Иммунная система человека. Клеточные популяции иммунной

Иммунная система человека. Клеточные популяции иммунной системы Для осуществления специфической функции надзора за генетическим постоянством внутренней среды, сохранения биологической и видовой индивидуальности в организме человека существует иммунная система. Принцип действия иммунной системы основан на распознавании «свой-чужой» , а также постоянной рециркуляции, воспроизводстве и взаимодействии ее клеточных элементов. 1

Структурно-функциональные элемент иммунной системы Иммунная система — это специализированная, анатомически обособленная лимфоидная ткань. Она разбросана по всему организму в виде раз- личных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1 — 2 % от массы тела. В анатомическом плане иммунная система подразделена на центральные и периферические органы. К центральным органам иммунитета относятся костный мозг и т имус (вилочковая железа), к периферическим — лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани (групповые фолликулы, миндалины ), а также селезенку, печень, кровь и лимфу. 2

С функциональной точки зрения можно выделить следующие органы иммунной системы: • воспроизводства и селекции клеток им- мунной системы (костный мозг, тимус); • контроля внешней среды или экзогенной интервенции (лимфоидные системы кожи и слизистых); • контроля генетического постоянства внутренней среды (селезенка, лимфатичес- кие узлы, печень, кровь, лимфа). 3

Основными функциональными клетками являются лимфоциты. Их число в организ- ме достигает 10 в 4 степени Кроме лимфоцитов, к числу функциональных клеток в составе лимфоидной ткани относят мононуклеарные и гранулярные лейкоци- ты , тучные и дендритные клетки. Часть клеток сосредоточена в отдельных органах иммунной системы, другие — свободно перемещаются по всему организму 4

Центральные органы иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). Это органы воспроизведения и се- лекции клеток иммунной системы. Здесь происходит лимфопоэз — рождение, размно-жение (пролиферация) и дифференцировка лимфоцитов до стадии предшественников или зрелых неиммунных (наивных) клеток , а также их «обучение » . Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение. 5

Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина, реб- ра и др. ). В костном мозге находятся полипотент- ные стволовые клетки, которые являются родо- начальницами всех форменных элементов крови и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходит дифферен- цировка и размножение популяции В-лимфоци- тов, которые затем разносятся по всему организ- му кровотоком. Здесь же образуются предшест- венники лимфоцитов, которые впоследствии ми- грируют в тимус, — это популяция Т-лимфоци- тов. Фагоциты и некоторые дендритные клетки также образуются в костном мозге 6

Вилочковая железа , или тимус , или зобная железа, располагается в верхней части загру- динного пространства. Этот орган отличает особая динамика морфогенеза. Тимус появля- ется в период внутриутробного развития. К моменту рождения человека его масса состав- ляет 10— 15 г, окончательно он созревает к пятилетнему возрасту, а максимального раз- мера достигает к 10— 12 годам жизни (масса 30— 40 г). После периода полового созревания начинается инволюция органа — происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной. 7

Тимус имеет дольчатое строение. В его структуре различают мозговой и корковый слои. В строме коркового слоя находится большое количество эпителиальных клеток коры, названных «клетки-няньки» , которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются «созревающие» лимфоциты. В пограничном, корково-мозговом слое располагаются дендритные клетки тимуса и в мозговом - эпителиальные клетки мозгового слоя. 8

Предшественники Т-лимфоцитов, которые обра- зовались из стволовой клетки в костном мозге, поступают в корковый слой тимуса. Здесь под влиянием тимических факторов они активно раз- множаются и дифференцируются ( превращают- ся) в зрелые Т-лимфоииты, а также «учатся» рас- познавать чужеродные антигенные детерминан- ты. Процесс «обучения» состоит из двух этапов, разделенных по месту и времени, и включает «положительную» и «отрицательную» селек- цию. Критерием « обученности » являет качество Т-клеточной антигенной рецепции (специфичность и аффинность) и жизнеспособ- ность клетки. 9

