Иммунный ответ иммунный статус Иммунодефицитные состояния CD 8

Иммунный ответ, иммунный статус. Иммунодефицитные состояния. CD 8 АГ TCR CD 4 TCR АГ лекция HLA II

План лекции 1. Иммунный ответ. Иммунный статус, клиническая оценка. 2. Понятие и определение иммунодефицитов иммунной системы (ИДС). Классификации 3. Первичные иммунодефициты. Клинические примеры: ОВИН –общая вариабельная иммунологическая недостаточность. 4. Вторичные иммунодефициты. Клиникоиммунологические алгоритмы. Примеры

Факторы влияющие на популяционный иммунитет. Распространенность аллергических и иммунодефицитных состояний. Аллергический ринит 25 -30% населения Земли, развивается по Th 2 -пути. Эпидемиологические особенности носительства Томской области (описторхоз, клещи) Неконтролируемая популярность лекарственных препаратов, в том числе влияющих на иммунитет Пожизненного персистирования вирусов - возникновение мутаций в иммуногеноме человека. Мимикрия. Супрессия. • Системные дисбиозы слизистых (микробно-протозойно-вирусные ассоциаты- нарушение контроля врожденного иммунитета+ Th 1 путь) : • ВПГ 1 -97%, ВПГ 2 - 37%, • Микоуреаплазмозы -64, 2%, • ВПЧ высокоонкогенные -56, 9%, • Трихомониазы - 41%, • ЦМВ -40%, • хламидиозы-14, 5% Современная клиническая патология характеризуется снижением иммунологического здоровья населения ? Актуальность понимания иммунодефицитов и возможности их контроля.

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ (активен постоянно, распознаются образы АНТИГЕНА) S Ig. A Интерферон, лизоцим S Ig. A Эпителий DK фагоциты макрофаги мукоцилиарный клиренс фагоцитоз лизоцим интерферон альфа, комплемент нейтрофил, макрофаг натуральные киллеры симбиоты NK s. Ig. A= 2 Ig. A+S Bлф/плазм секреторный lg. A блокирует адгезию АГ элиминирует АГ нейтрализует вирусы усиливает фагоцитоз активизирует комплемент нейтрализует токсины

АДАПТИВНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ, цель: специфический ответ и элиминация АГ. антиген IL-4 IL-5 (IL-10) B- лимфоцит Ig. M – низкая авидность (мало Ig. G Нет иммунологической памяти Th 2 CD 4 T- хелпер CD 4 Th 1 Th 0 CD 4 IL-12 IL IF -2 Ng Т памяти Дендритная клетка переключение на синтез Ig. G – высокая авидность T Т цит. CD 8 Продолжается 28 дней, остаются клетки памяти. В-памяти

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета –цель элиминация АНТИГЕНА

Адаптивный иммунитет более сложный, специфичный, формируется память. IL-6, 13 L-4 I Th 2 АГ DC Th 0 CD 4 2 Ng IF Th 1 NK Гуморальный ответ Treg IL- АГ IL-12 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-2 IFNg TNFb Клеточноопосредованный ответ

Иммунный ответ представлен 5 стадиями: презентация, активация, пролиферация, дифференцировка, элиминация (укладывается в 28 дней (4 раза по 7 дней) Презентация – 1(3)дней, представление АПК АГ детерминанты или АГ на HLA I или HLA II для TCR Активация – 3(5)дней, АПК секретирует цитокины и тем самым направляет наивные Т лф. в стадию необходимой дифференцировки : клеточный или гуморальный ответ Th 1, Th 2, Th 17, Th 9, Treg, В-лф Пролиферация и дифференцировка – 5 -7 дней, дозревания специфического TCR на Th 1, Th 2, Th 17, Th 9, Treg, В-лф (клональная экспансия) Эффекторные механизмы элиминации 7 – 14 дней (ГЗТ, цитотоксичность, образование иммунных комплексов, фагоцитоз, апоптоз) Супрессорные механизмы контроля иммунного ответа 14 -21 дни (ГЗТ, цитотоксичность T reg) Формирование памяти, возвращение к нормэргическому режиму иммуной системы

Презентация АГ и активация цитокинами с выбором направления ИО (3 -5 дней) АГ вирус DC IL-2, IL-12, IFNg Th 0 CD 4 Th 1 АГ бактериа льный IL-4, IL-13 Th 0 CD 4 Th 2

