«Иммунная система и опухолевый рост»

"Иммунная система и опухолевый рост" Выполнила: Абдуллаева Шейда 415 группа

Интерес к иммунотерапии Ответ на иммунотерапию в сравнении с таргетной терапией Иммунотерпия Таргетная терапия Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012; 18: 336 -341

Ключевые эффекторные клетки, участвующие в противоопухолевом иммунном ответе

Концепция «иммунного редактирования» : роль иммунной системы в развитии и прогрессии рака Роль иммунной системы в защите от канцерогенеза и роста опухоли: Элиминация Равновесие Уклонение (Elimination) (Equilibrium) (Escape) Иммунный надзор над опухолью «Спящий рак» Прогрессия опухоли • Эффективное образование и представление • Опухоли могут избегать разрушения • Генетическая нестабильность антигенов иммунной системой за счёт • Гетерогенность опухоли пролиферации клеток, способных • Результативные активация и функционирование эффекторных клеток • Иммунная селекция подавлять, повреждать иммунную - также и Т-лимфоцитов без ко-ингибиторных систему или уклоняться от её сигналов воздействия Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011; 29: 235 -271

Элиминация Равновесие Уклонение (Elimination) (Equilibrium) (Escape) Иммунный надзор над опухолью «Спящий рак» Прогрессия опухоли • Эффективное образование и • Генетическая нестабильность • Опухоли могут избегать представление антигенов разрушения иммунной • Гетерогенность опухоли системой за счёт пролиферации • Результативные активация и функционирование эффекторных клеток • Иммунная селекция клеток, способных подавлять, повреждать иммунную систему - также и Т-лимфоцитов без ко- ингибиторных сигналов или уклоняться от её воздействия Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011; 29: 235 -271

Антигены опухолевых клеток 1. Опухолеспецифические (ОСА) 2. Опухолеассоциированные (ОАА) 3. Онкофетальные антигены (ОФА) Gubin M. M. , et al. Clin Invest 2015. 9. 3413– 3421.

Опухолеспецифические антигены • Не экспрессируются на нормальных клетках • представляют собой белки онкогенных вирусов, или белки, являющиеся результатом соматических мутаций, возникающих при появлении опухоли и в процессе ее роста. Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, Ph. D et al. 2017

Опухольассоциированные антигены • Являются дифференцировочным и, или аберрантно экспрессированными нормальными белками, или белками, возникшими в результате посттрансляционной модификации. Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, Ph. D et al. 2017

Онкофетальные антигены • в норме экспрессируются в семенниках, яичниках плода и трофобластах. Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, Ph. D et al. 2017

Идеальный Т-клеточный иммунный ответ Цитокины Т-клетка памяти ОПУХОЛЬ Перфорины, гранзимы Активированный Т- лимфоцит Y Клональная экспансия Т- клеток TCR Y CD 28 Опухолевый MHC антиген B 7 Дендритная клетка

Эффекторная фаза Первичная фаза активации

Механизмы ускользания опухоли от иммунного ответа ①Нарушение механизмов ②Привлечение распознавания опухолевых антигенов: иммуносупрессорных клеток: утрата опухолевыми клетками молекул Т-регуляторные лимфоциты, MDSC, HLA I класса , нарушение созревания TAM 2 ДК, процессинга АГ и антигенпрезентации ③Секреция иммуносупресивных ④Подавление – активация факторов клетками опухоли и функции иммунных клеток: микроокружения: экспрессия ингибирующих check- TGF-β, ИЛ-10, COX-2, аргиназа, IDO, point VEGF

Взаимодействие АПК и Т-лимфоцита • Текущий иммунный ответ регулируется «пунктами иммунного контроля» • Они предотвращают повреждение здоровых тканей организма – Отрицательная ко-стимуляция, также известная, как «ко-ингибирование» , способствует ослаблению иммунного ответа – PD-1, CTLA-4, LAG-3 – примеры, ко- ингибирующих «регуляторных» молекул • Амплитуда и качество ответа Т-клеток зависят от баланса активирующих и ингибирующих сигналов

Регулирование активации Т-клеток при межклеточных взаимодействиях: баланс активирующих и ингибирующих сигналов Ко-ингибиторы Ко-активаторы Melero et al, Nat Rev Cancer. 2015 Aug; 15(8): 457 -72.

