Иммунная система. Центральные и периферические органы.

Иммунная система. Центральные и периферические органы. профессор Бажукова Т. А. зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии

Иммунитет • Иммунитет – это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ – антигенов экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической (антигенной) индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Современные проблемы иммунологии • Возникновение и распространение новых инфекций • Заметное увеличение инфекционной заболеваемости • Увеличение аллергических заболеваний • Упрощенное отношение к вакцинации • Легкомысленное отношение к иммуномодуляторам • Расширение роли иммунологии в медицине (патогенез, диагностика и лечение заболеваний)

История научной иммунологии • За последнее столетие осуществлена реализация крупных практических проблем: 1. Вакцинация (ликвидация натуральной оспы 1978 г. ) 2. Переливание крови (определение антигенов АВО) важно и для медицинской генетики, акушерства, судебной медицины и др. 3. Резус-гемолитическая болезнь новорожденных (Rh конфликт) 4. Открытие иммунной толерантности и лекарственной иммуносупрессии (пересадка чужеродных органов и тканей с процентом приживления до 80 -90) 5. Усовершенствована диагностика многих инфекционных и неинфекционных заболеваний за счет разработки точных иммунных тестов и реакций.

Теоретическая значимость иммунологии Аксиомы конца XIX – начала XX века 1. Иммунная система (ИС) – это в основном система фагоцитов 2. Клетки ИС не могут реагировать на антигены собственного тела 3. Иммунитет – это невосприимчивость к заразным болезням 4. Основным материальным субстратом наследственности являются белки

Теоретическая значимость иммунологии Аксиомы второй четверти ХХ века 1. ИС – это ретикулоэндотелиальная система 2. Аг привносит в клетки ИС новую информацию 3. В определенных условиях клетки ИС могут реагировать против собственных Аг 4. Иммунитет- способность реагировать против любых чужеродных антигенов 5. Один ген кодирует синтез одного белка 6. Носителем наследственности является ДНК 7. Перенос генетической информации осуществляется от ДНК>на РНК>на белок

Теоретическая значимость иммунологии Аксиомы третьей четверти ХХ века 1. ИС состоит из лимфоидных клеток и их производных. Второстепенное значение имеют добавочные клетки (макрофаги, тучные, лейкоциты, эозинофилы и др. ) 2. Иммунологическая информация против антигенов предсуществует в геноме клеток ИС. Аг новую информацию в клетке не несет. 3. ИС включает центральные и периферические органы. 4. Одна АОК может выработать Ат только одной узкой специфичности 5. Иммунный ответ осуществляется в результате кооперации или супрессии ИКК 6. Синтез одного белка осуществляется несколькими генами 7. Перенос информации от ДНК> на РНК и наоборот, далее >на белок

Теоретическая значимость иммунологии Аксиомы последней четверти ХХ века 1. Хронические и тяжелые острые патологии сопровождаются расстройствами ИС, способствуют утяжелению заболевания, его рецидивам и осложнениям 2. Без устранения иммунных расстройств лечение данных заболеваний нельзя считать квалифицированным 3. Любые лечебные вмешательства являются иммунотропными 4. Развитие иммунных реакций связано с функциями эндокринной, нервной, выделительной и других систем организма 5. Иммунные расстройства носят типовой характер, сопровождаются метаболическими изменениями в организме. 6. Иммунокорректоры наделены не только профильным, но и общим метаболическим действием

Теоретическая значимость иммунологии Аксиомы начала ХХI века 1. В развитии специфических иммунных реакций принимают участие эритроциты, эритропоэтин, тромбоциты, нейтрофилы, метаболические расстройства, угнетение антиоксидантной защиты. 2. При формировании однотипных патологических процессов ИС может развивать альтернативные реакции 3. На индукцию иммунных механизмов, эффективность лекарственных препаратов, модуляторов, немедикаментозных воздействий влияют не только гены системы HLA, но и носительство Аг систем АВО, резус- фактора, гаптоглобина и др.

