Иммунитет обеспечивает: • 1. Защиту

Иммунитет обеспечивает: • 1. Защиту от «чужого» (инфекционных агентов, • клеток, белков • 2. Защиту от аутоагрессии (аутотолерантность) • 3. Защиту от опухолей • 4. Обеспечение репродукции

Основные вопросы, рассматриваемые в лекции • 1. Механизмы обеспечения аутотолерантности 2. Механизмы «срыва» аутотолерантности • 3. Наследственное предрасположение к АИЗ – первичный аутоиммунный статус (HLA-ассоциация и другие гены) • 4. Средовые факторы. Первичный стимул: • инфекционный • травма • стресс • 5. Вторичные стимулы (ЦИК) • 5. Классификация АИЗ (органоспецифические и • органонеспецифические- системные) • 6. Этапы патогенеза АИЗ • АИЗ – ИДС – Инфекция – Стресс – пороки развития – • Опухоли - Геморрагический синдром

ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АТ или рецептора -Тл с клеткой • Виды АГ • Эффекты • 1. Чужеродный АГ • ЦИТОЛИЗ (инфекционный. опухолевый лекарственный ммуноглобулины) • БЛОКАДА • 2. Ауто - АГ : а) растворимый белок • СТИМУЛЯЦИЯ б) мембранный белок в) БАВ , гормоны г) HLA - молекулы д) молекулы адгезии 3. идиотипы и Fc- фрагмент • ауторегуляция иммунного ответа АНТИТЕЛ : • Гиперцитокинемияия ( зависит от 4. Супер АГ (стафилоклкк типа Тх1 Тх2) острая онковирусы , миккоплазма¸ интоксикация ШОК кома) 5. Поликлональный активатор В-л. • Срыв аутотолерантности и –( ЭТ ВИЧ ) провокация аутоагрессии и иммунодефициа (АИЗ ИДС)

Аутоиммунные заболевания 1. Аутоаллергические 2. Аутоиммунные вследствие нарушения иммунорегуляции

Механизмы обеспечения аутотолерантности • 1. Центральная клональная рестрикция – делеция незрелых и или клональная анергия в отсутствие костимудяции • 2. Посттимическая: Т- толерантность • а) Барьеры • б) Анергия Тх в отсутствие костимуляторов (молекул адгезии или • ИЛ 12 - цитокина) • в) Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2) • г) Иммунная супрессия через цитокины Тх3 (Treg) или • Тс2=супрессоры • д) иммунная супрессия через ИДИОТИПЫ –антиидиотипические АТ • е) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме)

Центральная и периферическая толерантность

Толерогенность незрелых дендритных клеток

В- толерантность: • 1. Клональное абортирование ( незрелых) • 2. Клональное делеция зрелых (блокада идиотипов Ig- рецептора) • 3. Клональное анергия • (отсутствие костимуляторов (молекул адгезии • или ИЛ 12 - цитокина) • 4. Клональное «ИГНОРИРОВАНИЕ» (при низкой концентрации АГ или недоступности его за барьером) • 5. Блокада АОК избытком Т- независимого АГ • ( блок секреции АТ)

Механизмы АИЗ • . Наследственное предрасположение связано как с HLA, так и с другими генами • ПЕРВИЧНЫЙ стимул : травма¸ стресс¸ инфекция – срыв аутотолерантности Нарушение в сети регуляторных идиотипов – главный механизм срыва толерантности • ВТОРИЧНЫЙ стимул : • - ЦИК из ауто АГ- +ауто АТ – • НОВЫЙ каскад повреждений¸ • усиление ИДС¸ присоединение ГЗТ--- хронизация процесса

Механизмы срыва аутотолерантности (патогенез АИЗ) • 1. Дефицит СУПРЕССИИ (при ИДС и дефиците Т- рег¸ • имеющих CD 4+ ¸ CD 25+ • 2. Повышение экспрессии HLA-II – презентация • ауто АГ- индукция ауто АТ • 3. Повышение экспрессии HLA-I – презентация • ауто АГ—цитолиз аутологичных клеток • 4. Поликлональная активация Вл • 5. Преодоление клональной АНЕРГИИ (срыв сети идиотипов) • 6. ПРА (перекрестно реагирующие антигены)

HLA (ГКГ) • HLA – A, B, C ( I класс ) 7 9 3 8 2 6 • HLA - DR, DP, DQ ( II класс ) 3 4 7 12 6 11 HLA B 8¸ DR 3¸ 4 – характеризуют «cлабый» тип первичного иммунного статуса, и наследственное предрасположение к срыву аутотолерантности

Этапы патогенеза АИЗ • Роль инфекции: • 1) Облегчение выхода «забарьерных» АГ • 2) Модификация ауто АГ • 3) Образование комплекса чужеродный АГ + ауто АГ • 4 )ПРА (молекулярная мимикрия) • 5) Включение инфекционного АГ в состав ЦИК с последующим • повреждением ткани¸ • 6) образование ауто АГ и ЦИК из ауто. АГ+ауто АТ (ревматоидный • фактор)¸ следовательно • 7) НОВЫЙ каскад повреждений¸ усиление ИДС¸ присоединение ГЗТ •

Срыв ауто- толерантности в результате ПРА (молекулярная мимикрия)

Срыв ауто- толерантности в результате действия вируса, экспрессии HLA-II класса и презентации аутоантигена Сахарный диабет I типа Тиреоидит Хашимото

Антиидиотипические АТ как регуляторы иммунного ответа • Антиидиотипические АТ I порядка ведут к гиперпродукции АТ к АГ (ауто или инф АГ)¸ например, к стимуляции продукции ауто АТ к рецепторам гормонов) • Антиидиотипические АТ II порядка ведут к подавлению продукции АТ к АГ (блокаде иммунного ответа).