Иммунный синапс –зона презентации АГ АП К Т наивный лф

Пролиферация и дифференцировка Th 1, Th 2, Th 17, Th 9, Treg, В-лф с направленным переключением синтеза антител с Ig M на Ig. G (5 -7 -14 дней) с собранным специфичеcким TCR на клетках –эффекторах : Тгзторганизация очага воспаления с участием макрофагов (МК) Т цитотоксические- запрограмированное убийство поврежденных АГ клеток, Т регуляторные (супрессия и контроль ИО) IL-4 Гуморальный IL-2 IL-5 ответ IFNg IL-6 Th 1 TNFb IL-10 Treg переключение на синтез Ig. G – высокая авидность

Элиминация АГ (специфические эффекторные механизмы с 7 по 21 дни) o o ЦИК = АГ+АТ+комлемент (С 1, С 3) Апоптоз Некроз Фиброз Формирование иммунологической памяти (21 -28 день): CD 45 RO+ (Тлф). Влф, плазматические клетки

Методы оценки параметров иммунного статуса

Общий анализ крови CD 3+ CD 4+ CD 8+ CD 22+ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ИММУННЫЙ СТАТУС - это совокупность показателей, отражающих функциональное состояние иммунной системы в момент обследования с учетом возрастной нормы и клинических особенностей процесса.

Иммунный статус I уровень o Общий анализ крови; o o o Т-лимфоциты (CD 3+); Т-хелперы (CD 4+); Т-цитотоксические (СD 8+); В-лимфоциты (СD 19+, CD 22+-, СD 72+); NK- лимфоциты (СD 16+, CD 56+); o o Иммуноглобулины Ig M, Ig. G, Ig. A, Оценка микробицидной активности нейтрофилов/моноцитов (НСТ-тест, фагоцитоз) o Циркулирующие иммунные комплексы

Иммунный статус II уровень: o o o Т-лимфоциты (CD 3+, проточная цитометрия); Т-хелперы (CD 4+, проточная цитометрия); Т-цитотоксические (СD 8+, проточная цитометрия); В-лимфоциты (СD 19+, CD 22+-, СD 72+, проточная цитометрия); NK- лимфоциты (СD 16+, CD 56+, проточная цитометрия); моноциты (CD 14+, проточная цитометрия); Ig E (ИФА); антитела к тиреоглобулину (ИФА); ревматоидный фактор (ИФА); пролиферативный ответ Т- и В- лимфоцитов на митогены компоненты комплемента (С 1, С 3 и др. , ИФА) цитокины (IL 1, IL 4, IL 5 и др. , ИФА).

Оценка иммунограммы. Основные правила интерпретации иммунограммы o Комплексный анализ более информативен, чем оценка каждого показателя. o Необходимо учитывать как относительные, так и абсолютные значения каждого показателя. o Анализ показателей можно проводить только с учетом клинической картины заболевания. o Реальную информацию несут сильные сдвиги показателей, слабые сдвиги позволяют повысить уверенность в правильности сделанного заключения. o Анализ в динамике всегда более информативен как в диагностическом, так и в прогностическом отношении.

Оценка иммунограммы. Основные правила интерпретации иммунограммы По выявляемости дефектов в иммунном статусе лабораторными методами больных можно разделять на три группы: 1) Имеются клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными изменениями в параметрах иммунного статуса; 2) Имеются только клинические признаки иммунологической недостаточности без конкретно выявленных изменений в параметрах иммунного статуса; 3) Имеются только конкретные изменения в параметрах иммунного статуса без клинических признаков иммунной недостаточности.

Взаимодействие клеток в иммунном ответе. иммунный ответ на АГ NК, INFa, To. LL-R КОМЛЕМЕНТ хемокины ФАГОЦИТОЗ анафилотоксины ГУМОРАЛЬНЫЙ ИО КЛЕТОЧНЫЙ ИО (вирусный, грибковый, опухолевый, бактериальный) МФ, ДК (бактериальный) ИЛ 1, ФНО, ИЛ 6 Тх0 ИЛ 12, ИНФg ИНФа НK ИНФg ИЛ 2 Тх1 ИЛ 4 ГМ-КСФ Тх2 Ig. M ИЛ-2, ИНФg ИЛ 4, 5, 10, 13 Т цит Влф плазм кл. Ig. G Тreg Т х17 ИЛ 23, 17, 25 АУТОИММУННЫЙ /бактериальный БЕРЕМЕННОСТЬ/ СУПРЕССИЯ ИО ИЛ 4, 6 АЛЛЕРГИЯ Ig. A Ig. E А Н Т И Т Е Л А Ц И К

