ИММУНИТЕТ И ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ФГБУ ГНЦ

ИММУНИТЕТ И ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ФГБУ «ГНЦ - Институт иммунологии» ФМБА РФ, Кафедра повышения квалификации клинической аллергологии и иммунологии МГМСУ заслуженный врач РФ, проф. , д. м. н. , зав. отделением ЛАТЫШЕВА Т. В. д. м. н. Шульженко А. Е.

Вирусы найдены везде, где есть жизнь, и, вероятно, вирусы существуют с момента появления первых живых клеток. (Lyer L. M. , Balaji S. , Koonin E. V. , Aravind L. (2006). «Evolutionary genomics of nucleo-cytoplasmic large DNA viruses» . Virus Res. 117 (1): 156– 84. DOI: 10. 1016/j. virusres. 2006. 01. 009. PMID 16494962. . ) Происхождение вирусов неясно, поскольку они не оставляют каких бы то ни было ископаемых останков и их родственные связи можно изучать только методами молекулярной филогенетики (Sanjuán R. , Nebot M. R. , Chirico N. , Mansky L. M. , Belshaw R. (October 2010). «Viral mutation rates» . Journal of Virology 84 (19): 9733– 48. DOI: 10. 1128/JVI. 00694 -10. PMID 20660197).

История. • • • Луи Пастер не мог найти агент вызвавший бешенство. 1884 г. франц. Шарль Шамберлан - фильтр 1892 г. Дмитрий Ивановский- вирус табачной мозаики 1998 г. Фридрих Лёффлер и Пауль Фрош возбудитель ящура Начало 20 века англ. Фредерик Туэрт обнаружил вирусы бактерий (бактериофаги), канадец Феликс Д’Эрель. Попытки лечение тифа и холеры. 1906 г. Росс Грэнвилл Гаррисон изобрёл метод выращивания тканей в лимфе. 1913 г. Штейнард, Израэли и Ламберт использовали этот метод при выращивании вируса осповакцины. 1950 -х годах в больших масштабах стали выращивать полиовирус для производства вакцины. 1939 г Эрнесту Уильяму Гудпасчеру вырастил вирус гриппа и несколько других вирусов в оплодотворённых куриных яйцах. 1949 г. Джон Франклин Эндерс, Томас Уэллер и Фредерик Роббинс вырастили полиовирус на культуре клеток зародыша человека. Это был первый вирус, выращенный не на тканях животных или яйцах. Джонас Солку создал эффективную вакцину против полиомиелита. и т. д.

Современная классификация ICTV (2012) включает 7 отрядов вирусов: • Caudovirales, Herpesvirales, Ligamenvirales, Mononegavirales, Nidovirales, Picornavirales и Tymovirales[132]. Существование восьмого порядка (Megavirales[133]) пока ещё было только предположено. • Классификация не выделяет подвиды, штаммы и изоляты. Всего насчитывается 6 порядков, 87 семейств, 19 подсемейств, 349 родов, около 2284 видов и свыше 3000 ещё неклассифицированных вирусов.

q ДНК содержащие вирусы. (репликация в ядре, проникновение: Ø слиянием с мембраной Ø рецептор-зависимый эндоцитоз. q РНК содержащие вирусы (репликация в цитоплазме) q Вирусы, использующие обратную транскрипцию: ü Одноцепочечная РНК (ретровирусы -ВИЧ) ü 2 -х цепочечная ДНК (параретровирус –гепатит В)