Срыв ауторегуляции в результате нарушения в сети регуляторных идиотипов Стимуляция. Т- хелперов антиидиотипи- ческими антителами

2 типа аутоиммунных заболеваний Органо- неспецифические АИЗ специфические АИЗ

АИЗ -болезни иммунорегулции, так как иммунитет - механизм регуляции АИЗ одна из форм ИММУНОПАТОЛОГИИ АИЗ формируются на базе наследственного предрасположения : (аллели HLA B 8¸ DR 3¸ 4 характерны для «слабого» типа первичного иммунного статуса) ИДС ( первичные или приобретенные) ведут к срыву аутотолерантности и провокации аутоагрессии (АИЗ)

Патогенез СКВ – В 8, DR 3 –предрасположение + вирусы, УФО – Первичное повреждение ткани ФНО , ИФγ – Аномальная экспрессия HLA 2 и презентация ауто АГ (ядерных) при отсутствии толерантности - ГЗТ - Вл процессируют АГ и презентируют Тх - Поликлональная активация Вл - Образование ЦИК - Вторичный каскад повреждений - Васкулит и ИДС - Недостаточность фагоцитов по элиминации ЦИК - (порочные круги)

• Механизмы обеспечения аутотолерантности • Центральная клональная рестрикция – делеция или анергия • Посттимическая: Т- толерантность • а) О барьерах • в) Анергия Тх в отсутствие Костимуляторов (молекул адгезии или ИЛ 12 - цитокина) • б)Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2) • г) иммунная супрессия через цитокины или ИДИОТИПЫ Тх3 или Тс2=супрессоры • д) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме

Гиперчувствительность тип II антителоопосредованная цитотоксичность Синдром Гудпасчера

II тип аллергии • II тип аллергии лежит в основе: • органоспецифических аутоиммунных заболеваний (тиреоидита Хашимото болезни Аддисона некоторых вариантов сахарного диабета и других эндокринопатий • аутоиммунных гемолитических анемий тромбоцитопений • лейкопений • Посттрансфузионных реакций на групповые АГ • ГБН • Часто цитопении обусловлены аллергенами лекарственных препаратов.

Индукция центральной толерантности

Срыв аутотолерантности вирусами

Срыв аутотолерантности

Срыв аутотолерантности

Срыв ауторегуляции

АИЗ • АИЗ

Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие АТ - антиидио- АГ инф , гормон, рецептор (R) для гормона типическое 1 идиотипы идиотип АТ Fc антиидио- ФРАГМЕНТЫ типическое 2 В роли АГ выступают ИДИОТИПЫ АТ

АГ инф. Гормон, R АГ инф. -гормон -рецептор Fc - ФРАГМЕНТЫ

Генетические механизмы контроля иммунного ответа • Они включают: 1. контроль продукции и дифференцировки иммунокомпетентных клеток и их рецепторов [ HLA- В 8 27 DR 2 3 4] контроль цитотоксичности Т-эффекторов 2. контроль спектра регуляторных Т клеток (Тх1 - или Тх2 - фенотипов через ИЛ 12 - Тх1 или ИЛ 4 - Тх2) и следовательно цитокиновый “бульон”( Тх1 -необходимы для ГЗТ а Тх2 - необходимы для гуморального ответа. Регуляторные клетки Тreg – CD 25+, CD 4+ супрессируют иммунный ответ 3. генетический контроль переключения синтеза классов ИГ то есть общую направленность ответа ( DR 2 3 4] (ИФα смещает в сторону Тh 2¸ глюкокортикоиды - тоже) 4. силы специфического ответа - на отдельный АГ ( Ir- ген HLA-2 кл. в момент презентации АГ) 5. контроль продукции биологически активных веществ (БАВ) и бактерицидных свойств неспецифических эффекторных клеток их рецепторов (ПМЯ макрофагов гликозилирования высокоаффинного RII E на Тучных клетках) а также неспецифических медиаторов воспаления (комплемента пропердина и др. NO миелопероксидазы и т п) 6. генетический контроль реактивности ткани (бронхов, кожи и т п ) экспрессии адрено- и холино- рецепторов на гладкомышечных и других клетках , местной продукции нейропептидов ( типа субстанции Р ВИП и др. ) 7. генетический контроль продукции молекул адгезии (селектинов интегринов кадгеринов) обязательных участников межкелеточных контактов в том числе активационного сигнала инициации иммунного ответа ( «презентации» ) и активационного сигнала. Предрасположение связано как с HLA, так и с другими генами