« Положительная » селекция происходит в корковом слое при помощи эпителиальных клеток. Суть ее заключается в «поддержке» клонов Т-лимфоцитов, рецепторы которых эф- фективно связались с экспрессированными на эпителиальных клетках собственными молеку- лами МНС, независимо от структуры собст- венных олигопептидов. Активировавшиеся в результате контакта клетки получают от эпи- телиоцитов коры сигнал на выживание и разм- ножение (ростовые факторы тимуса), а нежиз- неспособные или ареактивные клетки погиба- ют. 10

« Отрицательную » селекцию осуществляют дендритные клетки в пограничной, корково-мо- зговой зоне тимуса. Ее основная цель - «выб- раковка » аутореактивных клонов Т-лимфоци- тов - уничтожению путем индукции у них апо- птоза. Более 99 % Т-лимфоцитов не выдержи- вают испытаний и погибают. Лишь менее 1 % клеток превращается в зрелые неиммунные формы, способные распознать в комплексе с аутологичными МНС только чужеродные био- полимеры. Ежесуточно около 10 в 6 степени зрелых «обученных» Т-лимфоцитов покидают тимус с крово- и лимфотоком и мигрируют в различные органы и ткани. 11

Периферические органы иммунной системы Относят селезенку, аппендикс, печень, миндали- ны глоточного кольца, групповые лимфоидные фолликулы, лимфатические узлы, кровь, лимфу В этих органах локализуются иммунокомпетентные клетки, которые непосредственно осуществляют им- мунный надзор. Здесь также проходит иммуногенез размножение и окончательная дифференцировка их предшественников. В функциональном плане пери- ферические органы иммунной системы могут быть подразделены на органы контроля жидких сред организма (лимфатические узлы, селезенка), контроля его кожных и слизистых покровов (лимфатические фолликулы) и контроля внут- ренней среды (тканевые мигрирующие клетки). 12

Лимфатические узлы (л/у) располагаются по ходу лимфатических сосудов. Каждый участок тела имеет регионарные лимфоузлы. В орга- низме человека насчитывается до 1000 л/у. Выполняют функцию биологического сита, где фильтруется лимфа из всех покровных тка- ней, задерживаются и концентрируются анти- гены. Через л/у проходит 10 в 9 степени лим- фоцитов в час. В строении л/у различают кор- ковое и мозговое вещество. Соединительно- тканными трабекулами кора разделена на сек- тора. В ней выделяют поверхностный корко- вый слой и паракортикальную зону. 13

В секторах поверхностного коркового слоя рас- положены лимфатические фолликулы с центра- ми размножения В-лимфоцитов (герминативные центры). Здесь же обнаруживаются фолликуляр- ные дендритные клетки, способствующие созре- ванию В-лимфоцитов. Паракортикальный слой - это зона Т-лимфоцитов и интердигитальных ден- дритных клеток, потомков клеток Лангерганса. Мозговое вещество образовано тяжами соедини- тельной ткани, между которыми располагаются макрофаги и плазматические клетки. В пределах лимфоузла происходит антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток и включается система специфического иммунного реагирования, направленная на обезвреживание антигена. 14

Селезенка — это орган, через который фильт- руется вся кровь. Располагается в левой под- вздошной области и имеет дольчатое строе- ние. Лимфоидная ткань образует белую пульпу. В ее строении различают первичные лимфоидные фолликулы , которые окружают артерии по их ходу, и вторичные , располага- ющиеся на границах первичных фолликулов. Периартериальные лимфоидные скопления заселены Т-лимфоцитами, а вторичные — В- лимфоцитами и плазматическими клетками. Кроме того, в строме селезенки обнаруживают фагоциты и ретикулярные дендритные клетки. 15

В селезенке, как в сите, задерживаются антигены, оказавшиеся в кровотоке, сорбированные на эри- троцитах и «состарившиеся» эритроциты. Поэто- му этот орган еще называют «кладбищем эритро- цитов» . Здесь происходит антигенная стимуля- ция иммунокомпетентных клеток, развитие специфической иммунной реакции на антиген и его обезвреживание. В печени находится более половины всех тка- невых макрофагов и большая часть естестве- нных киллеров. Лимфоидные популяции печени обеспечивают толерантность к пищевым ан- тигенам , а макрофаги утилизируют иммунные комплексы , в том числе сорбированные на «стареющих» эритроцитах. 16

