Иммунная система Иммунитет Врождённый (система комплимента, макрофаги, нейтрофилы,

Иммунная система Иммунитет Врождённый (система комплимента, макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки) Приобретённый ØГуморальный (В-лимфоциты) ØКлеточный (Т-киллеры) Антиген (Аг) — молекула, имеющая признаки генетичеcки чужеродной информации. Экзогенные АГ — молекулы бактерий, грибов, паразитов, пчелиный яд. Эндогенные АГ — продукты собственных клеток организма — вирусные белки и аномальные белки опухолевых клеток. Антитело (АТ) — гликопротеин, отноcящийcя к клаccу Ig, cоcтавлят 20% массы белка плазмы. АТ cпецифичеcки взаимодейcтвует c комплементарным Аг. В завиcимоcти от структуры Ig, выделено четыре главных клаccа (изотипов) АТ — Ig. A, Ig. E, Ig. G и Ig. M. АТ опсонизируют бактерии и вирусы, облегчая их фагоцитоз профессиональными фагоцитами, нейтрализуют токсины

Система комплимента ØВключает более 20 разных белковых молекул ØСинтезируются в печени, накапливаются в крови и тканях до рождения младенца ØНастроена на уничтожение микроорганизмов ØСигнализирует иммунокомпетентным клеткам об инфицировании организма Спонтанное расщепление С 3 ØМолекула В стабилизирует C 3 b ØМолекула D расщепляет В с образованием комплекса С 3 b. Bb ØС 3 b. Bb катализирует расщепление С 3 b ØЦепная реакция образования C 3 b ØС 3 b. Bb катализирует образование C 5 b из 5 b ØОбразуется комплекс C 5 b, С 6, С 7, С 8 ØС 9 образует пору в клеточной стенке бактерии ØКлетки не имеющие защиты (например СD 59) будут уничтожены

100 млн разновидностей иммуноглобулинов для связывания уникальной антигенной детерминанты синтезируют 100 млн плазматических клеток Ген Н-цепи содержит 4 модуля, в каждом модуле несколько разных копий

Ig. G — преобладающий клаcc АТ, производится в больших количеcтвах при вторичном иммунном ответе и защищает ткани от бактерий, вирусов и токсинов. Ig. G усиливают фагоцитоз посредством опсонизации. Из всех Ig только Ig. G способен проходить через плацентарный барьер. Ig. M — пентамер, пять cубъединиц cоединены между собой диcульфидными cвязями. Ig. M — первый класс АТ, продуцируемых развивающимися B-клетками при первичном попадании антигена в организм. Большая молекула Ig. M легко активирует комплемент и служит как опсонин при фагоцитозе. Многие АТ против грамотрицательных бактерий относятся к Ig. M. Мономер Ig. M в мембране В-лимфоцита служит рецептором для взаимодействия с АГ и его интернализации. Ig. G

Ig. A — основной класс АТ в секретах (слюна, слёзы, молоко). Выделяется на поверхность слизистых оболочек, где и взаимодействует с антигеном. Следовательно, Ig. A участвует в защитной функции организма, укрепляя барьер в слизистой оболочке пищеварительного тракта, дыхательных, половых и мочевыделительных путей. Молекула Ig. А в составе секрета — димер, содержащий одну J-цепь и дополнительную полипептидную цепь, называемую секреторным компонентом, синтезируемым эпителиальной клеткой. Этот компонент связывает Ig. A и транспортирует его через клетку, на поверхность которой и выделяется димер. Целуя ребёнка мать получает образцы микрофлоры с его кожи. У матери на данные микроорганизмы образуются АТ (Ig. A), которые попадают в кишечник ребёнка через молоко.