Взаимодействие клеток в иммунном ответе. иммунный ответ на АГ NК, INFa, To. LL-R КОМЛЕМЕНТ хемокины ФАГОЦИТОЗ анафилотоксины Гуморальный ИО Клеточный ИО (вирусный, грибковый, опухолевый, бактериальный) МФ, ДК (бактериальный) ИЛ 1, ФНО, ИЛ 6 ИЛ 12, ИНФg ИНФа НK ИНФg ИЛ 2 Тх0 Тх1 ИЛ 4 ГМ-КСФ Тх2 Ig. M ИЛ-2, ИНФg ИЛ 4, 5, 10, 13 Т цит Влф Т х17 плазм кл. Ig. G Тreg ИЛ 4, 6 ИЛ 23, 17, 25 Ig. A Беременность АУТОИММУННЫЙ ПРОЦЕСС АЛЛЕРГИЯ Ig. E А Н Т И Т Е Л А Ц И К

Иммунодефицитные состояния обусловленные недостаточностью функций иммунной системы на различных этапах иммунного ответа. o Первичные иммунодефициты (ПИД) – генетически детерминированные нарушения, обусловленные отсутствием или изменением экспрессии генов иммуногенома : синтез важнейших ферментов, активность врожденного иммунитета, иммунокомпетентных клеток и процессов формирования специфического иммунного ответа. В 2001 г. известные ПИД были систематизированы и представлены в Международном классификаторе болезней o D 84, 8 -другие уточненные иммунологические нарушения; o D 83, 9 - общий вариабельный иммунодефицит неуточненный; o D 83, 1 - вариабельный иммунодефицит с преобладанием дефекта иммунорегуляторных Т-лф; o D 83, 0 - …. с нарушением количества и функций В-лф. )

Первичные иммунодефициты Ряд молекулярно-генетических дефектов, характерных для первичных ИДС: o Делеции (выпадение или выключение) и мутации генов, кодирующих синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов и антигенраспознающих рецепторов Т-лф (гены легких и тяжелых цепей этих белков локализуются на разных хромосомах). o Дефекты альтернативного сплайсинга РНК (излишняя вырезка некодируемых генных фрагментов при транскрипции). o Мутации генов Х-хромосомы, регулирующих дифференцировку и созревание лимфоцитов. o o o Мутации, ведущие к потере антигенов тканевой совместимости (HLA). Мутации, нарушающие созревание и дифференцировку Т-лф в тимусе. Мутации генов, кодирующих синтез ферментов и компонентов комплемента (С 1 -эстераза, С 2, С 4, С 3 в).

Классификация первичных иммунодефицитов (по локализации дефекта) ПИД Клеточный Гуморальный Комбинированный Факторы врожденного иммунитета

Первичные иммунодефициты. Классификация - по локализации дефекта o o o o Недостаточность клеточных иммунных реакций (СD 3+, СD 4+, CD 8+) – болезнь Ди Джорджи. Недостаточность гуморального иммунитета (CD 19+, CD 22+ и т. д. )- болезнь Брутона, селективные выпадения иммуноглобулинов (Ig. A, Ig. G и т. д. ) Комбинированные - Болезнь Вискотта-Олдрича, болезнь Незелофа. Недостаточность системы комплемента (ангиоотек). Недостаточность фагоцитоза(гранулематозная болезнь, синдром лейкоцитарной адгезии) Нарушение в системе интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе ПИД при наследственных аномалиях обмена

Диагностика ПИД o o Иммунный статус не менее 3 х раз HLA- типирование Исследование ферментов Исследование полиморфизма генов иммунного ответа Самые частые ПИД o o ОВИН –недостаточность Ig. G, Ig. A , реже Ig. M Клинические проявления 6 -8 -лет, 27 -29 лет. Рецидивирующие бактериальные инфекции Селективный дефицит сборки Ig. A из 100 человек

Принцип лечения ПИД o o o Симптоматическая терапия Этиотропная терапия Заместительная иммунотерапия Пересадка костного мозга, тимуса, стволовых клеток, введение иммуноглобулинов Обязательный контроль иммунного статуса «Д» наблюдение аллерголога-иммунолога

