ИММУННОКОРРЕКЦИЯ Доцент кафедры внутренней медицины № 2 Соколова

ИММУННОКОРРЕКЦИЯ Доцент кафедры внутренней медицины № 2 Соколова Л. В.

Иммунная система человека • • Иммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и другие), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др. ).

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы и, наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функционирования иммунной системы.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета. Таким образом, возрастает актуальность знания средств и методов воздействия на иммунную систему

Иммунокоррекция и принципы ее применения • • Главная функция иммунной системы заключается в устранении чужеродных аллергенов. Для этого она обладает сложнейшим набором постоянно взаимодействующих неспецифических и специфических механизмов. Неспецифические механизмы относятся к врожденным, а специфические приобретаются в процессе «иммунологического обучения» .

Неспецифический (врожденный) иммунитет • • Главные клеточные компоненты неспецифического иммунитета – фагоциты, основная функция которых – захватывать и переваривать проникающие извне микроорганизмы. Фагоциты подразделяются на нейтрофилы, моноциты (в крови) и макрофаги (в тканях). Макрофаги занимают в организме стратегически важные позиции, располагаясь между паренхимой того или иного органа и клетками, выстилающими изнутри кровеносные сосуды и полости. Таковы, например, альвеолярные макрофаги (в легких), купферовы клетки (в синусах печени), синовиальные клетки (в суставных полостях), мезангиальные фагоциты (в почках) и другие.

Неспецифический (врожденный) иммунитет • • К врожденному иммунитету относятся: белки комплемента (главные растворимые компоненты системы врожденного иммунитета), а также белки острой фазы и цитокины. Цитокины – полипептиды, секретируемые моноцитами и лимфоцитами при их взаимодействии со специфическими и неспецифическими антигенами, с иными неспецифическими стимуляторами.

Специфический иммунитет приобретается в результате контакта организма с антигеном или пассивной иммунизации, имеет приспособительное значение и характеризуется формированием иммунологической памяти. Его клеточными носителями служат лимфоциты, а растворимыми – иммуноглобулины.

Лимфоциты подразделяются на три подгруппы: • 1) тимусного происхождения (Т–клетки, которые, в свою очередь, подразделяются на Т–хелперы, Т– супрессоры и Т–киллеры); • 2) костномозгового происхождения (В–клетки – продуценты иммуноглобулинов); • 3) нулевые лимфоциты ( «ни Т ни В» ), к которым относятся часть киллеров (натуральные киллеры (НК)) и некоторые другие мононуклеарные клетки. • Лимфоциты представлены различными клонами, и каждый клон специализирован для распознавания определенного антигена с помощью специфических рецепторов.

Заболевания иммунной системы подразделяются на 3 основные группы: 1) иммунодефицитные состояния, 2) аллергические заболевания, 3) аутоиммунные процессы.

Иммунодефицитные состояния подразделяются на • первичные (генетически обусловленные дефекты Т– или В–лимфоцитов, фагоцитирующих клеток, комплемента) и • вторичные (недостаточность иммунной системы, возникшая как следствие какого–то заболевания у ранее здорового человека).

Иммунодефицитные состояния наиболее распространенными являются именно вторичные иммунодефицитные состояния (ВИД), способствующие возникновению и осложняющие течение практически любого часто возникающего и/или хронического заболевания.

Классификация иммунотропных препаратов • • Существует несколько классификаций иммунотропных препаратов. По химической структуре, способу получения, механизму действия эти средства представляют разнородную группу, поэтому единой классификации не существует. Наиболее удобной представляется классификация иммуностимуляторов по происхождению.

Классификация иммунотропных препаратов I. Препараты бактериального происхождения: лизаты микроорганизмов: бронхомунал, рибомунил, ВП– 4 (вакцина поликомпонентная), биостим, ИРС– 19, имудон, солкоуровак, рузам, Флонивин–БС, салмозан, продигиозан, пирогенал; синтетические препараты (ликопид).

Классификация иммунотропных препаратов • • • II. Препараты растительного происхождения: элеутерококк китайский лимонник жень–шень боярышник левзея Иммунал III. Мед и продукты пчеловодства – прополис, маточное молочко.

