Ig. G 4 -ассоциированные заболевания Окилова Мария, 4 курс
Ig. G 4 -ассоциированные заболевания – Недавно признаная группа заболеваний, характеризующихся повышением уровня сывороточного Ig. G 4, инфильтрацией Ig. G 4 положительных плазмоцитов в пораженные ткани и фиброзом. При наличии двух и более пораженных органов диагностируется Ig. G 4 -ассоциированное системное заболевание.
История изучения 1892 1961 1967 1975 1995 2001 2003 Mikulicz – Болезнь Микулича Sarles – Гипергаммаглобулинемия при ХП Waldram – Ассоциация ХП + склерозирующий холангит Comings – Семейный мультифокальный фибросклероз Hamano – Высокий уровень Ig. G 4 Yoshida – Аутоиммунный панкреатит Kamisawa – Ig. G 4 ассоциированная склеротическая болезнь
Ig. G 4 -связанное системное склерозирующее заболевание (Ig. G 4 -RSSD) Ig. G 4 -связанное аутоиммунное заболевание Системный Ig. G 4 -ассоциированный плазмоцитарный синдром (SIPS) Ig. G 4 -позитивный мультиорганный лимфопролиферативный синдром (Ig. G 4 -MOLPS) Ig. G 4 -связанное (ассоциированное) системное заболевание – Ig. G 4 -related systemic disease Ig. G 4 -RSD
Эпидемиология Япония: Преимущественно мужчины (АИП в 3, 5 раз чаще) Средний возраст манифестации 50 -60 лет Частота встречаемости Ig. G 4 -АБ АИП I тип 6 -10 на 100000 0, 8 -1 на 100 000
Этиология Аллергический генез 30 -50% пациентов: - Ig. E - Эозинофилия - Хронические аллергические заболевания Аллерген не выявлен Аутоимунный генез Перекрестнореагирующие антитела Аутоантитела - карбоангидраза II - лактоферрин - плазминогенсвязывающий белок Бактериальные -трипсиноген пептиды -панкреатический (убиквитин лигазы Helicobacter Pylori) секреторный ингибитор трипсиногена Предрасполагающие генетические факторы: Субтипы HLA DRB 1*04: 05, DQB 1*04: 01 Полиморфизмы генов, кодирующих CTLA 4, ФНОα, FCRL 3, TLR 4
Этиология Аллергический генез 30 -50% пациентов: - Ig. E - Эозинофилия - Хронические аллергические заболевания Аллерген не выявлен Аутоимунный генез Аутоимунные заболевания Ig. G 4 ассоциированные заболевания Th-1/ Th-17 -ответ Th-2 -ответ, Treg IL-2, IFN- γ, TNF-α IL-4, IL-5, IL-13, IL-21 IL-10, TGF-β 1 Предрасполагающие генетические факторы: Субтипы HLA DRB 1*04: 05, DQB 1*04: 01 Полиморфизмы генов, кодирующих CTLA 4, ФНОα, FCRL 3, TLR 4
Ig. G 4 Доля среди Ig. G < 5% (N=0, 1– 1, 35 г/л) Ig. G 4 диссоциация и разрыв Hцепей Ig. G 4 Half-antibody exchange Fc. R Биспецифичные АТ, не образующие имунные комплексы Активность ревматоидного фактора С 1 q Низкий уровень активации системы комплемента Противовоспалительные свойства
Патогенез Активированные В-лимфоциты Собственные, бактериальные АГ или АГ окружающей среды IL-4, IL-13 IL-10, IL-13 Макрофаги, АПК IL-12, IL-21 Ig. E Тх-1/Тх-2/Трег-лимфоциты T-клетки памяти Ig. Е Плазмоциты Ig. G 4 T-эффекторы IL-4, IL-10, IL-13, ТGF-b, Ig. Е IL-6 TGF-b (Tрег) Ig. G 4 TGF-b, PDGF, IL-13, IL-10, IL-4 Базофилы, эозинофилы, макрофаги В-клетки памяти Активация фибробластов Противовоспалительная роль, захват антигена Дифференцировка клеток в миофибробласты Фиброз тканей