Групповые лимфатические фолликулы - пейеровы бляшки являются скоплением лим- фоидной ткани в слизистой оболочке тонкой кишки. Такие образования также находятся в червеобразном отростке слепой кишки – аппе- ндиксе. Кроме того, на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, начиная с пищевода и кончая анальным отверстием, располагаются единичные лимфатические фолликулы. Они обеспечивают местный иммунитет слизистой кишки и ее просвета и регулируют видовой и количественный состав ее микрофлоры. 17

Скопление лимфоидных элементов в виде миндалин глоточного кольца обеспечивает местный иммунитет в носоглотке, ротовой полости и верхних дыхательных путях, за- щищает их слизистые от внедрения микро- бов и других генетически чужеродных аген- тов воздушно-капельным или воздушно-пы- левым путем и регулирует локальную нор- мофлору. Лимфа — жидкая ткань организма, которая содержится в лимфатических сосудах и уз- лах. Она включает в себя все соединения, по- ступающие из межтканевой жидкости. 18

Основными и практически единственными клетками лимфы являются лимфоциты. В ее составе эти клетки осуществляют кругооборот в организме. Кровь. В ней циркулируют предшественники и зрелые Т- и В-лимфоциты, полиморфно-ядер- ные лейкоциты, моноциты. Лимфоциты соста- вляют 30 % от общего числа лейкоцитов. Од- номоментно в крови присутствует менее 2 % от общего числа лимфоцитов. 19

Клеточные популяции иммунной системы Специфическую функцию иммунной зашиты осуществляет многочисленный пул клеток миелоидного и лимфоидного ростков крови: лимфоциты, фагоциты и дендритные клетки. Это основные клетки иммунной системы. Кроме них в иммунный ответ может вовлекаться эпителий, эндотелий, фибробласты и др. Перечисленные клетки различаются не только морфологически, но и по своей функциональной направленности, по маркерам (специфические молекулярные метки), по рецепторному аппарату и продуктам биосинтеза. Тем не менее большую часть клеток иммунной системы объединяет близкое генетическое родство - они имеют общего предшественника, полипотентную стволовую клетку костного мозга. 20

На поверхности цитоплазматической мембра- ны клеток иммунной системы существуют осо- бые молекулы, которые служат их маркерами. С помощью специфических антител против этих молекул удалось разделить клетки на отдельные субпопуляции. В 1980 -х годах была принята международная номенклатура мембранных маркеров лейкоци- тов человека. Они получили название CD-анти- гены ( аббр. от англ. Cluster of Differentiation, или Definition). В настоящее время важнейшие субпопуляции клеток иммунной системы иден- тифицируют серологически при помощи моно- клональных антител или в генетическом ана- лизе. 21

По функциональной активности клетки-участни- ки иммунного ответа подразделяют на регулято- рные (индукторные), эффекторные и АПК. Регуляторные клетки управляют функциониро- ванием компонентов иммунной системы Эти клетки определяют направление развития им- мунного реагирования, его интенсивность и продолжительность выработки медиаторов — иммуноцитокинов и лигандов. Эффекторы являются непосредственными исполнителями иммунной защиты. Они воздействуют на объект либо непосредственно, либо путем биосинтеза биологически активных веществ со специфическим эффектом (антитела, токсические субстанции, медиаторы и пр. ). 22

АПК выполняют несложную, но очень ответстве- нную задачу. Они захватывают, процессируют (перерабатывают путем ограниченного проте- олиза ) и представляют антиген иммунокомпе- тентным клеткам (Т-хелперам) в составе комп- лекса с МНС II класса. АПК лишены специфичности в отношении самого антигена. Наличие на мембране МНС II класса является обязательным, но не единственным признаком АПК. Для осуществления профессиональной деятельности необходима экспрессия ко- стимулирующих факторов (CD 40, 86), а также множества молекул адгезии. Наиболее типичными АПК, относящимися к разряду «профессиональных» , являются (по активно- сти ) дендритные клетки костномозгового происхождения, В-лимфоциты и макрофаги. 23

