открытие искусственной толерантности

Химера - - организм, включающий генетически разные клетки и ткани; сосуществование генетически разных клеток и тканей. Опыты Медавара

2) Периферическая (оральная, пероральная, в лимфоидной ткани) толерантность

Механизмы оральной и пероральной толерантности - повышенный уровень 1) ТФР-бета (иммуносупрессанта) 2) Th 3 – продуцентов ТФР-бета 3) CD 4+CD 25+ Th (в норме их 2 -3% от всех Th). Тормозят развитие аутоиммунных реакций. 4) ИЛ -10 (ингибитора АПК /макрофагов, моноцитов …/). ИЛ -10 может синтезироваться супрессорными ДК. 5) Высокое содержание Т-лимфоцитов с гамма/дельта-TCR

+ l l l Ограничение экспрессии HLA Экспрессия Fas. L Тreg

Оральное назначение антигена Лимфоидная ткань кишечника Низкая доза Индукция Th 2 (ИЛ-4/ ИЛ -10) и Th 3 (ТФР-бета) – Высокая доза Делеция или анергия Th 1 и Th 2 секретирующих регуляторных клеток Активная супрессия Клональная анергия Клональная делеция Оральная толерантность

l Пример – поесть молочные смеси?

3) Толерантность (иммуносупрессия) матери в процессе гестации (к АГ плода)

4) Отсутствие ИО при иммунизации в забарьерные органы

Толерантность к антигенам забарьерных органов Механизм поддержания толерантности - наличие гематогистиоцитарных барьеров, не пропускающих Т-лимфоциты крови в органы.

Пример l Введение в тестикулы

5) Искусственная толерантность, вызванная иммуносупрессантами

Иммуносупрессанты - - Антиметаболиты -- азатиоприн, метотрексат … -- Ингибиторы синтеза белка и НК Глюкокортикоиды надпочечников и их аналоги Антибиотики Циклоспорин А (препарат из грибов) Алкалоиды Факторы печени

Торможение отторжения трансплантата Пересадка до аллотрансплантации -- стволовых клеток (переходят в тимус и, видимо, участвуют в селекции лимфоцитов) -- клеток печени или селезенки

Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии инфекции (в. т. ч. CMVгепатит), l новообразования (лимфомы, опухоли кожи) l

II. Иммунологическая память - это способность ИС быстрее и сильнее отвечать на повторный контакт с антигеном (через минуты) Механизм: формирование Т- и В-лимфоцитов памяти

- - - 1% клеток (Th, Tc, Bлимфоцитов) переходит в клетки-памяти Не переходят в клетки-памяти В-лимфоциты, синтезирующие Ig. M Клетки-памяти поддерживают ИЛ-15, ИЛ-17, члены сем. ФНО-а блокаторы апоптоза

Особенности лимфоцитовпамяти - Устойчивость Повышенная ингибиторов Bcl-2) к апоптозу экспрессия апоптоза (молекулы Лимфоциты-памяти живут до 20 лет - Более высокая текучесть мембраны (отсюда ‘большая мобильность и реактивность)

Маркеры клеток-памяти молекулы CD 44 high, [ low - низкий ] CD 45 RO (Т-лимфоцитов), CD 27 (В-лимфоцитов)

Трансфер-фактор (или «фактор переноса» ) Это рибонуклеопротеид (комплекс РНК и белка), несущий информацию об иммунной памяти. С сывороткой можно перенести (= транс) иммуногенность к антигену от одного животного к другому – неиммунизированному.

III. Иммунный ответ 1. клеточный (---Tc) 2. гуморальный (--- АТ)

Клеточный Нужен при внутриклеточных и грибковых инфекциях ИО Гуморальный Нужен при внеклеточных, токсикоинфекциях, паразитарных инвазиях

Адекватный ИО Внутриклеточная инфекция | Доминирование клеточного ИО Внеклеточная инфекция | Доминирование гуморального ИО TNF Th 1 beneficial Th 2

Внутриклеточная инфекция - - Сыпь плотная (Th 1) Сыпь бледная (не ТК-ая) Антигистаминные препараты не снимают сыпь

Клеточный Запускается при избытке ИЛ - 2, 18, 21, 23, ИФ-гамма ИО Гуморальный Запускается при избытке ИЛ-4, 13, УПБ (дисбактериозах на СО)

Клеточный ИО Гуморальный ИФ-гамма ИЛ-4, 10 ТОРМОЗИТ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИО ТОРМОЗИТ КЛЕТОЧНЫЙ ИО «Ножницы» , а не гомеостаз

Клеточный Гуморальный Цитокины I типа (Th 1, Тс) Цитокины II типа (Th 2) - - ИЛ – 2, ИФ-гамма ФНО-альфа (= TNF) ИЛ - 4, 5, 10, 13 [ ИЛ-4 ~ ИЛ-13 ]

Клеточный ИО Гуморальный ИО АПК Th 1 Tc Th 2 В ПК АТ к АГ

Соотношение Th 1/Th 2

Th 1 Клеточный ИО Th 2 B-TNF Th 2 Гуморальный ИО

Th 1 Tfh, Th 17 B-TNF ИЛ-17 --- хр. воспаление Tf = фолликулярные Treg Противовоспалительные

Тreg - - = CD 4+25+Fox. P 3+ (3% в крови) Регуляторные T-клетки (РТК) переводят наивные Тh в анергичные (противовоспалительный эффект). Мутация гена Fox. P 3 (= фактора транскрипции) приводит к развитию аутоиммунных зб и лимфомам.