Морфологическая картина Схожий внешний вид вовлекаемых органов Ig. G 4 - Лимфоплазматическая инфильтрация (секреция плазмоцитами Ig. G 4), эозинофильная инфильтрация - Фиброз, характеризующийся радиально расположенными коллагеновыми волокнами, напоминающими переплетения ткани - Облитерирующий флебит
Классификация Вовлекаемый орган Номенклатура Орбиты и периорбитальные ткани Ig. G 4 -асс. болезнь орбиты Слюнные и слезные железы Ig. G 4 -асс. сиалоаденит (болезнь Микулича, опухоль Кеттнера, ксеростомия) Щитовидная железа Ухо, нос, глотка Легкие Плевра Средостение Ig. G 4 -асс. тиреоидит (тиреоидит Риделя) Ig. G 4 -асс. синусит, фарингит, поражение носовой перегородки Ig. G 4 -асс. болезнь легких Ig. G 4 -асс. болезнь плевры Ig. G 4 -асс. медиастинит (фиброзирующий медиастинит) Грудь Забрюшинное пространство Поджелудочная железа Желчный пузырь Печень Почки ЖКТ Брюшина Простата Яички Гипофиз Периферическая НС Мозговые оболочки Сердце и перикард Аорта Лимфатические узлы Кожа Кости Ig. G 4 -асс. мастит Ig. G 4 -асс. забрюшинный фибросклероз (болезнь Ормонда) Ig. G 4 -асс. аутоимунный панкреатит (АИП тип I) Ig. G 4 -асс. склерозирующий холангит Ig. G 4 -асс. гепатит (воспалительная псевдоопухоль печени) Ig. G 4 -асс. тубуло-интерстициальный нефрит/гломерулонефрит Ig. G 4 -асс. желудочно-кишечная болезнь Ig. G 4 -асс. склерозирующий мезентерит Ig. G 4 -асс. простатит Ig. G 4 -асс. эпидидимоорхит (воспалительная псевдоопухоль яичек) Ig. G 4 -асс. гипофизит Ig. G 4 -асс. нейропатия Ig. G 4 -асс. пахименингит (гипертрофический пахименингит) Ig. G 4 -асс. болезнь сердца Ig. G 4 -асс. аортит (хроническая/воспаленная аневризма аорты) Ig. G 4 -асс. лимфоаденопатия Ig. G 4 -асс. болезнь кожи Ig. G 4 -асс. болезнь костей
Клиническая картина Гипофиз Гипопитуитаризм, несахарный диабет, головная боль Мозговые оболочки Паралич черепных нервов, онемение конечностей, судороги Щитовидная железа сдавление шеи, недомогание, паралич возвратного гортанного нерва, гипотиреоз Легкие Кашель, мокрота, одышка, боль в грудной клетке Плевра Боль в грудной клетке, одышка, плевральный выпот Желчевыводящие пути Холестаз, кожный зуд Печень Желтуха, гепатомегалия Простата Боль, поллакиурия, типичная для ДГПЖ Кожа Кожные бляшки , подкожные узелки , коричневые папулы, дерматит Орбиты и слезные железы Экзофтальм, гемианопсия, ограничение движения глаз, птоз, головная боль, воспаление склеры, ксерофтальмия Слюные железы Отек околоушной/поднижнечелюстной железы, ксеростомия Дыхательные пути Кашель Почки Протеинурия, гематурия, повышение креатинина, гипокомплементемия, гидронефроз Аорта Систолический шум, боль в спине, острое расслоение аневризмы Забрюшинное пространство Боль в боках, отеки ног, гидронефроз Поджелудочная железа Боль в эпигастрии, потеря веса, холестаз, нарушение толерантности к глюкозе Лимфатические узлы Часто бессимптомное увеличение Периферическая НС Сенсомоторная полинейропатия
