Иммунные механизмы играют важную роль задолго до появления

Иммунные механизмы играют важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли и продолжают играть после избавления от нее. (R. Prenh, 1971).

В развитии опухоли рассматривают 3 этапа: инициация (мутация); промоция; прогрессия. Инициация – под влиянием канцерогеновмитогенов наступает мутация клеток. Защита от мутации – апоптоз; репарация ДНК; ЕК-клетки. Мутация – причина развития опухоли. Мутация – постоянный процесс, но не всегда мутировавшая клетка превращается в опухоль.

Промоция – непременное условие реализации опухоли, т. е. развитие из одной мутировавшей клетки целого клона клеток, образующего ткань опухоли.

Промоторы опухолевого роста должны воздействовать на мутировавшую клетку непрерывно в течение длительного времени.

Если действие промоторов прекращается до приобретения клеткой злокачественного фенотипа, то клетка может восстановить чувствительность к регуляторным влияниям организма.

Таким образом, промоторы – это вещества, способствующие ускользанию мутантной клетки от регуляторного воздействия организма.

Прогрессия – злокачественный рост, характеризующийся формированием опухолью собственной сосудистой сети, прорастанием в органы и ткани, расселением опухолевых клеток по организму за пределы первичного очага (метастазирование), взаимовлияние обменных процессов опухоли и организма и развитие различных неопластических синдромов, т. е. токсико-метаболических проявлений опухолевого роста.

Модель последовательных генетических изменений, приводящих к метастатическому раку кишечника Хромосо- 5 q 12 p 18 q 17 p ма Повреж дение Потеря Активация Потеря Ген АРС Нормальный эпителий K-ras DCC p 53 ДНКгипометилирование Гиперпролиферативный эпителий Ранняя аденома Промежуточная аденома Поздняя аденома карцинома другие повреждения метастазы

Опухоль формируется и растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих ммунных еакций. и р Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора с одной стороны и пробластомными факторами, способствующими росту опухоли, с другой.

Антибластомные иммунные факторы. 1. Клеточные ♦ Т-лимфоциты киллеры ♦ ЕК- и К-клетки ♦ активированные макрофаги

Антибластомные иммунные факторы. 2. Гуморальные ♦ специфические антитела ♦ интерлейкин 1 ♦ интерлейкин 2 ♦ фактор некроза опухолей (ФНО) ♦ интерфероны

Перфорины Гранзимы Перфорины Г В

Факторы иммунорезистентности опухоли 1. Слабая иммуногенность опухолевых антигенов 2. Постоянная модификация антигенов 3. Селекция иммунологически устойчивых клеток 4. Потеря экспрессии HLA антигенов класса I 5. Выделение растворимых опухолевых антигенов

Факторы иммунорезистентности опухоли 6. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам 7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране Fas. L 8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ -6; ИЛ-10; ФНО

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет 1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами 2. Блокирующие антитела 3. Циркулирующие иммунные комплексы 4. Простагландины ПГЕ 2 5. Интерлейкин 10 6. Трансформирующий фактор роста бета (TGF beta): - подавляет продукцию цитокинов (ИЛ-12), - подавляет созревание Т-киллеров, - подавляет экспрессию рецепторов к цитокинам

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли 1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами 2. Интерлейкин 2 3. Интерлейкин 6 4. Фактор роста сосудистого эндотелия 5. Иммунодефицитное состояние: - нарушение созревания Т-киллеров, - нарушение функции антиген-презентирующих клеток

Функциональная классификация карцинома-ассоциированных генов Тип/название Природа генного продукта Категория 1: гены, индуцирующие клеточную пролиферацию Ростовые факторы sis Фактор роста тромбоцитов (PDGF) Рецепторы ростовых факторов fms erb. B neu erb. A Рецептор колониестимулирующего фактора 1 (GSF-1) Рецептор эпидермального ростового фактора (EGF) Белок (HER 2), связанный с рецептором EGF Рецептор гормона щитовидной железы Трансдукторы сигнала src abl Ha-ras N-ras K-ras Тирозин киназа GTР-связывающий белок с GTPаза-активностью Транскрипционные факторы jun fos myc Компонент транскрипционного фактора АР 1 ДНК -связывающий белок