FOXP 3 + NFAT = ДНК-связывающий комплекс --- Блокада ряда генов

Рецептор ИЛ-2 состоит из альфа, бета + гамма-цепей l Бета-гамма цепи переносят сигнал --- Активация клеток l Альфа-цепь (CD 25; p 55) отрывается (вместе с ИЛ-2; s. R = s. ИЛ-2 R)

CD 25 = ИЛ-2 R-альфа ---- s. R + ИЛ-2 = Перехват ИЛ-2 до подхода к клеткам. s. ИЛ-2 R (= CD 25) - маркер активации Т-лимфоцитов

Мандала Инь-Ян

.

Стимуляторы иммунного ответа l Стимуляторы клеточного ИО - Ингибиторы Th 2, ИЛ-4 (УПБ ЖКТ) [+ кислая пища] - l ИЛ-12, ИЛ-18 ИФ (лучше интерфероногены), ДНК Au Недостаток витамина А Стимуляторы гуморального ИО - Аллергены, ИЛ-4 (тучных клеток и др. ), ТФР-бета - Эстрогены, витамин А * Ингибиторы клеточного ИО ( «стресс» …)

Клеточный ИО ИЛ-12, 18, 21, 23 ИЛ-2 Гуморальный ИО АПК ИЛ-4 Th 1 Tc ИЛ-2 и ИЛ-4 - митогены Th 2 В ПК АТ

Клеточный ИО ИЛ-12, 18 ИЛ-2 Гуморальный ИО АПК Торможение ИЛ-10 ИЛ-4 Th 1 Th 2 ФНО ИФ-гамма Tc ИЛ-5 В ПК Ig. M, Ig G, Ig. A, Ig. E ИЛ-4, 13

Схема клеточного ИО l. АПК ---- Th 1 ---- Tc Th 1 синтезируют ИЛ-2, ФНО-альфа, ИФ-гамма l Tc синтезируют ИФ-гамма ----- + ЕКК l

Клеточный ИО Гуморальный ИО АПК Th 1 Th 2 Tc В ПК АТ

Лимфоциты

Лимфоциты-киллеры атакуют измененную собственную клетку

A scanning electron micrograph of a cancer cell (red in image) being attacked by tumorinfiltrating lymphocytes.

Запуск апоптоза (ЦТЛ-ми) гранзимами l Fas. L Th (Fas-Fas. L = CD 95 -CD 95 L) l через ФНО-альфа l неоптерин макрофагов … (маркер действия ИФ-γ) l

Погибающие клетки печени

Гистологическая картина гранулем Саркоидоз Туберкулез

Гуморальный ИО

Клеточный ИО АПК Th 1 Tc Гуморальный ИО Th 2 В ПК АТ

Кооперация Th 2 и В-клетки в ИО

Схема гуморального ИО I. Тимуснезависимый гуморальный ИО: АГ ----- В-лимфоцит ----- Ig. M II. Тимусзависимый гуморальный ИО: АГ---- АПК ----- Th 2 ----- В-лимфоцит --- АТ

Активный иммунный ответ ИО На TI (т. е. тимуснезависимые) АГ На тимусзависимые АГ ЛПС (липополисахарид) Флагеллин жгутиков Капсула бактерий Белки Гликопротеиды и др. Без участия Т-лимфоцитов С участием Т-лимфоцитов

Клеточный ИО АПК Th 1 Гуморальный ИО на тимуснезависимый АГ АГ Tc В ПК АТ

B-cell Receptor (BCR) complex

Если до введения АГ животному ввести АТ к данному АГ, то иммунный ответ не развивается.

Теория сети Ерне (механизм торможения синтеза антител)

Динамика гуморального ИО (= динамика синтеза антител)

Динамика антителообразования

ИММУННЫЙ ОТВЕТ АПК Профессиональные Моноциты/макрофаг и Дендритные клетки В-лимфоциты Непрофессиональные (активированные клетки, экспрессирующие HLA II ) Кератиноциты кожи Эндотелиальные клетки Астроциты Активные фибробласты кожи Имеют HLA II + Активируют лф цитокинами Клетки микроглии Эпителиальные клетки тимуса, щитовидной , бетаклетки поджел. железы и др.

Лимфоциты распознают АГ - Т-лимфоциты - Т-клеточными рецепторами (TCR) - В-лимфоциты – В-клеточными рецепторами (BCR мембранными антителами; = m. Ig)

l l l l Cleft for peptide binding on the surface of a class I MHC protein The N-terminus of the alpha subunit of Class I MHC proteins is highly variable, enabling formation of binding pockets for a wide variety of peptides. In Class II MHC proteins, the N-terminus of both alpha and beta subunits is variable, since both are involved in peptide recognition. T cells and B cells that bind to a particular antigen complex grow and proliferate in a process called clonal selection, increasing the number of immune system cells that can respond to a particular pathogen.

TCR

TCR альфа/бета гамма/дельта 95 % Т-клеток Т-лимфоциты кишечника

LFA-1…. . . ICAM-1 TCR…. . АГ-HLA II CD 4………… CD 4 клетка CD 28 CD 80(B 7) CD 154………CD 40 (=CD 40 L) АПК

Взаимодействие АПК и Т-клетки

Th (= Т-хелперы) l Th 1 запускают клеточный ИО | Активация Tc (т. е. специфических Т-киллеров) l Th 2 запускают гуморальный ИО | Активация Влимфоцитов

Лектины l Лаконос

Конканавалин А

Суперантигены