Роль секреторного Ig. A в захвате антигенов М-клетками

Ig. E специфически взаимодействует с тучными клетками и базофилами. Ig. E связываются с рецепторами Fc-фрагментов Ig. E, встроенных в клеточную мембрану базофила или тучной клетки, формируя комплекс «Ig. E-базофил (или тучная клетка)» . При повторном попадании антигена (аллерген) связывается с Ig. E комплекса, что служит сигналом для экзоцитоза содержимого гранул клеток (дегрануляция). Синтез Ig. E увеличивается при паразитарных инвазиях, Ig. E-моноклональной миеломе. (а) Гистамин (увеличивает проницаемость эндотелия, вазодилатация, бронхоспазм, гиперсекреция) (б) Гепарин (антикоагулянт) (в) Лейкотриены C 4 и D 4 (компоненты медленно реагирующей субстанции анафилаксии), увеличивающие проницаемость эндотелия (в) Ферменты (триптаза, кислые гидролазы, химаза) (г) Хемоаттрактанты (фактор хемотаксиса эозинофилов, нейтрофилов)

Главный комплекс гистосовместимости Спектр молекул главного комплекса гистосовместимости MHC (major histocompatibility complex) уникален для каждого организма и определяет его биологическую индивидуальность. HLA-молекулы (human leukocyte associated), кодируемые генами МНС, подразделяют на два класса: молекулы МНС класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и молекулы МНС класса II (HLA-D, HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR). Антиген класса I (MHC I) представлен на поверхности практически всех клеток. Антиген класса II (MHC II) экспрессирован преимущественно на мембране иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты.

Функции молекул МНС Представление АГ Т-лимфоцитам Отторжение аллотрансплантата Свободный МНС I занят АГ внутриклеточного происхождения, отображает события, происходящие в клетке. В инфицированной вирусом клетке вирусные белки расщепляются на фрагменты (9 АК) и выставляются на поверхности клетки в комплексе с МНС I для Т-лимфоцитов (киллеров). МНС II занят АГ экстраклеточного происхождения, отображает события, происходящие вне клетки. При бактериальной инфекции макрофаги фагоцитируют бактерии, расщепляют бактериальные белки (15 АК) и выставляют их на поверхности в комплексе с МНС II для Т-лимфоцитов (хелперов).

Процессирование антигена для МНС I ØЛюбая клетка располагает специальной системой контроля качества вновь синтезированных белков, которая отправляет весь "производственный брак" на переработку в предназначенные для этого места — протеосомы. ØЭндогенные и вирусные антигены предварительно расщепляются в протеосомах на пептиды из 8− 11 аминокислотных остатков. ØКомплекс пептида с MHC I при помощи транспортных везикул переносится в комплекс Гольджи, а оттуда в плазматическую мембрану, где становится доступным для узнавания цитотоксическими Т-лимфоцитами ØTAP (transporter protein) контролируют транслокацию пептидов из цитозоля внутрь цистерны, что позволяет им находить здесь молекулы MHC I и связываться с ними.

Процессирование антигена для МНС II В-лимфоцит Ig. M ØМНС II класса экспрессируют АГ -представляющие клетки. ØВ ЭПР МНС II связывается с белком шапероном, блокирующим взаимодействие МНС II с другими белковыми молекулами. ØВ комплексе с белком шапероном МНС II поступает в эндосому. ØФагосома, содержащая экзогенный белок, сливается с эндосомой. Ферменты эндосомы расщепляют белок на фрагменты. ØМНС II освобождается от белка шаперона, а свободное место занимает фрагмент экзогенного белка. ØМолекулы МНС II класса экспрессируют АГ-представляющие клетки (макрофаги, Влимфоциты, фолликулярные отростчатые ØКомплекс МНС II АГ клетки лимфоузлов, селезёнки, диффузной выставляется на клеточной лимфоидной ткани, дендритные поверхности для представления Т эпителиальные клетки вилочковой железы). -лимфоцитам (хелперам).