Ig. G 4 -ассоциированные заболевания слюнных и слезных желез А Б А. Дакриоаденит Б. Паротит у 75 -летней женщины А Б А. Двустороннее увеличение поднижнечелюстных желез Б. КТ шеи. Воспалительный отек желез А Б А, Б. Мононуклеарный инфильтрат с фиброзными прослойками (Г-Э)
Ig. G 4 -ассоциированные заболевания слюнных и слезных желез Болезнь Микулича. МРТ головы с контрастным усилением (а, б). Стрелками показаны увеличенные слюнные и слезные железы (данные ФГБУ «НИИР» РАМН)
Ig. G 4 -ассоциированный аутоимунный панкреатит 1 3 2 1. Срез головки поджелудочной железы у пациента с АИП 1 типа 2. Воспалительный процесс вокруг междолевых протоков (Г-Э) 3. Преимущественное поражение дольки, Г-Э (V. Deshpande. , 2005)
Ig. G 4 -ассоциированный аутоимунный панкреатит 1 2 МСКТ органов брюшной полости у больного АИП 1 – Диффузно увеличенная ПЖ без кальцификации (ПЖ в форме «сосиски» ). По периферии железы наблюдается узкий ободок низкой плотности (K. Kim и соавт. , 2006 г. , ). 2 – Очаговая форма АИП (D. V. Sahani и соавт. , 2004 г. ).
Ig. G 4 -склерозирующий холангит. 1 2 3 1. Диффузное циркулярное утолщение стенок желчных протоков по типу «курительной трубки» 2. Диффузные фибровоспалительные изменения желчного протока. Целостность эпителия не нарушена. Г-Э. Y. Zen, 2012 г. 3. Утолщение стенки холедоха и желчного пузыря T. Nakazawa, 2011 г.
Ig. G 4 -ассоциированное поражение орбиты 1 2 3 1. Ig. G 4 -ассоциированное поражение орбиты (E. Della-Torre, M. Lanzillotta, C. Doglioni, 2015 г. ) 2. Набухание век, двустороннее увеличение слезных желез 3. Левосторонняя гиперплазия окологлазничных мышц, инфильтраты в решетчатой и верхнечелюстной пазухах. (T. Kubota и соавт. , 2012 г. )
Ig. G 4 -ассоциированный забрюшинный фибросклероз A, B: КТ: мягкие ткани окружают брюшную аорту и общие подвздошные артерии E, F: ПЭТ: высокое поглощение фтордезоксиглюкозы в теле и хвосте поджелудочной железы, о вобласти забрюшинного фиброза (стрелки указавают на РФ и дилатированные мочеточники). Fujimori и соавт. , 2013 г.
Ig. G 4 -ассоциированное поражение лёгких, плевры, средостения 1 3 2 1. Гистологическая картина Ig. G 4 -опосредованного утолщения плевры и субплеврального фиброза (I. H. Choi, 2014 г. ) 2. Rg: инфильтративная тень в средней доле правого легкого (K. Hirano и соавт. , 2006 г. ) 3. КТ: утолщение корня правого легкого, инфильтрат «матовое стекло» сзади (Terumi Kamisawa, 2016)
Ig. G 4 -ассоциированное поражение почек А - Гистологическая картина тубулоинтерстициального Ig. G 4 -ассоциированного нефрита, Г-Э (Kamisawa, 2016) В – износившиеся клубочки 1 2 1. Электронная микроскопия - утолщение тубулярной мембраны и депозиты иммунных комплексов (ув. × 5800). 2. Аморфные тубулярные депозиты (ув. × 9700) Y. Raissian 2011 г.
Нервная система С А. МРТ: увеличение гипофиза с разрушением турецкого седла В. Гистологическая характеристика P. Leporati и соавт. , 2011 г. С. МРТ. Нарушение структуры костного мозга с умеренным усилением после контрастирования. Утолщение твердой и мягкой мозговой оболочек C. K. Lin, D. M. Lai, 2013 г.