Функцию «непрофессиональных» АПК могут та- кже выполнять некоторые другие клетки в со- стоянии активации — это, в первую очередь, эпителиальные и эндотелиоциты. Осуществле- ние целенаправленной функции по иммунной за- щите макроорганизма благодаря наличию на клетках иммунной системы специфических ан- тигенных рецепторов (иммунорецепторов ). По механизму рецепции они подразделяются на прямые и непрямые. Прямые иммунорецепторы непосредственно связываются с молекулой ан- тигена. Так функционируют антигенспецифичес- кие рецепторы большинства субпопуляций лим- фоцитов. Непрямые иммунорецепторы взаимо- действуют с молекулой антигена опосредованно через Fc-фрагмент молекулы иммуноглобулина. Это так называемый Fc-рецептор (Fc. R) 24

Существуют особенности в механизме рецепции в зависимости от аффинности Fc. R. Высокоаффинный рецептор может связываться с интактными молекулами Ig. E или lg. G 4 и образо- вывать рецепторный комплекс , в котором анти- генспецифическую ко-рецепторную функцию вы- полняет молекула иммуноглобулина. Такой реце- птор есть у базофилов и тучных клеток. Низкоаффинный Fc. R «распознает» молекулы иммуноглобулина, уже образовавшие иммунные комплексы. Это самый распространенный тип Fc. R , который обнаруживается на макрофагах, естественных киллерах, эпителиальных, дендритных и множестве других клеток. Дендритные клетки почти в 100 раз эффективнее макрофагов. 25

Иммунное реагирование основано на тесном вза- имодействии различных клеточных популяций. Это достигается при помощи биосинтеза клетка- ми иммунной системы широкого спектра иммуно- цитокинов. Подавляющее большинство клеток иммунной системы постоянно перемещается во внутренних средах организма, широко исполь-зуя возможности лимфатической и кровеносной систем, а также свои функциональные возможно- сти. Клеточно-элементный состав иммунной системы постоянно возобновляется. Состарившиеся, вы- работавшие свой биологический ресурс, ложно активированные, зараженные и генетически тран- сформированные клетки уничтожаются. Клеточ- ный дефицит восполняется за счет деления ство- ловых клеток. 26

Лимфоциты - подвижные мононуклеарные клет- ки. Они имеют определенные морфологические особенности и отличаются онтогенезом и функ- циональной принадлежностью. В зависимости от места созревания в организме, эти клетки подра- зделяются на две гетерогенные популяции Т- (тимус) и В - (бурса Фабрициуса, костный мозг) лимфоцитов. Лимфоциты играют ключевую роль в обеспе- чении приобретенного (адаптивного) иммуни- тета. Они осуществляют специфическое рас- познавание антигена, индукцию клеточного и гуморального иммунного ответов, различные формы иммунного реагирования. 27

В организме непрерывно идет рециркуляция и возобновление популяций лимфоцитов. С крово- и лимфотоком, а также за счет амебоидной под- вижности клетки активно мигрируют между раз- личными органами и тканями. Вместе с тем миг- рация и расселение лимфоцитов в тканях не яв- ляются хаотическими процессами. Они имеют направленный характер и строго регулируются рядом факторов, в том числе обусловлены экспрессией на мембране лимфоцитов, эндоте- лия сосудов и клеточных элементах стромы осо- бых молекул адгезии (интегрины, селектины и пр. ). Так, незрелые Т-лимфоциты активно мигри- руют в тимус. Зрелые неиммунные ( «наивные» ) лимфоциты тропны к периферическим лимфоид- ным органам и тканям. 28