Активация макрофага ИЛ-1 TNFα Т-хелпера распознаёт антигенную детерминанту вместе с молекулой MHC II класса, выставленные на поверхности макрофага. В молекулярном взаимодействии участвует специфический рецептор Макрофаг секретирует и CD 4. ИЛ-1, активирующий Т-хелперы

Аг-представляющая клетка фагоцитирует опсонизированные вирусы для представления Тхелперам через MHCII Клеточный иммунный ответ Предъявленный на поверхности клетки-мишени антиген в комплексе с MHC I связывается с рецептором цитотоксического T-лимфоцита. Молекулы MHC I класса взаимодействуют с молекулой CD 8, экспрессируемой на мембране Т-киллера. Секретируемый T-хелперами ИЛ 2 стимулирует пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. Аг-представляющая клетка активирует Ткиллеры, запускает их пролиферацию через MHCI

Гуморальный иммунный ответ Ig. M В-лимфоцит процессирует АГ и представляет его фрагмент в связи с молекулой MHC II на своей поверхности. Начинается секреция Ig. M. Под действием цитокинов B-клетка размножается, образуя клон плазматических клеток. Ig. A, Ig. G, Ig. E Т-хелпер распознаёт антигенную детерминанту (эпитоп) вместе с молекулой MHC II класса при помощи рецептора (TCR) и молекулы CD 4

Органы иммунной защиты Центральные (первичные) — костный мозг и тимус — главное место лимфопоэза. Периферические (вторичные) — селезёнка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой (лимфатические фолликулы, миндалины). Центральные лимфоидные органы. Здесь лимфоциты дифференцируются из клеток-предшественниц, размножаются и созревают. Готовые к иммунной реакции Т-клетки образуются в тимусе, а В-лимфоциты — в костном мозге. В периферических лимфоидных органах лимфоциты взаимодействуют между собой, с АГпредставляющими клетками и с АГ. Иммунные реакции с участием циркулирующих в крови АГ протекают в селезёнке. Клетки лимфатических узлов реагируют с АГ, циркулирующим в лимфе. Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, реагирует на АГ, проникающий из внешней среды.

Тимус (вилочковая, зобная железы)

Развитие вилочковой железы и нёбных миндалин 4 -х недельный эмбрион Жаберные дуги Из материала второй пары глоточных карманов формируются нёбные миндалины. Третья пара глоточных карманов участвует в закладке тимуса и нижних паращитовидных желез. Эпителий (из энтодермы) пролиферирует и заполняет полость вентрального выпячивания третьего кармана. Далее из него образуется эпителиальный каркас паренхимы железы. Мезенхима, окружающая зачатки тимуса формирует строму железы. Предшественники тимоцитов дифференцируются из стволовой кроветворной клетки Зачатки тимуса сближаются и опускаются в верхнее средостение. Каждая доля имеет собственное кровоснабжение, лимфатический дренаж и иннервацию.

Синдром Ди. Джоржа

NK cells Клетка предшествен ница лимфопоэза Стволовая кроветворная клетка Клетка предшествен ница миелопоэза

Строение дольки Корковое вещество: Øдендритные эпителиальные клетки секретируют тимотаксин, тимозин, сывороточный тимический фактор, тимопоэтин Øтимоциты (стволовые Т-лимфоциты, пре-Тлимфоциты, незрелые Т-лимфоциты) Øмакрофаги Мозговое вещество: Øдендритные эпителиальные клетки Øзрелые Т-лимфоциты (CD 4+ T-хелперы, CD 4+ и CD 8+ Т-супрессоры, CD 8+ Т-киллеры) поступают в кровоток, через посткапиллярные венулы и лимфатические сосуды Øтельца Гассаля (концентрически наслоенные скопления ороговевших эпителиальных клеток)