IV. Гормоны, цитокины и медиаторы. 1. Препараты тимуса: – природного происхождения (тактивин, тималин, тимотропин, вилозен); – синтетические препараты (тимоген, имунофан). 2. Препараты костного мозга: – природного происхождения (миелопид); – синтетические препараты (серамил).

IV. Гормоны, цитокины и медиаторы. 3. Интерфероны: – природного происхождения (интерферон лейкоцитарный, лейкинферон); – рекомбинантные препараты (реальдерон, реаферон, интрон А, виферон). 4. Индукторы выработки интерферона: – природного происхождения – саврац, кагасин, мегасин, кагоцел, гозалидон, ридостин, ларифан; – синтетические препараты – циклоферон, амиксин.

IV. Гормоны, цитокины и медиаторы. 5. Интерлейкины (беталейкин, ронколейкин). 6. Моноцито–гранулоцито–макрофагальные колониестимулирующие факторы – лейкомакс, граноцит, нейпоген, лейкоцитарный трансфер–фактор. 7. Фактор некроза опухоли.

Классификация иммунотропных препаратов V. Производные полиэтиленпиперазина – полиоксидоний. VI. Препараты, содержащие нуклеиновые кислоты: – природного происхождения: нуклеинат натрия, зимозан; – синтетические препараты: метилурацил, пентоксил.

Классификация иммунотропных препаратов VII. Сульфонопиримидиновые производные – диуцифон. VIII. Производные имидазола – левамизол, дибазол.

Классификация иммунотропных препаратов X. Иммуноглобулины: • иммуноглобулин человека нормальный; • иммуноглобулин человека донорский; • иммуноглобулин человека для в/в введения: актогамм, цитотект, интраглобин; • иммуноглобулин противоаллергический. XI. Моноклональные антитела: • антитела против Ig. E (omalizumab); • антитела к фактору некроза опухоли – альфа (infliximab).

Классификация иммунотропных препаратов • • • XII. Иммунодепрессанты I Глюкокортикоиды II Цитостатики 1. Антиметаболиты а) антогонисты пурина; б) антагонисты пиримидина; в) антагонисты аминокислот; г) антагонисты фолиевой кислоты. 2. Алкилирующие средства 3. Антибиотики 4. Алкалоиды 5. Ферменты и ингибиторы ферментов

Виды иммунотропных препаратов • Назначение препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, называется иммунотерапией, а сами препараты можно разделить на четыре большие группы : • иммуномодуляторы; • иммунокорректоры; • иммуностимуляторы; • иммунодепрессанты.

Виды иммунотропных препаратов • Иммуномодуляторы – лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). • Иммунокорректоры – средства и воздействия (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т–клеточного иммунитета, В–клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента).

Виды иммунотропных препаратов • Иммуностимуляторы – средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие различные агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы). • Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или препараты неспецифического действия и другие различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы). .

Иммунореабилитация • • полное восстановление способности иммунной системы осуществлять защитные и регуляторные функции, т. е. приведение показателей иммунной системы до исходного, характерного для больного уровня, и ликвидация клинических проявлений иммунопатологии. в комплекс иммунореабилитационных мероприятий входит реконструктивное, медикаментозное, физиотерапевтическое, санаторно-курортное восстановление нарушений иммунной системы.

Физические и биологические методы воздействия на иммунитет 1. Ионизирующее излучение 2. Плазмоферез 3. Дренаж грудного лимфатического протока 4. Антилимфоцитарная сыворотка 5. Моноклональные антитела

Иммуностимуляторы Необходимость стимулирования иммунной системы возникает при развитии вторичных иммунодефицитов, то есть • при снижении функции эффекторных клеток иммунной системы, вызванном • опухолевым процессом, • инфекционными, ревматическими, бронхолегочными заболеваниями, • пиелонефритом. • что в итоге приводит к хронизации заболевания, развитию оппортунистической инфекции, резистентности к антибактериальному лечению.