Т- и В-лимфоциты заселяют только «свои» обла- сти - это так называемый эффект « хоминговой рецепции» . Зрелые иммунные (активированные) лимфоциты распознают эпителий в очаге воспа- ления. Клетки иммунологической памяти всегда возвращаются в места своего происхождения. Продолжительность жизни неиммунных клеток достаточно большая. У Т-лимфоцитов она дости- гает нескольких месяцев или лет, а у В-клеток - недель или месяцев. Дольше всех живут клетки иммунологической памяти - до 10 лет и более. Однако активированные или терминально диф- ференцированные лимфоциты имеют короткую продолжительность жизни (несколько суток ). Клеточный дефицит постоянно восполняется за счет пролиферативных процессов, как в центра- льных органах иммунной системы, так и в пери- 29

Численность лимфоидных популяций находится под жестким контролем. Состарившиеся, ложно активированные и аутореактивные (реагирующие на аутоантигены) лимфоциты подвергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза. Для выполнения специфической функции лим- фоциты несут на своей поверхности прямые ан- тигенные рецепторы. Поэтому лимфоциты явля- ются иммунокомпетентными клетками. Иммуно- рецептор В-лимфоцита (BCR - от B-cell receptor) и особого γδТ -лимфоцита распознают нативный эпи-топ , т. е. отличают собственно чужеродные субстанции. Иммунорецептор традиционного Т- лимфоцита (TCR - T-cell receptor) ориентирова на олигопептиды в составе МПС, т. е. распознают «измененное свое» . 30

В организме постоянно содержатся лимфо- циты с широким «репертуаром» специфи- ческой направленности , готовые в любой момент ответить защитной реакцией на любой возможный антиген. Среди лимфоцитов встречаются клетки без отличительных признаков Т- и В-лимфоци- тов. Они получили название нулевых клеток. В костном мозге на их долю приходится око- ло 50 % всех лимфоцитов, а в крови – приме- рно 5 %. Функциональная активность оста- ется неясной. 31

В-лимфоциты — это преимущественно эффекто- рные иммунокомпетентные клетки, на долю кото- рых приходится около 15 % всей численности ли- мфоцитов. Выделяют две субпопуляции В-лим- фоцитов: «обычные» В-клетки, не имеющие ма- ркера CD 5, и CD 5+ В 1 -лимфоциты. При электронной микроскопии В-лимфоциты имеют шероховатую поверхность, на которой определяются маркеры CD 19— 22 и некоторые другие. Функцию антигенспецифического рецеп- тора (BCR) выполняют особые мембранные фор- мы иммуноглобулинов. Клетки экспрессируют МНС I 1 класса, ко-стимулирующие молекулы CD 40, 86, низкоаффинные Fc. R (к иммунным комплексам и нативным молекулам иммуногло- булина класса G), рецептор к эритроцитам мыши, иммуноцитокинам и др. 32

Зрелые В-лимфоциты и их потомки – плазма- тические клетки ( плазмоциты ) являются антителопродуцентами. Их основным проду- ктом являются иммуноглобулины. В-лимфоци- ты являются профессиональными АПК. Они участвуют в формировании гуморального им- мунитета , В-клеточной иммунологической па- мяти и гиперчувствительности немедленного типа. Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов происходят сначала в костном мозге, а затем в периферических органах иммунной системы, ку- да они отселяются на стадии предшественни- ков. Потомками В-лимфоцитов являются кле- тки иммунологической памяти и плазматичес- кие клетки. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2— 3 суток. 33

В 1 -лимфоциты считают филогенетически наибо- лее древней ветвью антителопродуцирующих клеток. Предшественники этих клеток очень рано мигрируют в ткани слизистых, где автономно от центральных органов иммунной системы подде- рживают численность своей популяции. Клетки несут на своей мембране маркер CD 5. Они син- тезируют низкоаффинные Ig. A и Ig. M к полисаха- ридным и липидным антигенам микробов и обе- спечивают иммунную защиту слизистых от усло- вно-патогенных бактерий. Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют растворимые антигены и иммуноци- токины Т 2 -хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4, 5, 6. 34