Иммунная регуляция (3)

Молекулы, участвующие во взаимодействии Т клеток с АПК

Индукция толерантности периферической

Негенетические факторы, определяющие итог первичного иммунного ответа Свойства АГ – 1. Химическая структура, молекулярная массыа (иммуноген толероген гаптен ) 2. АГ - Т-зависимый , - Т-независимый (способности к ПОЛИКЛОНАЛЬНОЙ активации ), супер АГ 3. “Растворимый” АГ – (ТОЛЕРОГЕН) а корпускулярный – (ИММУНОГЕН). 4. Наличие ПРА (эпитопов)-, 5. ДОЗА АГ сенсибилизирующей и разрешающей, 6. СПОСОБ введения 7. КИНЕТИКА АГ (скорость выведения, возможность персистенции) зависит от функции системы мононуклеарных фагоцитов, участия АДЪЮВАНТОВ Свойства АТ 1. КЛАСС и СУБКЛАСС иммуноглобулинов ( АТ). (Ig. M неспецифически стимулирует, а Ig. G подавляет иммунный ответ, Ig. G 1 –нецитотоксичны, Ig. E – опосредует атопические реакции) Преморбидный фон 1. Гормональный статус, предшествующее голодание стресс инфекция оперативное вмешательство недоношенность и т п.

Ингибиторные рецепторы NK клеток

Иммунная регуляция Th 1 Th 2 Th 0 DCs Treg/Th 3 DCs • Th 1 IL-2, IL-3, IL-12, IFN- (Ig. G 1), Ig. G 3, (Ig. G 4) • Th 2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, Ig. E, (Ig. G 2) • Tr/Th 3 IL-10, TGF- 1 (ингибиторные цитокины) (Ig. G 4)(CD 25++)

Связь различных форм патологии с ИДС • • Инфекция ИДС СТРЕСС • пороки • вирус, ЦИК, ИЛ-1 развития • иммунодепр. гормоны • • ПРА, • поликлон. АГ АИЗ ОПУХОЛИ • • Нарушения кроветворения, репарации , гемостаза

Срыв аутотолерантности вирусами

ЦИТОКИНЫ в РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ и ИММУНИТЕТА • ФУНКЦИИ ЦИТОКИНЫ - эффекторы 1. Гемопоэтическая : стимулируют: Г-КСФ, ГМ- КСФ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ -6, , ИЛ - 12, ФНО • ингибирует : МВБ -1 (макрофагальный белок воспаления) 2. Иммуностимулирующая: а) ПРОЛИФЕРАЦИЯ стволовых клеток, • предшественников Т- и В -лимфоцитов, • б) ИНДУКЦИЯ иммунного ответа : ИЛ -1, 3, 6 • в) ДИФФЕРЕНЦИРОВКА в ЦТЛ и в Тh 1 : ИЛ -12, ИЛ-15 • г) АКТИВАЦИЯ СИНТЕЗА АНТИТЕЛ : ИЛ -1, ИЛ- 6 3. Иммуносупрессивная : а) БЛОКАДА синтеза ростовых факторов (ИЛ-2) , • продукции “ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ” цитокинов, • б) СВЯЗЫВАНИЕ рецепторов ростовых факторов , • в) УСИЛЕНИЕ продукции РАСТВОРИМЫХ рецепторов для • факторов роста (эффект блокады ) : • ИЛ - 10 , РАИЛ ( рецепторный антагонист ИЛ-1 ), ТФР 4. Провоспалительная: ИЛ- 1 , ИЛ- 6, ИЛ-8 , ФНО ИЛ-16, 18 • хемоаттрактирующие факторы макрофагов [МХАФ] , • лимфоцитов [ ЛХФ ] , МВБ-1 , 5. Противовоспалительная : ИЛ -6, ИЛ -10, РАИЛ , ТФР ( через ингибицию провоспали- тельных цитокинов и усиление продукции растворимых рецепторов этих цитокинов )

Аллергия II и III типов • Пусковой момент воспаления при аллергии II (антителоопосредованный цитотоксический) и III (иммунокомплексно- опосредованный тип Артюса ) – активация сист комплемента по классическому пути. • ( Компоненты системы комплемента обладают спектром эффектов: хемотаксическим и анафилатоксическим С 3 a С 5 a опсонизирующим - С 3 b активирующим выброс гранул нейтрофилами - С 5 a цитолитическим – ( «мембраноатакующий комплекс» -С 6 С 7 С 9). • Первостепенную роль в развитии воспаления играют клетки, несущие Fc. R-рецепторы (лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты) • Морфологическая характеристика депозитов комплемента при реакциях II и III типов различна.

Б. Шенлейна – Геноха (инфекционно-аллергический капилляротоксикоз лейкоцитокластический васкулит)

Гиперчувствительность тип III иммунокомплексноопосредованная

Структура иммуноглобулина

Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие как механизм регуляции (согласно N. Jerne)