Этап 1: дендритная клетка – лимфоцит. Для Т-активации необходимо 2 сигнала TCR Y CTLA-4 CD 28 MHC CD 28 CTLA-4 Анти-CTLA-4 МКА B 7

Этап 2 активированный лимфоцит- опухолевая клетка: путь PD 1 -PD-L 1 PD-1 PD-L 2 TAM APC Treg

Опухолевое микроокружение

Иммуносупресивные клетки в опухолевом микроокружении 1. MDSC (myeloid-derived suppressor cells) миелоидные супрессорные клетки 2. Treg cell – Т-регуляторные лимфоциты 3. Tumor associated macrophages (TAM)/ M 2 макрофаги 4. Толерогенные дендритные клетки

MDSC (myeloid-derived suppressor cells) • миелоидные супрессорные клетки (клетки-супрессоры миелоидного происхождения ) • Гетерогенная группа незрелых миелоидных клеток • Образуются в ККМ под действием GM-CSF и IL-6, секретируемые опухолью • Видоизменяются в опухолевом микроокружении становясь еще более иммуносупрессивными • Выделяют NO, аргиназу и АФК, подавляя эффекторные Т-клетки Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, Ph. D et al. 2017

Treg cell – Т-регуляторные лимфоциты • Супрессорные Т – лимфоциты • Поддерживают толлерантность к собственным антигенам • Предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний • Подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных Т- клеток • Продуцируют ингибирующие цитокины: TGF-β, ИЛ-10 Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, Ph. D et al. 2017

Tumor associated macrophages (TAM)/ M 2 макрофаги

Tumor associated macrophages (TAM)/ M 2 макрофаги • Участвуют в ангиогенезе, пролиферации инвазии и метастазировании опухоли • Регулирование опухолеобразующих воспалительных клеток • Ремоделирование стромы • И др…. • Подавление эффекторных Т- клеток путём продукции: VEGF , TGF-β → ингибирование иммунного ответа Mantovani A. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Jul; 14(7): 399 -416.

Толерогенные (незрелые) дендритные клетки • Формировании периферической толерантности к антигенам. • Опухоль препятствует дифференцировке эффективных АПК (ИЛ-10, VEGF , TGF-β)

Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, Ph. D et al. 2017

Опухолевые иммунные фенотипы 1)Иммуновоспалительный фенотип характеризуется наличием в паренхиме 2) «Иммуноисключемый» опухолей CD 4+ и CD 8+ Т- фенотип - также клеток, миелоидных клеток, характеризуется наличием 3) Фенотип «иммунной макрофаги и др. Иммунные обильного количества пустыни» - характеризуется клетки расположены вблизи иммунных клеток. Однако дефицитом Т-клеток как в опухолевых клеток. иммунные клетки не паренхиме, так и в строме Этот фенотип предполагает проникают в паренхиму этих опухоли. Этот фенотип, наличие ранее опухолей, а вместо этого вероятно, отражает отсутствие существовавшего сохраняются в строме, которая ранее существовавшего противоопухолевого окружает гнезда опухолевых противоопухолевого иммунного ответа. клеток иммунитета Chen DS, Melman I Nature 2017 18; 321 -330.

Заключение

Список литературы • Cancer Immunotherapy Principles and Practice Lisa H. Butterfi eld, Ph. D, Howard L. Kaufman, MD, FACS, Francesco M. Marincola, MD, FACS // 2017 • Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology Alberto Mantovani, Federica Marchesi, Alberto Malesci, Luigi Laghi 1 and Paola Allavena // 2017 • Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment Thomas F Gajewski, Hans Schreiber & Yang- Xin Fu // volume 14 number 10 october 2013 nature immunology • Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy Suzanne L. Topalian, Janis M. Taube, Robert A. Anders and Drew M. Pardoll //NATURE REVIEWS | CANCER • Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point Daniel S. Chen 1 & Ira Mellman • Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer //Ignacio Melero, David M. Berman, M. Angela Aznar, Alan J. Korman, José Luis Pérez Gracia and John Haanen nature reviews | cancer volume 15 | august 2015 | • The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy// Drew M. Pardoll // april 2012 | volume 12 • New Challenges in Endpoints for Drug Development in Advanced Melanoma// Antoni Ribas, Peter Hersey, Mark R. Middleton, Helen Gogas, Keith T. Flaherty, Vernon K. Sondak, and John M. Kirkwood • Natural Innate and Adaptive Immunity to Cancer// Matthew D. Vesely, Michael H. Kershaw, Robert D. Schreiber, and Mark J. Smyth • ИММУННАЯ СИСТЕМА И РАК //З. Г. Кадагидзе, А. И. Черткова

Спасибо за внимание!