Семь основных (групп Baltimore D. (1974). «The strategy of RNA viruses» . Harvey Lect. 70 Series: 57– 74. PMID 4377923. [ Temin H. M. , Baltimore D. (1972). «RNA-directed DNA synthesis and RNA tumor viruses» . Adv. Virus Res. 17: 129– 86. PMID 4348509. ) : (I) Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и не имеющие РНКстадии (герпесвирусы, поксвирусы, паповавирусы, мимивирус). (II) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу ДНК (парвовирусы). ДНК всегда положительной полярности. (III) Вирусы, содержащие двуцепочечную РНК ( ротавирусы). (IV) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности (пикорнавирусы, флавивирусы). (V) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК негативной или двойной полярности (ортомиксовирусы, филовирусы). (VI) Вирусы, содержащие одноцепочечную положительную молекулу РНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК, ретровирусы (ВИЧ). (VII) Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и имеющие в своём жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК, ретроидные вирусы (вирус гепатита B) (The Big Picture Book of Viruses: Family Groups - The Baltimore Method. Архивировано из первоисточника 28 апреля 2013. ).

Общее, в тоже время различно. q Вирулентность q Возможность связи с развитием различных заболеваний. q Латентность q Носительство q Взаимоотношения с иммунной системой человека: Ø Видовой иммунитет Ø Неспецифический иммунитет Ø Специфический иммунный ответ

Часто и длительно болеющие • Проблема распространенности рецидивирующих воспалительных процессов и хронизация болезней — одна из важнейших в современной медицине • Поражаются люди наиболее трудоспособного возраста • В практике амбулаторного врача все чаще встречаются пациенты с повторными острыми воспалительными процессами различной этиологии и локализации, которые, нельзя отнести к хроническим воспалительным заболеваниям

Влияние герпеса на иммунитет Дисбаланс в системе интерферонов • Нарушается естественная противовирусная защита организма Стойкий и выраженный дисбаланс в системе клеточного иммунитета • Приводит к рецидивам герпеса Дисбаланс гуморального звена иммунитета • Недостаточность механизмов, ответственных за нейтрализацию вируса

Семейство Herpesviridae q q q q Вирус простого герпеса, тип 1 (HSV 1) Вирус простого герпеса, тип 2 (HSV 2) Вирус ветряной оспы/опоясывающего лишая Цитомегаловирус (CMV) Вирус Эпштейна-Барр (EBV) Герпесвирус человека 6 (HHV 6) Герпесвирус человека 7 (HHV 7) Герпесвирус человека 8/Вирус саркомы Капоши (HHV 8)

Биологические особенности герпесвирусов 1. 2. 3. 4. 5. Все герпесвирусы являются внутриклеточными паразитами Герпесвирусы многие годы и даже пожизненно персистируют в клетках ганглиев центральной нервной системы В течение жизни человек многократно реинфицируется новыми штаммами герпесвирусов В человеческом организме возможно одновременное сосуществование нескольких видов и штаммов вирусов Вирусы активизируются при нарушении динамического равновесия между ними и иммунным гомеостазом (сила специфического противогерпетического иммунного ответа).

Заболеваемость герпесом • Вирус герпеса встречается более чем у 90% населения, большинство из них являются пассивными носителями вируса • До 10 млн. россиян ежегодно страдают от «простуды» на губах • У каждого 5 -го пациента с герпесом рецидивы происходят от 2 до 10 раз в год

Виды герпеса Оролабиальный «Простуда» на губах Генитальный Опоясывающий лишай Герпес – это группа заболеваний, вызванных вирусом герпеса и характеризующихся высыпаниями на коже и слизистых оболочках в виде сгруппированных пузырьков

Течение герпесвирусной инфекции Первичная инфекция, реинфицирован ие другими штаммами вируса Латентное состояние Активация репликации Провоцирующие факторы Факторы противовирусно й защиты Иммунная супрессия

Факторы, провоцирующие реактивацию вируса: • • • Нервный стресс Простудные заболевания Переохлаждение, перегревание УФ-облучение Употребление спиртных напитков Менструальный цикл

Т-лимфоциты Т-хелперы CD 4+ Цитотоксические лимфоциты CD 8+ Инфицированная клетка ИНФ гамма, ФНО Перфорин, ИФН фрагментины, ФНО Гибель