Первичные иммунодефициты. Классификация - по локализации дефекта o ОВИН –недостаточность Ig. G, Ig. A , реже Ig. M. Нарушение сборки молекул иммунолглобулинов и активности зрелых Влф. Клинические проявления 6 -8 -лет, 27 -29 лет. Клинические: рецидивирующие бактериальные инфекции. Пример: Соловьев И. . Поступил в отделение МВБ 05. 2002 г. (18 лет). Погиб 11. 2003 г. (19 лет). Из анамнеза: первичное проявление падения иммуноглобулина А в 8 лет , ОДБ. До 18 лет перенес 4 пневмонии, бронхиты, рец. лор- инфекции, язва желудка Окончательный диагноз : ОВИН, тотальная недостаточность гуморального иммунитета (Ig. G, Ig. A- следовые количества). Менингит, пневмония интерстициальная, остеомиелит верхней челюсти, ревматоидный артрит, дерматит смешенного генеза.

Иммунодефицитные состояния o Вторичные иммунодефициты (ВИД) – нарушения на различных этапах иммунного ответа на АГ, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых. ВИД не являются результатом генетических дефектов, формируются в течение жизни и имеют различные причины происхождения. o Вероятность наличия ВИД имеется в случаях рецидивирующих, хронических инфекций, гнойновоспалительных и паразитарных болезней, а также в связи с воздействием каких-либо физических и химических факторов o Условно все ВИД также можно подразделить на манифестные (клинически выраженные) и малые (минорные).

Когда клиницист должен думать о вторичном иммунодефиците 1. НАРУШЕНИЯ иммунного ответа диагностируются как функциональные или структурные дефекты при оценки иммунологических показателей. 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: рецидивирование однотипной инфекции с однотипной локализацией более 4 – 5 раз в год, с неэффективностью от применения традиционной этиотропной терапии

Иммунодефицитные состояния o Вторичные иммунодефициты (ВИД) o ВИД в результате удаления иммунокомпетентных органов o ВИД в результате полостных операций o ВИД в результате кровопотери, ожоговой болезни o ВИД в результате действия радиационного фактора o ВИД в результате голодания o ВИД в результате болезней обмена

Частота случаев отклонения содержания иммуноглобулинов у больных с хроническими заболеваниями ВДП, % Заболевание Селективный иммунодефицит Ig. А Гипоглобулинемия Снижение s. Ig. А, слюна Тонзиллит 0, 9 13, 6 55, 2 Аденоидит 0 11, 3 67, 5 Синусит 0 17, 1 64, 5 1, 7 14, 0 59, 3 Фарингит 0 8, 9 68, 8 Пародонтит 0 15, 8 75, 5 Контроль 0 0 2, 5 Отит «Концепция диагностики иммунной недостаточности на основе определения уровня защитных белков в секретах» О. Ф. Мельников, Д. И. Заболотный

ВИД –клиническое понятие Следует различать «критические периоды иммунной системы» в онтогенезе от ВИД! 1 - 5 / 30 день 3 -6 мес Дисбалансы иммунной системы После 50 лет 3 - 6 лет 12 -16 лет

Классификация вторичных иммунодефицитов Вторичные иммунодефициты Индуцированныепричина известна Спонтанныепричина неизвестна (90% инфекционный синдром) Приобретенные (ВИЧ, ВЭБ)

Классификация вторичных иммунодефицитов Лимфопролиферативный Инфекционный (80%) По ведущему синдрому Аллергический Аутоиммунный Энтеропатический

ВИД с преимущественной недостаточностью Т-звена Вирусные , грибковые, паразитарные инфекции Природные тимопоэтины (тималин, тактивин) Синтетические тимопоэтины: тимоген, иммунофан, имунорикс Рекомбинантные цитокины: интерлейкины, интерфероны

ВИД с преимущественной недостаточностью В-звена Хронические бактериальные инфекции Мукозальные вакцины: ИРС-19, имудон Иммуноцитомедины миелопид, спленин Заместительная терапия: иммуноглобулины

ВИД с преимущественной недостаточностью врожденных факторов иммунитета Бактериальные, грибковые инфекции Природные, рекомбинантные интерфероны. Индукторы интерферонопродукции. натрия нуклеинта, деринат мукозальные вакцины цитокины

Дерзайте, думайте, учите… Благодарю за внимание