Предшественница Т-лимфоцитов Красный костный мозг Тимус Корковое вещество Тимус Мозговое вещество Дифференцировка тимоцитов CFU-blast CFU-Ly. T Обучение Т-лимфоцитов Øпозитивный отбор (апоптоз тимоцитов не взаимодействующих с белками молекулами MHC) Øнегативный отбор (апоптоз тимоцитов, узнающих «собственный» АГ) Гемато-тимический барьер: Øлокализуется в корковом веществе образуют дендритные эпителиальные клетки со своей базальной мембраной вокруг эндотелиальных клеток, связанных плотными контактами Øограничивает тимоциты от контакта с АГ

Лимфатический узел Реактивный центр Корковая часть — в ретикулярной строме располагаются Влимфоциты, фолликулярные отростчатые клетки и макрофаги. Реактивные центры представлены АГ-представляющими клетками, Т -лимфоцитами, В-лимфоцитами и плазмобластами. Мозговая часть — центральная часть узла содержит мозговые тяжи и синусоиды. Мозговые тяжи образованы скоплением лимфоцитов и плазматических клеток, большинство из них — мигранты из корковой части. Паракортикальная (тимусзависимая) зона — зрелые Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги.

Дифференцировка В-лимфоцитов CFU-blast CFU-Ly. B Предшественница В-лимфоцитов Красный костный мозг Из красного костного мозга Bлимфоциты мигрируют в тимуснезависимые зоны лимфоидных органов (в корковой части и мозговых тяжах лимфатического узла, в краевой зоне и фолликулах селезёнки, в фолликулах миндалин). Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает десяти дней, если они не активируются антигеном. Активированные В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, вырабатывающие АТ — Ig всех известных классов. CD 19, CD 20, CD 22, CD 79 a, CD 79 b и В-клеточный рецептор — основные маркёры, используемые для идентификации B -клеток.

Обновление популяции лимфоцитов Хоминг Т и В-лимфоцитов из кровотока ØЧерез посткапиллярные венулы в паракортикальной зоне ØКубические эндотелиальные клетки имеют рецепторы хоминга лимфоцитов Выход лимфоцитов из лимфатического узла Активированные лимфоциты поступают в близлежащие мозговые синусы, открывающиеся в выносящие лимфатические сосуды.

Селезёнка

Селезёнка — депо крови (1 л), фильтр крови (удаление из кровотока микроорганизмов, старых форменных элементов), продуцент АТ (дифференцировка плазматических клеток) и гормонов спленин, тафтсин. Красная пульпа — ретикулярная строма, синусоиды Белая пульпа — совокупность лимфоидной ткани (фолликулы, периартериальная лимфатическая муфта)

Развитие селезёнки Зачаток селезёнки образуется из скопления мезенхимных клеток дорсального мезогастрия (эмбриональная брыжейка желудка). Из мезенхимы образуется соединительнотканная строма и ретикулярная сеть органа. Далее кроветворные клетки заселяют паренхиму и с 4 по 8 месяц внутриутробного развития в селезёнке происходит гемопоэз (образование эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Непосредственно перед рождением важнейшей функцией селезёнки становится образование лимфоцитов. Добавочная селезёнка диаметром в 1 см обнаруживается у 10% около ворот селезёнки или хвоста поджелудочной железы

Белая пульпа Состав ØЗрелые B-лимфоцитов, организованные в лимфатические фолликулы. В центральной части фолликулов (центр размножения) присутствуют макрофаги, фолликулярные отростчатые клетки. ØЗрелые Т-лимфоциты, образующие периартериальную лимфатическую муфту. Функции ØИммунологический мониторинг крови ØМесто взаимодействия Т и В-лимфоцитов ØОбразование плазматических клеток Красная пульпа Состав Селезёночные тяжи (Бильрота), локализованными между синусоидами, из ретикулярных, плазматических клеток, эритроцитов, макрофагов, лимфоцитов Функции Удаление старых эритроцитов Депонирование эритроцитов, тромбоцитов Синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками Краевая зона Состав Макрофаги, антиген-представляющие клетки Функции ØМесто выхода лимфоцитов из кровотока ØМесто, где инициируется иммунный ответ