Естественные киллеры Инфицированная клетка NK-клетка Гибель

Специфические антитела Ig. M В-клетка Ig. G Появляются первыми при первичной инфекции и в первые дни активации вируса Появляются спустя 14 дней при первичной инфекции и остаются на определенном уровне в течение жизни

Система ИФН – это система распознавания и элиминации чужеродной генетической информации. Основная функция – поддержание нуклеинового гомеостаза. • Относится к неспецифическому иммунитету • Является более древней, по сравнению со специфическим иммунитетом • Существует в каждой клетке организма • Обеспечивает раннюю защиту от вирусов

Параметры иммунологического обследования Клеточные субпопуляции Оценка функциональной активности лимфоцитов CD 3+, CD 4+, РБТЛ, активность CD 8+лимфоциты, NK-клеток естественные киллеры CD 16+, B-лимфоциты (CD 19+ или CD 20+), активированные лимфоциты HLADR Гуморальный ответ Специфические Ig M и G к вирусу простого герпеса 1, 2 типа Система интерферона Уровень спонт. ИФН, продукция ИФН- , чувствит. к препаратам ИФНα, ИФН- , индукторам ИФН

Препараты ИФН Тип ИФН Препараты Донорские ИФН- ЧЛИ (человеческий лейкоцитарный ИФН), эгиферон, лейкинферон, вэллферон ИФН- Человеческий фибробластный ИФН; ферон Человеческий иммунный ИФН Рекомбинантные ИФН- 2 а – роферон, реаферон, виферон ИФН- 2 b – интрон А, реальдирон, инрек ИФН- 2 с – берофор ИФН- Бетаферон Гаммаферон, Ингарон

Недостатки ИФН-терапии: Ø Синтез антиинтерфероновых антител Ø Возможность передозировки Ø Возникновение побочных реакций Ø Кратковременность эффекта вызывает необходимость частого введения препарата Ø Дороговизна терапии

Преимущества индукторов интерферона v. При использовании индукторов синтезируется собственный ИФН v. Синтез ИФН сбалансирован и контролируется механизмами ограничения выработки ИФН v. Однократное введение обеспечивает относительно длительную циркуляцию ИФН (24 -48 часов) v. Обладают тем же действием, что и препараты ИФН, сочетаются с противовирусными, ИФН препаратами

Преимущества индукторов ИФН по сравнению с препаратами ИФН: v. Не вызывают выработку антиинтерфероновых антител v. Отсутствует возможность передозировки ИФН v. Не вызывают побочных реакций, связанных с избыточным количеством ИФН v. Терапия индукторами относительно дешевле терапии препаратами ИФН

Индукторы интерферона, применяемые в медицинской практике Химическая формула Торговое название Синтетические соединения Низкомолекулярные Амиксин, циклоферон, неовир Полимеры Полудан, амплиген Природные соединения Производные госсипола Кагоцел, мегасин Двуспиральные РНК Ридостин, ларифан

Клинико-морфологические проявления герпес-вирусной инфекции l Первичное инфицирование – без клинических проявлений l Первичное инфицирование – с первичным клиническим эпизодом l Рецидивирующая форма l Атипичная форма l Бессимптомное вирусоносительство

Цель лабораторной диагностики Определение этиологического фактора l Выявление вириона, генома или антигена вирусов Динамическое наблюдение за течением патологического процесса l Выявление вириона, генома или антигена вирусов Динамика титров специфических антител l

Выявление антител к ВПГ имеет ретроспективнодиагностическое значение. 75 – 90% взрослого населения являются носителями антител к ВПГ.