Теоретическая значимость иммунологии 4. Иммунные реакции, разрушая микроорганизмы, злокачественные и соматические клетки, высвобождают БАВ, регулирующие иммунный гомеостаз организма 5. При развитии различных заболеваний иммунные механизмы вступают в типовые взаимодействия друг с другом, гематологическими, метаболическими показателями, выраженность которых зависит от характера, стадии патологического процесса, вида лечения и др. 6. Эффективность направленной коррекции патологии защитных реакций определяется степенью воспроизведения естественных механизмов восстановления нарушенного иммунного гомеостаза

Нобелевские лауреаты в области иммунологии 1901 Беринг – иммунопрофилактика и иммунотерапия при дифтерии 1905 Кох – туберкулез 1908 Мечников и Эрлих – фагоцитоз и антитела 1913 Ричет- анафилаксия 1919 Борде – комплемент 1930 Ландштейнер – группы крови

Нобелевские лауреаты в области иммунологии 1951 Тейлор – вакцина против желтой лихорадки 1957 Буве – гистамин 1960 Бернет и Медавар- иммунологическая толерантность 1972 Эдельман и Портер – химическая структура Ат 1977 Йелоу – РИА

Нобелевские лауреаты в области иммунологии 1980 Бенацераф, Дауссет и Шелл – HLA 1984 Джерне - теория специфичности и контроль ИС (идиотип-антиидиотип) 1984 Кехлер и Мильштейн – моноклональные АТ 1987 Тонегава – генетическая теория разнообразия Ат 1990 Муррей и Томас – трансплантация органов для лечения болезней человека

Нобелевские лауреаты в области иммунологии 1996 Догерти и Цинкернагель – регуляция специфического иммунного ответа ( «двойное распознавание» ) 1997 Прузинер – открытие прионов 1999 Блобель открытие сигнальной трансдукции 2008 Балтимор, Муллисс – ВИЧ/СПИД

Задачи современной иммунологии 1. Предупреждение еще непобежденных инфекций человека и животных 2. Изыскания путем стимуляции против новых искусственно синтезированных агрессивных агентов внешней среды (промышленные, химические и др. ) 3. Разработка эффективных методов коррекции вторичных ИД при инфекциях и соматических заболеваниях. Создание модуляторов селективного действия на конкретные звенья ИС

Задачи современной иммунологии 4. Предупреждение и лечение аутоиммунных, ревматических заболеваний за счет совершенствования иммуносупрессорной терапии 5. Совершенствование иммунопрофилактики, иммунодиагностики, иммунотерапии опухолей, лимфопролиферативных заболеваний, лимфом 6. Предупреждение и лечение аллергии 7. Снижение акушерской иммунопатологии и детской смертности обусловленной иммунным конфликтом «мать-плод» и различными формами первичных ИД

Задачи современной иммунологии 8. Разработка реальных методов отмены иммунной защиты при создании специфической толерантности (пересадка костного мозга и других органов) 9. Компенсация повреждения иммунных механизмов, вызванных неблагоприятными экологическими факторами 10. Разработка новых сверхчувствительных, высокоспецифичных иммунологических методов для выявления микроколичеств органических веществ, а также разработка широкого спектра диагностических и лечебных препаратов иммунной природы.

Иммунная система

Иммунная система Лимфоидные органы • Кроветворный костный мозг – стволовые клетки • Инкапсулированные органы: тимус, селезенка, лимфатические узлы, печень • Неинкапсулированная лимфоидная ткань: слизистых оболочек, ассоциированная с бронхами и бронхиолами, с женскими половыми путями, с носоглоткой, субпопуляции лимфоцитов печени, лимфоидная подсистема кожи • Периферическая кровь

Иммунная система Аденоиды Миндалины Центральные органы: • Тимус • Костный мозг Тимус Переферические органы: • Селезенка • Лимфатические узлы кишка • Миндалины • Аппендикс

Организация лимфоидной системы и перемещение лимфоцитов

Тимус

Тимус • Тимус - лимфоэпителиальный орган. • Развитие Т-лимфоцитов. • Тимус окружен капсулой, от которой внутрь органа отходят трабекулы, делящие его на дольки. • Помимо обычной соединительнотканной стромы тимус имеет эпителиальный ретикулярный каркас, который заполнен лимфоидными клетками (тимоцитами), происходящими из костного мозга. • Костномозговое происхождение имеют также ДК и МФ тимуса.

Тимус • В тимусе имеются корковый (кортикальный) и мозговой (медуллярный) слои; в корковом слое дополнительно выделяют субкапсулярный (наружный) слой и кортико-медуллярную связку. Последняя служит воротами тимуса, через которые поступают кровеносные сосуды, а также нервы. • Кортикальные и медуллярные тимоциты отличаются степенью зрелости и мембранным фенотипом. • Эпителиальные клетки коры и мозгового слоя также отличаются свойствами и способностью секретировать цитокины и активные пептиды. • В медуллярном эпителии присутствуют тельца Гассаля (структуры, похожие на срез луковицы, в которых происходит ороговение клеток).