Функциональная классификация карцинома-ассоциированных генов Тип/название Природа генного продукта Категория 2: Опухоль-супрессорные гены, угнетающие клеточную пролиферацию Rb Супрессор ретинобластомы p 53 Ядерный фосфобелок, который подавляет формирование мелкоклеточного рака легкого и рака кишечника DCC Супрессор карциномы кишечника APC Супрессор аденоматозного полипоза NF 1 Супрессор нейрофиброматоза WT 1 Супрессор опухоли Вильма Категория 3: гены, регулирующие программированную клеточную смерть bcl-2 Супрессор апоптоза

Опухоль-специфические антигены -потеря контактной ингибиции - увеличение скорости пролиферации - изменение антигенного профиля

1. Опухоль-специфические антигены, выявляемые у всех больных с данной опухолью Антиген Патология Простатический Рак предстательной железы специфический антиген (PSA) Белок с молекулярной массой Опухоль мочевого пузыря 53 к. Д Антиген плоскоклеточного рака (SCC) Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки Антиген СА-19 -9 Рак поджелудочной железы Антиген СА-125 Рак яичников Антиген СА-15 -3 Рак молочной железы

2. Опухоль-эмбриональные антигены Антиген Патология Альфа-фетопротеин Первичный рак печени, герминативные опухоли яичка, рак предстательной железы, цирроз печени Раковоэмбриональн Рак толстого кишечника, поджелудочной ы й антиген железы. Реже - рак желудка, молочной железы, легких, матки, яичника Бетахорионический гонадотропин Трофобластические яичников, яичек опухоли матки,

Основные факторы, влияющие на состояние иммунитета у онкобольных: ♦ стресс ♦ химиотерапия ♦ операционная травма ♦ лучевая терапия ♦ наркоз ♦ степень нарушения питания ♦ возраст ♦ степень радикального удаления опухоли

Особенности иммунотерапевтических подходов у больных с онкопатологией Применение иммунотерапевтических мероприятий при лечении больных с онкопатологией делится на два принципиально разных подхода: 1. Воздействие на иммунную систему больного с целью иммунореабилитации. 2. Воздействие на опухоль с целью иммунотерапии.

Реализация плана иммунореабилитации 1. До операции: - иммуномониторинг - определение иммунного статуса; -наличие специфического опухолевого антигена; -назначение иммуномодуляторов широкого спектра (при необходимости)

Реализация плана иммунореабилитации 2. После операции и химио-радио-терапии: -иммуно-мониторинг (идеально: ИЛ-10, ИЛ 6); -детоксикация (энтеросорбция, плазмаферез); -назначения длительными иммунограмм. иммуномодуляторов курсами с учетом

Собственно иммунотерапия опухолей 1. Использование цитокинов - интерлейкин 2 - интерфероны - комбинации цитокинов (ИЛ-2 + ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + ИЛ-12; ФНО + ИЛ-2; другие комбинации) Основной недостаток - выраженные побочные эффекты, дороговизна

2. Использование иммуноцитов: - лимфокин-активированные (ЛАК) - ЛАК + цитокины, - лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (ЛИО) - аутолимфоцитотерапия 3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками

4. Аппликационное применение: ♦ ЛАК с малыми дозами цитокинов

Эффективность иммунотерапии показана при следующих опухолях: - меланома - рак почки - неходжкинская лимфома -волосатоклеточный лейкоз - рак прямой кишки - рак яичника - глиомы - саркома мягких тканей -рак мочевого пузыря Основная причина неудач - наличие иммуносупрессии в организме больного.