Иммунитет Неспецифические факторы защиты профессор Бажукова Т А

Иммунитет. Неспецифические факторы защиты профессор Бажукова Т. А. зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии

Иммунитет • Иммунитет – это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ – антигенов экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, биологической (антигенной) индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Виды иммунитета Видовой Приобретенный Активный Пассивный (естественный, искусственный) Гуморальный Клеточный Местный Общий Стерильный Нестерильный

Виды иммунитета (природа АГ) • • Антитоксический Противобактериальный Противовирусный Противогрибковый Противопротозойный Противогельминтный Противоопухолевый Трансплантационныйй

Врожденный иммунитет • Врожденный (видовой, генетический, конституциональный, естественный, неспецифический) иммунитет – это выработанная в процессе филогенеза, передающаяся по наследству, присущая всем особям данного вида устойчивость к инфекционным агентам (или антигенам).

Факторы врожденного иммунитета 1. Покровный эпителий кожи и слизистых оболочек, обладающий колонизационной резистентностью. 2. Барьер лимфатических узлов 3. Кровь 4. Внутренние органы

Факторы врожденного иммунитета • Барьерфиксирующая функция кожи и слизистых (нормальная микрофлора, лизоцим, колонизационная резистентность) • Гуморальные факторы защиты (система комплемента, растворимые рецепторы к поверхностным структурам микроорганизмов (pattern-структуры), антимикробные пептиды, интерфероны) • Клеточные факторы защиты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры-ЕК)

Барьеры кожи и слизистых • • • Кожа. Кератиноциты рогового слоя – это погибшие клетки, устойчивые к агрессивным химическим соединениям. На их поверхности отсутствуют рецепторы для адгезивных молекул микроорганизмов (исключение S. aureus, Pr. acnae, I. pestis) Продукты потовых и сальных желез: молочная кислота, ферменты, жирные кислоты, антибактериальные пептиды). Клетки Лангерганса и клетки Гринстейна (отросчатые эпидермоциты). Имеют миелоидное происхождение и относятся к дендритным клеткам. По функции эти клетки явдяются оппозитными. Клетки Лангерганса – АПК (индуцируют иммунный ответ). Клетки Гринстейна продуцируют цитокины, подавляющие иммунные реакции в коже. Резидентная микрофлора кожи

Барьеры кожи и слизистых Слизистые • М-клетки – система облегченного транспорта Аг к ИКК, транслокация бактерий и вирусов через эпителиальный барьер. • Ассоциация эпителиоцитов с лимфоидной тканью (слизистая респираторного тракта, ЖКТ и мочеполовой системы). • Резидентная микрофлора – колонизационная резистентность.

Колонизационная резистентность покровного эпителия • Нормальная микрофлора • Муцин – экранирует сайты адгезии и делает недоступными для бактерий. • Фагоцитирующие клетки и продукты их дегрануляции – продукты лизосом (лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, дефензины, токсичные метаболиты кислорода, , азота) • Химические и механические факторы –секреты слизистых. • Целенаправленные движения – перистальтикакишечника, реснички мерцательного эпителия. • Секреторные Ig. A

Гуморальные факторы 1. Система комплемента 2. Растворимые рецепторы для патогенов 3. Антимикробные пептиды 4. Семейство интерферонов

Система комплемента • Система комплемента - многокомпонентная полиферментная самосорбирующаяся система сывороточных белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. • Комплемент является компонентом многих иммунологических реакций, направленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов. • Входят 20 белков, 9 компонентов: C 1 -C 1 q, C 1 r, C 1 s; C 2; C 3 -C 3 a, C 3 b; C 4; C 5 – C 5 a, C 5 b; C 6; C 7; C 8; C 9 • Ключевым событием является его активация.

Система комплемента • Входят 20 белков, 9 компонентов: C 1 -C 1 q, C 1 r, C 1 s; C 2; C 3 -C 3 a, C 3 b; C 4; C 5 – C 5 a, C 5 b; C 6; C 7; C 8; C 9 • Ключевым событием является его активация.

Комплемент

Пути активации системы комплемента 1. Классический – активатор комплекс Аг+Ат 2. Лектиновый – маннан связывающий протеин (лектин) 3. Альтернативный – активатор ЛПС и пептидогликан клеточной стенки ГОБ, вирусы связываются с белками B, D – протеины, Р – пропердин. Активация косплемента протекает в присутствии ионов Са и Mg.