Иммуностимуляторы Главной особенностью иммуностимуляторов является то, что их действие направлено не на патологический очаг или возбудителя болезни, а на неспецифическую стимуляцию популяций моноцитов (макрофагов, Т- и Влимфоцитов и их субпопуляций).

Иммуностимуляторы По типу воздействия существуют два способа усиления иммунного ответа : 1. Активный 2. Пассивный Активный способ, как и пассивный бывает специфическим и неспецифическим.

Иммуностимуляторы • • Активный специфический способ усиления иммунного ответа включает в себя применение методов оптимизации схемы введения антигена и антигенной модификации. Активный неспецифический способ усиления иммунного ответа включает в свою очередь использование адьювантов (Фрейнда, БЦЖ, и др. ), а также химических и других препаратов.

Иммуностимуляторы • • Пассивный специфический способ усиления иммунного ответа включает использование специфических антител, в том числе моноклональных антител. Пассивный неспецифический способ включает введение гамма-глобулина плазмы донора, трансплантацию костного мозга, использование аллогенных препаратов (тимических факторов, лимфокинов).

Иммуностимуляторы бактериального происхождения вакцины, липополисахириды Гр-отрицательных бактерий, низкомолекулярные иммунокорректоры • Кроме индукции специфического иммунного ответа, все вакцины вызывают в разной степени иммуностимулирующие эффекты. При их введении увеличивается число макрофагов в тканях, усиливается их хемотаксис и фагоцитоз, наблюдается моноклональная активация Влимфоцитов, увеличивается активность естественных киллерных клеток.

Иммуностимуляторы бактериального происхождения В клинической практике вакцины находят применение, главным образом, в онкологии, где основными показаниями для их использования являются профилактика рецидивов и метастазов после комбинированного лечения опухоленосителя.

Побочные эффекты • • • изъязвление в месте введения; длительная персистенция микобактерий в месте введения; регионарная лимфоаденопатия; боли в сердце; коллапс; лейкотромбоцитопения; синдром ДВС; гепатит; СПИД.

Побочные эффекты При повторных введениях вакцины в опухоль могут развиваться анафилактические реакции. Наиболее серьезная опасность применении вакцин для лечения больных с новообразованиями - феномен иммунологического усиления опухолевого роста.

Бактериальные липополисахариды Показания к применению : • затяжные пневмонии, • некоторые варианты туберкулеза легких, • хронический остеомиелит, • для снижения степени выраженности аллергических реакций (при атопической бронхиальной астме), • для снижения заболеваемости анемией у больных с хроническим тонзиллитом (при профилактическом эндоназальном введении).

Бактериальные липополисахариды • • • для стимуляции восстановительных процессов после повреждений и заболеваний ЦНС, для рассасывания рубцов, спаек, после ожогов, травм, спаечной болезни, при псориазе, простатите, при некоторых упорных дерматитах при хронических воспалительных заболеваниях женских половых органов (длительное вяло текущее воспаление придатков)

Показания к препаратам тимуса • • • заболевания, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета; острые и хронические гнойных процессы и воспалительные заболевания; ожоговая болезнь; трофические язвы; угнетение иммунитета и кроветворной функции после лучевой терапии или химиотерапии у онкологических больных.

Показания к препаратам тимуса Хороший эффект приеме препаратов тимуса достигается при : • терапии больных ревматоидным артритом, СКВ; • при ювенильном ревматоидном артрите; • при рецидивирующем герепетическом поражении; • у детей с лимфопролиферативными заболеваниями; • у больных с первичным иммунодефицитом; • при кожно-слизистом кандидозе.

В-клеточные стимуляторы (миелопид) Действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всего при : • гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, миелома); • заболеваниях сопровождающихся потерей белка; • ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии; • бронхолегочных заболеваниях.

Интерфероны (ИФ)низкомолекулярные гликопептиды Известно три типа интерферонов : JFN-альфа - из В-лимфоцитов; JFN-бета - из эпителиальных клеток и фибробластов; JFN-гамма - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов.

Медицинские препараты ИФ 1. По составу делятся на альфа бета гамма, 2. По времени создания и применения на природные (I поколение) рекомбинантные (II поколение).