ПЦР – как метод выявления вирусов и вирионов Ø Прямое определение возбудителя – выявление специфических участков ДНК Ø Высокая специфичность – выявление уникального, строго индивидуального фрагмента ДНК Ø Высокая чувствительность – от 10 до 1000 кл. в пробе Ø Универсальное выявление возбудителя – выявление нескольких возбудителей из одной биопробы Ø Высокая скорость получения анализа – унифицированная обработка биоматериалов и детекция продуктов реакции

Основные проблемы терапии герпеса Частые рецидивы и длительное течение Местная терапия недостаточна Присоединение вторичной инфекции

Цели терапии герпесвирусных заболеваний Снизить тяжесть и продолжительность рецидива Сократить частоту последующих рецидивов Основные принципы: 1. Подавление репликации вирусов с целью ограничения распространения инфекции 2. Нормализация иммунного ответа с целью формирования противовирусной защиты

Современная стратегия терапии герпеса q Подавление репликации вируса q Коррекция дефектов иммунитета Этиотропная терапия Патогенетическая терапии Комплексный подход к терапии

Вариант № 1 • Повышение титра антител к ВПГ • Отрицательная ПЦР • Отсутствие клинических проявлений • Динамическое наблюдение • Назначение курса VIT+АОК

Вариант № 2 • Повышение титра антител к ВПГ • Положительная ПЦР • Отсутствие клинических проявлений Атипичное течение Диагностика и лечение сопутствующей урогенитальной инфекции l Бессимптомное течение q. Динамическое наблюдение q. Противовирусная терапия q. VIT + АОК

Вариант № 3 • Повышение титра антител к ВПГ • Положительная ПЦР • Клинические проявления 1 -2 раза в год Транзиторное ИДС Исключение провоцирующего фактора Противовирусная терапия VIT+АОК

Вариант № 4 • Повышение титра антител к ВПГ • Положительная ПЦР • Рецидив более 6 - 12 раз в год, тяжёлое течение Транзиторные ИДС Первичное или вторичное ИДС Оценка противовирусного Иммунитета l. Исключение l. Иммунотерапия провоцирующего фактора l. Противовирусная терапия l. Противовирусная l. VIT+АОК l. Исключение факторов l. VIT+АОК терапия провоцирующих

ЧАСТОТА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА • Частота возникновения неонатального герпеса 0, 02 %. • Или 1 случай на 5 000 родов. • Чтобы увидеть случай неонатального герпеса нужно проработать в акушерстве 40 лет.

ПЕРВИЧНЫЙ ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС • Проявления: поражение кожи, хореоретинит и нарушения ЦНС (микроили гидроцефалия). • Риск возникновения повреждений у плода равен 75%. • Характерна высокая смертность или инвалидизация детей до 85%.

Поражения плода при первичном генитальном герпесе Гидроцефал Анэнцефал

РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС • В утробе матери заражения плода не происходит • Риск заражения плода в родах составляет от 1 до 4%. • Операция Кесарева сечения не снижает риск развития неонатального герпеса

ПРЕИМУЩЕСТВА АЦИКЛОВИРА, ВАЛТРЕКСА, ФАМВИРА • Не влияют на микрофлору кишечника, не вызывают дисбактериоза. • Безопасны при длительном приёме. • Накапливаются только в тех клетках, где размножается вирус. • Сочетаются с большинством других лекарств. • Не влияют на память, внимание, скорость реакции. • Безопасны при совместном приеме с алкоголем. • Не обладает терратогенными и мутагенными эффектами. • Не влияют на возможность иметь детей. • Улучшают качество жизни.

ПЕРВИЧНЫЙ ПРОСТОЙ ГЕРПЕС Характеризуется: Лечение: ü Выраженные симптомы. ü Длительное течение. ü Большая область поражений. ü Ацикловир 200 мг х 4 р/сутки х 10 дней. ü Валтрекс 500 мг х 2 р/сутки х 10 дней. ü Фамвир 250 мг х 3 р/сутки х 5 дней.

РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ПРОСТОЙ ГЕРПЕС Задачи: ü Предотвращение Лечение: дальнейшего развития и лечение текущего ü Ацикловир 200 мг х 4 рецидива генитального р/сутки х 5 дней. герпеса. ü Валтрекс 500 мг х 2 ü Избавление пациента от боли и зуда в области р/сутки х 5 дней. половых органов, ü Фамвир 250 мг х 2 снижение количества и р/сутки х 5 дней. выраженности высыпаний.