Комплемент

Активация комплемента

Комплемент

Биологические эффекты активации комплемента • Образование мембрано-атакующего комплекса (С 5, 6, 7, 8, 9) и лизис клеток. • С 3 а-, С 4 а-и С 5 а – компоненты являются анафилотоксинами, индуцируют дегрануляцию тучных клеток и базофилов (медиторы воспаления). С 5 ахемоаттрактант для фагоцитов. • С 3 в- и С 4 в – опсонины, повышают адгезию иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов и эритроцитов, усиливают фагоцитоз.

• Комплемент • • Активация комплемента приводит к появлению С 3 - конвертазы, которая превращает С 3 в СЗb, и эта конверсия — центральное событие всего каскада. В свою очередь, СЗb активирует цепочку концевых компонентов комплемента (С 5—С 9), образующих литический комплекс. При активации по классическому пути сначала антиген связывается со специфическими антителами и только затем происходит фиксация СЗ. В альтернативной активации антитела не участвуют. Она начинается ковалентным связыванием СЗb с гидроксильными группами на цитоплазматической мембране микробной клетки. Активация по альтернативному пути служит механизмом неспецифического врожденного иммунитета, тогда как классический путь представляет собой связующее звено между врожденным и приобретенным иммунитетом.

Комплемент • Анафилатоксин С 5 а вызывает • 1) активацию нейтрофилов, • 2) повышенную экспрессию ими молекул межклеточной адгезии, • 3) эмиграцию нейтрофилов и хемотаксис, • 4) активацию моноцитов и • 5) дегрануляцию тучных клеток, в результате которой происходит сокращение гладкой мускулатуры и повышение проницаемости сосудов.

Комплемент • Компонент С 3, связанный с бактериальной клеткой в виде СЗb или i. СЗb, • 1) взаимодействует с СR 1 эритроцитов, на которых бактерии транспортируются кровотоком, • 2) служит причалом для лизирующего мембрану комплекса на поверхности бактериальных клеток, • 3) сшивает рецепторы комплемента на фагоцитах, • 4) активирует фагоциты, стимулируя фагоцитоз, вспышку клеточного дыхания и бактерицидную активность.

Комплемент • Активация комплемента может вызвать патологические реакции в результате • 1) системного образования анафилатоксинов (при септицемии, вызванной грамотрицательными бактериями), • 2) внедрения лизирующего мембрану комплекса в мембраны собственных клеток организма (при этом происходит активация клеток и высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты, входящей в состав мембран) и • З) фиксации СЗ (привлекающего и активирующего тканевые и циркулирующие лейкоциты) на иммунных комплексах, локализованных в тканях.

Система комплемента

Растворимые рецепторы для патогенов • Белки крови связывающиеся с различными липидными и углеводными структурами микробной клетки (рattern-структурами). Обладают свойствами опсонинов и активируют комплемент. Белки острой фазы: • С-реактивный белок – связывается с Сполисахаридом бактерий и усиливает фагоцитоз и активацию С 1 g фракции комплемента (классический путь). синтез в печени и нарастает в ответ на ИЛ-6. • Сывороточный амилоид Р близок к действию СРБ. • Маннозосвязывающий лектин активирует С по лектиновому пути, опсонин, синтезируется в печени. • Белки сурфактанта легких – коллектин. Обладает опсонином в отношении гриба Pneumocystis carinii • Белки острой фазы, связывающие железо – трансферрин, гаптоглобин, гемопексин. Препятствуют размножению ьактерий, нуждающихся в этих элементах.

Белки острой фазы С-РБ

Пропердин

Белки сыворотки крови • • • Пропердин – гамма-глобулин нормальной сыворотки. Активация комплемента по альтернативному пути Фибронектин – белок плазмы и тканевых жидкостей, синтезируется макрофагами. Обеспечивает опсонизацию, экранирует дефекты эндотелия, препятствует тромбообразованию. Бета- лизины – белки сыворотки крови, синтезируются тромбоцитами. Повреждение ЦПМ бактериальной клетки

Фибронектин

Антимикробные пептиды 1. Лизоцим – фермент муромидаза вызывает гидролиз муреина (пептидокликана) клеточной стенки бактерий и их лизис. 2. Дефензины и кателицидины –пептиды, обладающие антимикробной активностью. Образуются эукариотическими клетками, содержат 13 -18 аминокислот. Известно около 500 разновидностей. синтезируются макрофагами и нейтрофилами(α-дефензины) а также эпителиальными клетками кишечника, легких, мочевого пузыря.