Тимус • Гистогенетически тимус - трёхслойный орган. • 1) соединительнотканная строма, формирующая трабекулы, сосудистую сеть и периваскулярное пространство; • 2) эпителиальный ретикулум, формирующий эпителиальное пространство, • 3) заселяющие его лимфоидные клетки - тимоциты, и другие клетки костно-мозгового происхождения (ДК, МФ, миоидные клетки), дифференцирующиеся в тимусе.

Развитие тимусного эпителия Дифференцировочные факторы одинарный ТЭК - тимусные эпителиальные клетки; буква Е с цифрой — сутки эмбрионального развития мышей.

Структура гемато-тимического барьера ПТ — клетка-предшественник тимоцитов; МФ — макрофаг; ТЦ — тимоцит; ТЭК — эпителиальная клетка тимуса.

Миграция костно-мозговых клеток предшественников Барьеры на пути миграции костномозговых клеток- предшественников тимоцитов из кровотока в кору тимуса: • эндотелий сосудов; • макрофагальный вал околососудистого пространства; • базальная мембрана эпителиального пространства. Условием успешного преодоления клетками барьеров является наличие на их поверхности рецепторов к ключевым мембранным молекулам эндотелиальных, эпителиальных клеток и МФ. • Миграция клеток в мозговую часть тимуса не требует преодоления тканевых барьеров.

Гормоны тимуса

Гормоны тимуса Прямые линии - усиливающее, штриховые — ингибирующее действие на выработку гормонов; АКТГ — адренокортикотропный гормон; ТТ — тиреотропный гормон; ГТ — гонадотропный гормон; ГТ-РФ — гонадотропного гормона релизинг-фактор; Т 3 — 3 -йодтиронин; Т 4 — тироксин; ИПФ-1 — инсулиноподобный Фактор-1.

Гормоны тимуса

Возрастные изменения тимуса

Структура лимфатического узла

Лимфатический узел • Лимфатический узел содержит кору и мозговое вещество. В коре выделяют зоны с избирательной локализацией В- (первичные фолликулы) и Т- (паракортикальная зона) лимфоцитов. NK- клетки практически отсутствуют в лимфатических узлах. Во время иммунного ответа в фолликулах формируются зародышевые центры, в которых наряду с В-клетками присутствуют Т-клетки (фолликул становится вторичным). • В медуллярных шнурах при этом накапливаются плазматические клетки. • Афферентные лимфатические сосуды входят в узел со стороны коры, эфферентные выходят из ворот, т. е. с мозговой части узла. Имеется два типа синусов — краевой и мозговой. Артерии и вены локализуются в воротной части лимфатического узла.

Т- и В-зоны лимфоузлов SDF-1 –Stroma-derived factor-1; BLC- B-lymphocyte chemokine; ELC – EBI-1 -ligand chemokine, SLC- Secondary lymphoid tissue chemokine, Gly. CAM- Glycosilated cell adgesion molecule.

Т- и В-зоны лимфоузлов • Проникновение лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфоидные органы определяется взаимодействием адгезивных молекул лимфоцитов и их лигандов на поверхности эндотелиальных клеток СD 62 L – CD 34, CD 15 или Gly. САМ и LFA- IСАМ- 1. • Перемещение лимфоцитов разных классов в соответствующие зоны лимфоидного органа происходит посредством выделения стромальными клетками хемокинов и наличием на поверхности лимфоцитов соответствующих рецепторов. Стромальные клетки фолликулов выделяют хемокины СХСL 12 (SDF-1) и СХСL 13 (ВCL) которые распознаются хемокиновыми рецепторами В-клеток СХС 4 и СХС 1 соответственно. ДК, локализующиеся в строме паракортикальной зоны, секретируют хемокины ССЕI 9 (BCL), которые распознаются хемокиновыми рецепторами В-клеток CXCR 4 и CXCR 5. ДК, локализующиеся в строме паракортикальной зоны, секретируют хемокины CCL 19 и CCL 21, различаемые рецептором Т-клеток ССR 7. Это определяет направление миграции и локализацию Т- и В-лимфоцитов после их поступления в ткань лимфатического узла или пейеровой бляшки.

Структура селезенки ПАЛМ — парартериальная лимфоидная муфта; MZB — В-клетки маргинальной зоны.

Селезенка • Белая пульпа селезёнки, являющаяся эквивалентом лимфатического узла, вкраплена в виде зёрен в более обширную красную пульпу. В- зона белой пульпы — первичный фолликул, который при иммунном ответе превращается во вторичный фолликул, содержащий зародышевый центр. Т-клетки сосредоточены в парартериальных лимфоидных муфтах (ПАЛМ). • Белую пульпу окружает маргинальная (краевая) зона, в которой присутствует особая субпопуляция В-клеток - МZВ-клетки. • Лимфоциты поступают в ткань белой пульпы вместе с кровью, изливающейся в краевой (маргинальный) синус. • Эфферентный отток осуществляется с венами, формирующимися из венозных синусов. • Лимфатические сосуды в селезёнке отсутствуют.