Т-лимфоциты - это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшествен- ников (пре-Т-лимфоциты ). Надолго этих клеток приходится около 75 % всей лимфоидной попу- ляции. Отмечено, что на электроннограмме все Т- лимфоциты имеют гладкую поверхность, их об- щим маркером является CD 3, а также рецептор к эритроцитам барана. В зависимости от строения Т-клеточного антигенного рецептора (TCR) и фун- кциональной направленности сообщество Т-лим- фоцитов может быть разделено на отдельные группы. Различают два типа TCR: αβ и γδ. 35

Первый тип - гетеродимер , который состоит из двух полипептидных цепей - α и β; он характерен для традиционных Т-лимфоцитов, известных как Т-хелперы и Т-киллеры. Второй тип обнаружива- ется на поверхности особой популяции γδТ - лим- фоцитов. Профессионально Т-лимфоциты также разде- ляются на две субпопуляции : иммунорегулято- ры и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа (в основном активирующую) выполняют Т -хелперы. Предполагалось существование Т-су- прессоров , которым приписывали функцию тор- можения развития иммунной реакции ( супрес- сия ). Однако до сих пор клетка морфологически не идентифицирована, хотя сам супрессорный эффект существует. 36

Эффекторную функцию осуществляют ци- тотоксические лимфоциты: Т-киллеры и естественные киллеры. В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гипе- рчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противо- опухолевый иммунитет и т. д. ), определяют силу и продолжительность иммунной реак- ции. Их созреванием, дифференцировкой и активностью управляют цитокины. 37

Т-хелперы, или Т-помощники, — субпопуляция Т- лимфоцитов , которые выполняют регулятор- ную функцию. На долю этих клеток приходится около 75 % всей популяции Т-лимфоцитов. На наружной поверхности их цитоплазматической мембраны определяются молекулы CD 4, а также αβТСR к антигену, представленному в комплексе с МНС II класса. При помощи специфического рецептора Т-хелпер анализирует информа- цию, передаваемую ему АПК. Рецепция антигена Т-хелпером, т. е. анализ его чужеродности, — это весьма сложный процесс, требующий высокой точности. Ему способствует множество факторов: 38 1) Молекулами CD 3, комплексирующимися с TCR;

2) Ко-рецепторными молекули CD 4, имеющие сродство к молекулярному комплексу МНС II класса; 3) Молекулами адгезии, стабилизирующими межклеточный контакт; 4) Рецепторами, взаимодействующими с ко- стимулирующими факторами АПК (CD 28, 40 L). Продуктивная рецепция стимулирует Т-хелпер к продукции широкого спектра иммуноцитокинов , при помощи которых он управляет биологичес- кой активностью множества клеток, вовлеченных в иммунный ответ. Популяция Т-хелперов Т 1 -хелпер образует ИЛ- 2, 3, γ-ИФН, фактор некроза опухолей (ФНО) и другие, необходимые для развития клеточного иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, иммунного воспаления. 39

Потребность в этой клетке определяет активи- рованный макрофаг, естественный и Т-кил- леры, синтезирующие ИЛ-12 и γ-ИФН. Т 2 -хелпер продуцирует ИЛ-4, 5. 6, 9, 10 13 и др. , которые поддерживают гуморальный иммунный ответ, а также гиперчувстви- тельность немедленного типа . Дифференцировку в сторону Т 2 -хелпера поте- нцируют γδТ -клетки , базофилы, тучные клетки и эозинофилы, синтезирующие ИЛ -4 и 13. 40

В организме поддерживается баланс Т 1 -/ Т 2 -хелперов. Он необходим для развития адекватного иммунного ответа Сами клетки Тх1 и Тх2 находятся в конкурентных взаимоотношениях, они оппозитно тормо- зят клональное развитие друга. В организме новорожденных преоблада- ют – Тх1 - хелперы. Нарушение заселения желудочно-кишечно- го тракта нормальной микрофлорой тор- мозит развитие субпопуляции Т 1 -хелпе- ров и ведет к аллергизации организма. 41