Антимикробные пептиды • Лизоцим – протеолитический фермент мурамидаза, синтезируется макрофагами и нейтрофилами • Механизм действия: разрушение гликопротеидов клеточной стенки бактерии • Лизис бактерий • Активация фагоцитоза

Семейство интерферонов • Интерферон –открыт в 1957 г Айзексом и Линдеманом при изучении интерференции вирусов (лат. inter-между , ferens-несущий). Интерференция – явление кокда ткань инфицированная одним вирусом становится устойчивой к заражению другим вирусом, вызывается белком продуцируемым этими клетками. • Интерферон –гликопротеид. Выделяют интерфероны I и II типов.

Интерферон • α –интерферон лейкоциты • β - интерферон фибробласты • γ - интерферон – Тлимфоциты, макрофаги, ЕК. • Механизм действия: связывается с рецепторами клетки и блокирует синтез белка в клетке (препятствует размножению вирусов)

Интерфероны • • • I тип включает ИНФ α и β. α–интерферон - лейкоциты β- интерферон - фибробласты ζέ – интерферон – трофобласты λ-интерферон, κ-интерферон. Механизм действия ИНФ α и β: активация в клетке генов, блокирующих репродукцию вирусов (индукция синтеза протеинкиназы R, нарушение трансляции м. РНК и запуск апоптоза зараженной клетки через Bcl-2 и каспазазависимые реакции. Другой механизм – активация латентной РНК-эндонуклеазы, вызывающей деструкцию вирусной НК.

Интерфероны • II тип включает γ-интерферон – продуцируется Т-лимфоциты и ЕК после Аг стимуляции.

Интерферон

Фагоциты

Рецепторы макрофагов • TLR (Tool-like receptor) – Tool-подобные рецепторы семейство мембранных гликопротеидов (11 типов). Взаимодействие данных рецепторов с лигандами запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и ко-стимулирующих молекул, обеспечивающих миграцию, адгезию, фагоцитов и представление Аг лимфоцитам. • Маннозо-фукозные рецепторы распознают углеводные компоненты бактерий • Рецепторы для мусора – связывание фосфолипидных мембран и компонентов собственного разрушения клеток. Фагоцитоз поврежденных и умирающих клеток. • Рецепторы для С 3 в- и С 4 в- комплемента • Рецепторы для Fc-фрагментов Ig. G эффект опсонизации • Рецепторы для цитокинов, хемокинов, гормонов, лейкотриенов, простагландинов и т. п. взаимодействие с лимфоцитами и реагирование на любые изменения внутренней среды организма

Рецепторы макрофагов

Фагоцитоз

Механизм эндоцитоза

Этапы фагоцитоза 1. 2. 3. 4. 5. Активация и хемотаксис Адгезия (прикрепление) частиц к поверхности фагоцита Поглощение частиц, их погружение в цитоплазму и формирование фагосомы Образование фаголизосомы Внутриклеточный киллинг и переваривание – активация лизосомальных гранул (кислороднезависимая бактерицидность), усиление потребления кислорода и глюкозы – окислительный взрыв с образованием токсических метаболитов кислорода и азота (перекись водорода, супероксиданион кислорода, гипохлорная кислота, пироксинитрит) – кислородзависимая система бактерицидности.

Миграция фагоцитов

Фагосома

Фагоцитоз

Фагоцитоз

Незавершенный фагоцитоз

Эозинофилы • Слабая фагоцитарная активность • Защита от паразитов (гельминты и простейшие) – активация эозинофилов и выделение токсических продуктов из гранул (катионный белок; РНК-аза – образование мембранных каналов в оболочке паразита; пероксидаза – образование токсичных галидов; главный основной белок – полимеризуется в мембране паразита с образованием трансмембранных пор).

Действие NK-клеток на клетки – мишени CD 95 – маркер апоптоза клетки CD 16 – Fc. R, антителозависимая цитотоксичность CD 56 – активация цитотоксичности и продукции цитокинов CD 94 – ингибиция/ активация цитотоксичности

Естественные киллеры