I Природные интерфероны: -альфа-фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия), эгиферон (Венгрия), велферон (Англия); бета- фероны - торайферон (Япония).

II Рекомбинантные интерфероны: альфа-2 А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария); альфа-2 В - интрон-А (США), инрек (Куба); альфа-2 С - берофер (Австрия); бета - бетасерон (США), фрон (Германия); гамма - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США).

Показания к ИФ • • • 1. Вирусные инфекции : различные герпетические и цитомегаловирусные поражения острые и хронические вирусные гепатиты грипп и др. респираторные заболевания. 2. Онкологические заболевания : волосатоклеточный лейкоз ювенильная папиллома саркома Капоши меланома неходжкинские лимфомы.

Побочные эффекты ИФ Важным преимуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются побочные эффекты • анорексия, • тошнота, рвота, диарея, • пирогенные реакции, • лейко-тромбоцитопения, • протеинурия, • аритмии, • гепатиты.

Использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений интерлейкинов (ИЛ). В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов (ИЛ 1 -8) имеющих определенные эффекты : - ИЛ 1 -3 - стимуляция Т-лимфоцитов; - ИЛ 4 -6 - рост и дифференцировка В-клеток и т. д. Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2 : - существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов. С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота, диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинемия.

Ростовые факторы Основные эффекты : - стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови; - быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии - ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга; - обладает иммунотропной активностью; - стимулирует рост Т-лимфоцитов; - специфически стимулирует лейкопоэз

Дрожжевые полисахариды Нуклеинат натрия – ускоряет процессы регенерации, активирует деятельность костного мозга, стимулирует лейкопоэз, стимулирует фагоцитарную активность, а также активность макрофагов, Т- и Влимфоцитов, неспецифических факторов защиты. Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным преимуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме.

Производные пиримидина Препараты стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот, стимулируют деятельность макрофагов и В-лимфоцитов, повышают лейкопоэз и активность компонентов системы комплимента. Данные средства используют как стимуляторы лейкопоэза и эритропоэза (метилурацил), антиинфекционной резистентности, а также для стимуляции процессов репарации и регенерации. Среди побочных эффектов выделяют аллергические реакции и явление обратного эффекта при тяжелых лейкопениях и эритропениях.

Производные имидазола Показания: рецидивирующий язвенный стоматит; ревматоидный артрит; болезнь Шегрена, СКВ, склеродермия (ДЗСТ); аутоиммунные заболевания (хронический прогрессирующий гепатит); болезнь Крона; лимфогранулематоз, саркоидоз; дефекты Т-звена (синдром Вискотта-Олдриджа, кожнослизистый кандидоз); хронические инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лепра, вирусный гепатит, герпес); опухолевые процессы.

Производные имидазола Среди побочных эффектов (частота 60 -75%) отмечают следующие : - гиперестезия, бессонница, головная боль - до 10%; - индивидуальная непереносимость (тошнота, снижение аппетита, рвота) - до 15%; - аллергические реакции - до 20% случаев.

Регуляторные пептиды Механизм действия – стимуляция выработки антител, повышение активности макрофагов, цитотоксических Тлимфоцитов, натуральных киллеров. В клинке используется с целью стимуляции противоопухолевой активности.

Принципы иммуостимуляции При лечении иммуноактивными средствами индивидуализация терапии определяется следующими объективными предпосылками: структурной организацией иммунной системы, основу которой составляют популяции и субпопуляции лимфоидных клеток, моноцитов и макрофагов. Знание механизмов нарушения функций каждой из этих клеток, изменения взаимосвязей между ними и лежит в основе индивидуализации лечения; типологические нарушения иммунной системы при различных заболеваниях.

Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов : Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты : производные пурина и пиримидмна (изопринозин, метилурацил, оксиметацил, пентоксил, оротовая кислота); ретиноиды. 2. Препараты, преимущественно стимулирующие моноциты и макрофаги : нуклеинат натрия; - мурамилпептид и его аналоги; вакцины (BCG, CP) - растительные липополисахариды; липополисахариды Гр-негативных бактерий (пирогенал, биостим, продигиозан). 1.

Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов : 3. Препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты : соединения имидазола (левамизол, дибазол, иммунитиол); препараты тимуса (тимоген, тактивин, тималин, вилозен); препараты Zn; - лобензарит Na; интерлейкин-2 - тиобутарит. 4. Препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты : миелопиды (В-активин); олигопептиды (тафцин, даларгин, ригин); низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин, форфеницин). 5. Препараты, преимущественно стимулирующие натуральные клетки-киллеры : интерфероны; противовирусные препараты (изопринозин, тилорон).

Иммуносупрессоры Рабочая классификация иммуносупрессоров 1. Стероиды (кортизон, гидрокортизон и др. ) 2. Антиметаболиты: Антагонисты пурина (меркаптопурин, азатиоприн) Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат) Антагонисты пиримидина 3. Алкилирующие соединения (циклофосфан, циклофосфамид, милеран, хлорбутин)

Иммуносупрессоры 4. Алкалоиды (винкристин) 5. Антибиотики (актиномицин-С, -Д, хлорамфеникол, циклоспорин А) 6. Ферменты и ингибиторы ферментов (lаспарагиназа) 7. Аминохинолиновые препараты (хлорахин, гидроксихлорахин) Иммунодепрессивное действие оказывают также НПВС, гепарин, препараты золота, пеницилламин и др. Это т. н. «малые» иммунодепрессанты.

Показания к назначению иммуносупрессивной терапии 1. Трансплантация органов (почек, сердца, печени и т. д. ) или клеток (нр, костного мозга) 2. Аутоиммунные заболевания Заболевания крови: аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая лейкемия; Болезни почек: синдром Гудпасчера, липоиднефроз Гранулематоз Вегенера Заболевания ЖКТ: аутоиммунный хронический активный гепатит, аутоиммунный атрофический гастрит, язвенный колит Неврологические болезни: миастения, рассеянный склероз, синдром Ландри-Гийена-Барре, хронический полирадикулит Эндокринная патология: Базедова орбитопатия, болезнь Аддисона, первичная микседема, тиреотоксикоз Заболевания глаз: симпатическая офтальмия, увеит Заболевания кожи: буллезный дерматит, н-р пузырчатка

Побочные эффекты иммунодепрессивной терапии Частота и выраженность побочных явлений зависит от типа цитостатика, дозы, схемы и режима введения, предшествующей терапии, общего состояния больных. Наиболее характерным и присущим почти всем цитостатикам побочным эффектом их действия является угнетение гемопоэза, проявляющееся лейкопенией (нейтропенией), тромбоцитопенией, анемией. Частота и выраженность этих явлений зависит от величины разовых и суммарных доз цитостатика. Миелосупрессия является основным дозолимитирующим фактором для большинства цитостатиков. При появлении признаков угнетения кроветворения (число лейкоцитов ниже 3*109/л, нейтрофилов – ниже 1, 5*109/л, тромбоцитов – ниже 100*109/л, гемоглобин – ниже 80 -90 г/л), введение ЛС следует прекратить до нормализации показателей периферической крови.

Побочные эффекты иммунодепрессивной терапии Характерными почти для всех цитостатиков являются токсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита вплоть до анорексии). Многие цитостатики оказывают токсическое действие на кожу и ее придатки. Для большинства цитостатиков характерно развитие алопеции, которая обратима. Другими сравнительно редкими проявлениями токсического действия цитостатиков на кожу являются гиперпигментация, фотосенсибилизация, изменение ногтей Кардиотоксичность Нейротоксичность Гепатотоксичность Нефротоксичность флебиты, тромбофлебиты, флебосклероз

Общие принципы применения иммуномодуляторов 1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами. 2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов. 3. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса. 4. При наличии в данном лечебно–профилактическом учреждении соответствующей материально–технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. 5. Иммуномодуляторы можно применять при проведении иммунореабилитационных мероприятий в виде монотерапии. 6. Наличие понижения какого–либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.