Т-киллер — субпопуляция Т-лимфоцитов- эффекторов. На их долю приходится примерно 25 % всей популяции Т-лимфоцитов. На поверхности цитоплазматической мембраны Т -киллера определяются молекулы CD 8, a также αβTCR к антигену в комплексе с МНС 1 класса, по которому «свои» клетки отличаются от «чужих» . В рецепции принимают участие молекула CD 3, комплексирующая с TCR, и ко-рецепторные молекулы CD 8, тройные к МНС 1 класса. Т-киллер анализирует клетки собственного орга- низма в поисках измененной, т. е. отличной от собственной, структуры комплекса антиген—МНС I класса. Мутантные клетки, пораженные вирусом, или клетки аллогенного трансплантата несут на своей поверхности такие признаки гене- тической чужеродности. Поэтому они являются мишенью Т-киллера. 42

Т-киллер устраняет клетки-мишени путем анти- телонезависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности , для чего синтезирует ряд токсических субстанций: перфорин, гранзимы и гранулизин. Перфорин — токсический белок, который синте- зируют цитотоксические лимфоциты — Т-килле- ры и естественные киллеры. Обладает неспеци- фическим действием. Вырабатывается только зрелыми активированными клетками, незрелые неиммунные клетки перфорин не синтезируют. Перфорин образуется в виде растворимого бел- ка-предшественника и накапливается в цитопла- зме в гранулах, которые сосредотачиваются около TCR, связавшегося с клеткой-мишенью. 43

Т-киллер обладает огромным биологическим по- тенциалом — его называют «серийным убий- цей» . За короткий срок он может уничтожить не- сколько клеток-мишеней, затрачивая на каждую около 5 минут. Эффекторную функцию Т-килле- ра стимулирует Т 1 -хелпер, хотя в ряде случаев его помощь не требуется. Т-киллеры обеспечивают в организме анти- телонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, формирование Т-клеточ- ной иммунологической памяти и гиперчувст- вительности замедленного типа. Кроме того, активированный Т-киллер синтезирует у-ИФН и ФНО, стимулирующие макрофаг и потенци- рующие иммунное воспаление. 44

Естесствнные летки килеры (ЕК) имеют мор- фологию малых лимфоцитов, на их долю при- ходится около 15 % всех лимфоцитов. Они про- исходят из общей лимфоидной клетки-предше- ственницы, мигрируют с кровотоком, но отсу- тствуют в лимфе. Обнаруживаются в печени, селезенке, слизистых, матке. По маркерам, ме- стам типичной локализации и эффекторным механизмам выделяют две субпопуляции ЕК: «кровяную» и «тканевую» . ЕК— главный защитник макроорганизма от внутриклеточных паразитов. Он срабатывает задолго до активации адаптивного иммуните- та. Вместе с тем биологические возможности ЕК весьма ограниченны. 45

«Кровяные» ЕК — это активно циркулирующие в кровотоке клетки. Обнаруживаются в крас- ной пульпе селезенки. Несут на себе маркер- CD 16+ и CD 56 мало, низкоаффинный Fc. R к им- муноглобулину класса G, связанному в иммун- ный комплекс, и рецептор к МНС I класса. При цитокиновой активации синтезирует, накапли- вая в гранулах, перфорин , гранзимы и грану- лизин. Эффекторная функция «кровяных» ЕК в отношении «меченных» иммуноглобулинами клеток реализуется в антителозависимой кле- точно-опосредованной цитотоксичности . « Мишенями» являются клетки, инфицирован- ные внутриклеточными паразитами (бактерии, вирусы, простейшие), и аллогенные клетки трансплантата. 46

«Тканевые» ЕК ведут более оседлый образ жиз- ни и обнаруживаются в большом количестве в печени и децидаулъной оболочке беременной матки. Несут маркер CD 16 -CD 56 мало и много Fas- лиганда. Реализуемый эффекторный меха-низм - антитело-независимая клеточно-опосре-дованная цитотоксичность. Клетками-мишенями являются лимфоциты, активированные пищевы-ми антигенами или аллоантигенами плода. ЕК вырабатывают цитокины (ИЛ-5, -8, -ИФН, ФНО, гранулоцит-моноцит-колониестимулирую- щий фактор — ГМ-КСФ и др. ), активирующие макрофагально-фагоцитарное звено, развитие иммунного ответа и иммунного воспаления. Эффекторная функция ЕК усиливается цитокинами (ИЛ-2, -4, -10, -12, γ-ИФН и др. ). 47