Иммунная система слизистых оболочек (MALT)

Иммунная система слизистых оболочек • Иммунная система слизистых оболочек (мукозальная) представлена диффузной и структурированной составляющими. • Диффузные клетки распределены в различных слоях барьерных тканей. Упорядоченная ткань представлена лимфоидными фолликулами, соединёнными с региональными лимфатическими узлами, лимфатическими сосудами. • Наличие подобных комплексов позволяет говорить о мукозоассоциированной лимфоидной ткани (MALT, Mucosa-associated lymphoid tissue),

Иммунная система слизистых оболочек • которая имеется в кишечнике (GALT-Gut- Mucosa- associated lymphoid tissue), носоглотке (NALT, Nasopharynx- associated lymphoid tissue) фаллопиевых трубах (FALT, Fallopian tube- associated lymphoid tissue) и может локализоваться (в зависимости от бактериальной нагрузки в онтогенезе) в бронхах (ВАLТ, Bronchus- associated lymphoid tissue). • Наиболее обильно структурированная лимфоидная ткань присутствует в слизистой оболочке кишечника, тогда как в слизистых дыхательного и репродуктивного трактов она или присутствует непостоянно, или отсутствует.

Локализация и строение миндалин

Миндалины • Миндалины представляют собой неинкансулированные скопления лимфоидной ткани под слизистой оболочкой вокруг крипт в верхних отделах пищеварительного и дыхательного трактов. • У человека выделяют язычную, нёбную, глоточную и трубную миндалины. Нёбные и трубные миндалины - парные. Язычная и нёбные миндалины образуют ротоглоточный, а глоточная и трубные миндалины - носоглоточный отдел кольца Вальдейера - Пирогова. • Основной формой организации лимфоидной ткани в миндалинах служат фолликулы, заселённые В- лимфоцитами. В межфолликулярном пространстве Т- и В-клетки соседствуют друг с другом.

Пейерова бляшка

Пейерова бляшка • Среди барьерных тканей кишечник, особенно тонкая кишка, содержит наибольшее количество лимфоцитов, как в составе структурированной ткани, так и распределённых диффузно. • В lamina propria содержатся единичные фолликулы. Свободные лимфоциты пронизывают подслизистый слой lamina propria , а также слизистую оболочку. • В ней содержатся Т-лимфоциты и ДК, в более глубоких слоях присутствуют все типы иммуноцитов в соотношении, сходном с таковым в периферической крови. • В подслизистом слое тонкой и толстой кишки локализуются пейеровы бляшки.

М-клетка и ее функции • ЭК — эпителиальная клетка; Т — Т-лимфоцит; • В — В-лимфоцит; ДК — дендритная клетка; МФ — макрофаг.

М-клетка и ее функции • М-клетки - специализированные эпителиальные клетки, выстилающие участок слизистой оболочки над лимфоидными образованиями (единичными фолликулами, пейеровыми бляшками). • Эти клетки предназначены для перемещения чужеродного АГ материала, молекул или целых микроорганизмов во внутреннюю среду макроорганизма. • Этот транспорт представляет собой активный процесс. АГ контактируют с Т- и В-лимфоцитами, находящимися в кармане под М-клеткой (в пейеровой бляшке - в куполе), а также с АПК, находящимися глубже. ДК, захватившие антиген, мигрируют в региональный лимфатический узел.

Структура пейеровой бляшки

Структура пейеровой бляшки • Пейеровы бляшки являются единственными инкапсулированными лимфоидными образованиями в барьерных тканях. Они присутствуют в слизистой оболочке кишечника: у мышей преимущественно в тонкой, у человека - в толстой кишке. По своей структуре пейеровы бляшки напоминают лимфатические узлы. В них есть Т- и В-зоны. • В-зона представлена вторичными фолликулами (5 -7), содержащими зародышевый центр. Основная особенность пейеровых бляшек состоит в наличии купола - пространства, примыкающего к эпителию, который над бляшкой представлен специализированными М-клетками. В куполе присутствуют и В-лимфоциты, а несколько глубже - ДК и МФ. В целом в пейеровых бляшках В- лимфоциты преобладают над Т-лимфоцитами, а среди последних - CD 4+ -клетки - над CD 8+-клетками. Именно сюда в первую очередь поступают АГ из просвета кишечника.

Схема развития лимфоцитов

Развитие ИС в эмбриональном периоде