ТЕРАПИЯ ПОДАВЛЯЮЩАЯ ПРОСТОЙ ГЕРПЕС Задачи: ü Предотвращение рецидивов в будущем. ü Значительное увеличение межрецидивных промежутков, основанное на длительном постоянном приеме препаратов. ü Снижение риска заражения для окружающих. ü Улучшение качества жизни пациентов. Лечение: ü Ацикловир 400 мг х 2 р/сутки х 6 -12 мес. ü Валтрекс 500 мг х 1 -2 р/сутки х 6 -12 мес. ü Фамвир 250 мг х 2 р/сутки х 6 -12 мес.

Высокая частота рецидивов Ожидание нового рецидива Неэффективная терапия «Уход в себя» (↓ эмоционального и физического потенциала) Конфликт с врачом Отсутствие веры в успех лечения

Высокая доступность в аптечной сети Низкая грамотность пациентов Ликбез Школа «Человек и герпес» Сайт «herpes. ru» Научно-популярная литература «Дни борьбы с герпесом» Аудио- и видеопродукция

Три программы 1. Образовательная - принципы распространения заболевания, оценка качества лечения на уровне пациента 2. Профилактическая – «предупрежден – значит вооружен» 3. Социальная реабилитация – психологическая поддержка (врач – пациент и пациент – пациент)

ОРВИ социально-экономическая проблема Летальность от гриппа и осложнений 0, 5 – 2, 5% Больничные листы с диагнозом ОРВИ 67% Средняя продолжительность нетрудоспособности 9 – 10 дней В РФ экономические потери от гриппа и ОРВИ – 100 млрд. руб. в год От герпеса – 40 млрд. руб. в год.

Современные особенности течения вирусных инфекций Зачастую респираторные инфекции приобретают затяжное течение, длительно сохраняются остаточные симптомы заболевания Развиваются осложнения (синусит, отит, пневмония, миокардит и т. д. ) Развивается синдром послевирусной астении и вторичный иммунодефицит, обостряются хронические заболевания

ОРВИ вызывают дисбаланс в иммунной системе Угнетается продукция интерферонов • Значительный дисбаланс в системе интерферонов Снижается функциональная активность естественных клеток киллеров, Т- и В-лимфоцитов Нарушения в макрофагальном звене иммунитета

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ГРИППОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ (В. А. Исаков, 1996) Вирус ГРИППА Активация фагоцитов Окислительная инактивация протеаз Активация вирионов Генерация АФК Возрастание протеолитическо й активности Вирусемия Генерализация инфекционного процесса Протеолиз гемагглютинина Угнетение иммунитета

Осложнения при ГРИППЕ Осложнения острого периода (поражение вирусом эндотелия) Обострение хронических инфекционных заболеваний • Специфическое гриппозное геморрагическое поражение легких с интерстициальным отеком (“пневмония”); • Миопатия, Энцефалопатия; Миокардиодистрофия; Нефропатия. • Вирусно-бактериальные и бактериальные пневмонии • Отит, тубоотит, синуситы; • Обострение хронических инфекционных заболеваний; • Декомпенсация хронических соматических заболеваний. Осложнения, связанные с • Синдром Рея (энцефалопатия, извращением гепатопатия); иммунитета и • Менингит, менингоэнцефалит; аутоиммунной его • Полирадикулонейропатия, Cиндром перестройкой Гийена-Барре; (при гриппе В) • Аутоиммунный миокардит. Проф. Исаков В. А.

Пациенты группы риска по развитию осложнений üДети и старики üБольные имеющие тяжёлые соматические заболевания üБольные имеющие хронические бронхолёгочные заболевания (ХОБЛ) Иммунотропная терапия ?

Благодарю за внимание!

ИММУНИТЕТ И ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ФГБУ ГНЦ — Институт