Организация функционирования иммунной системы Иммунная система имеет сложную организа- цию. Для осуществления специфической фун- кции, направленной на распознавание и унич- тожение генетически чужеродных веществ, регуляцию функционирования компонентов иммунной системы и поддержания генетичес- кого постоянства внутренней среды организма задействовано множество различных клеточ- ных популяций и растворимых факторов. Клетки постоянно циркулируют в организме, погибают в процессе жизнедеятельности и заново нарождаются. 48

В зависимости от конкретной потребности специ- фическая функция иммунной системы может быть активирована либо подавлена (супрессиро- вана). Независимо от направленности любое реа- гирование иммунной системы осуществляется при постоянном взаимодействии практически всех типов ее клеток, т. е. в условиях межклеточ- ной кооперации, Раздражителями активирующим сигналом) являются антиген, непосредственный межклеточный контакт и растворимые факторы (цитокины, продукты деградации клеток макро- организма или микроба), В развитии любого им- мунного реагирования прослеживается каскад его последовательно сменяющихся этапов. 49

CD-м Тип клетки Функция CD 1 Т-лимфоцит Молекула МНС класса 1, связанная с β-макрогло- булином, участвует в представлении антигена CD 2 Т-лимфоцит Осуществляет адгезию цитотоксических Т-лимфо- цитов к клеткам мишеням, Т-лимфоцитов к эндоте- лию, Тимоцитов к тимическим эпителиальным кл. CD 3 Т-лимфоцит Участвуют в проведении сигнала от рецептора пу- тем активации цитотоксической тирозинкиназы ма- кер абсолютного большинства зрелых Т-лимфац. CD 4 Т-лимфоцит Маркер Т-хелперов. Ко-рецептор доя Т-клеточного рецептора CD 5 Т и В- Маркеры В 1 лимфоцитов лимфоцит CD 8 Т-лимфоцит Маркеры цитотоксических Т-лимфоцитов. Ко- рецептор для Т-клеточного рецептора. 50

CD 11 d Лейкоциты αD субъединица интегрина, α, связанная с CD 18 CD 14 Моноциты Рецептор для ЛПС CD 16 ЕК Участвует в антителозависимой клеточно- опосредованной цитотоксичности. Является Fc-рецептором CD 18 Лейкоциты Итегрин β, вовлекаемый в процесс взаимоде- йствия между клетками и клеток с матриксом CD 19 В-лимфоцит Ко-рецептор. для β-клеточного иммунорецеп- тора CD 20 В-лимфоцит Регулирует активацию В клеток, формирует кальциевые каналы CD 21 В-лимфоциты Ко-рец. для В-клеточного иммунорецептора. зрелые Рец. для С 3 d комплемента и в Эпштейн-Барр Адгезию В-клеток к эритроцитам, Т-кл. CD 22 В-лимфоцит моноцитами, нейтрофилам 51

Маркер активированного лимфоцита. CD 25 Т- Рецептор для ИЛ-2 лимфоцит CD 28 Маркер активированного лимфоцита. Т- Рецептор для ИЛ-2 лимфоцит CD 30 Усиливают пролиферацию Т- и В-клеток Т- после связывания с лигандом лимфоцит CD 40 Участвует в В-клеточной активации, про- В- лиферации и дифференцировке после лимфоцит связывания CD 40 лигандом CD 56 ЕК Активация цитотоксичности и цитокиновой продукции 52

Моноциты, Высокоаффинный рецептор для CD 64 Макрофаги Ig. G (Ig. G 3>Ig. G 1>Ig. G 4>>>Ig. G 2) Ингибитор/активатор цитотоксично- CD 16 ЕК сти ЕК Разные Маркер апоптоз клетки CD 95 клетки 53