Сердечно-сосудистая система А В А. Облитерирующий флебит: облитерированная вена, окруженная воспалительным узлом, рядом с интактной артерией, Г-Э B. Воспаленная аневризма грудного отдела аорты (поглощение 18 фтордезоксиглюкозы на позитронно-эмиссионной томографии) E. Della-Torre, M. Lanzillotta, C. Doglioni, 2015
1 2 3 1. Искривление носовой перегородки и синусит у больного Ig. G 4 -ассоциированным заболеванием. В. И. Васильев, О. А. Логвиненко, С. Х. Седышев и соавт. , 2013 г. 2. Ig. G 4 -ассоциированное поражение кожи. Anthony Yung, 2014 г. 3. Воспалительная псевдоопухоль печени у больного Ig. G 4 -склерозирующим холангитом. Y. Zen, 2012 г.
Диагностика Подозрение на Ig. G 4 -ассоциированное заболевание Ig. G 4 сыворотки крови > 135 мг/дл Да Биопсия: нет Нет Биопсия: да Биопсия: нет Соотношение плазмоцитов Ig. G 4+/Ig. G>40% Ig. G 4+ плазмоцитов > 10 в п/з Нет Ig. G 4 -АБ вероятна Да Ig. G 4 -АБ определена Да Ig. G 4 -АБ возможна Специфические критерии для Ig. G 4 АИП/Ig. G 4 -СХ/Болезнь Микулича и др. Нет Ig. G 4 -АБ исключена
Дифференциальный диагноз • Лимфома • Офтальмопатия Грейвса • Гранулематоз Вегенера • Саркоидоз • Аллергические заболевания • Синдром Чарга-Стросса • Саркома • Хроническая инфекция • Синдром Шегрена • Сиалодохолитиаз • Идиопатический гипертрофический пахименингит • Воспалительная миофибробластическая опухоль • Височный артериит • Гистиоцитоз клетками Лангерганса • Первичный гипофизит • Вторичный гипофизит (Ipilimumabиндуцированный) • Болезнь Каслмана • Системная красная волчанка • Дифференцированный рак щитовидной железы (папиллярный вариант) • Аденокарцинома или бронхиолоальвеолярная карцинома • Болезнь Каслмана • Лимфоматозный гранулематоз • Идиопатический интерстициальный пневмонит • Болезнь Эрдгейма-Честера • Артериит Такаясу • Инфекционный аортит • Метисергид-индуцированный забрюшинный фиброз • Идиопатический ретроперитонеальный фиброз • Карцинома почек • Медикаментозный тубулоинтерстициальный нефрит • Идиопатический гломерулонефрит • Болезнь малых признаков • Панкреатический рак • Холангиокарцинома • Гепатоцеллюлярная карцинома • Первичный склерозирующий холангит • Доброкачественная гипертрофия предстательной железы
Лечение 1. Стратегия “Watch-and-wait” ( «Смотреть и ждать» ) – при бессимптомном течении или скудной симптоматике. 2. Специфическое лечение А: Системные глюкокортикоиды (ответ на терапию у 86 -99% пациентов). Япония: - Начальная доза Преднизолона 0, 5 -0, 6 мг / кг / день или фиксированная доза 30 -40 мг / сут в течение 2 -4 недель. - Снижение дозы на 5 -10 мг каждые 1 -2 недели до минимальной 2, 5 -5 мг / сут, длительностью от 6 месяцев до 3 -х лет. Клиника Майо: - Преднизолон 40 мг / день в течение 4 недель, а затем снижение на 5 мг / нед последующие 7 недель Более высокие дозы - для индукции ремиссии и предотвращения органных повреждений. 25 -50% пациентов - рецидив приеме поддерживающей дозы или после прекращения ГК
Лечение Б. Иммунодепрессанты - Микофенолат мофетил (Сell-sept) 750 мг два раза в день - Азатиоприн (2, 0 -2, 5 мг / кг / сут) Есть данные об эффективности метотрексата, циклоспорина, и циклофосфамида. В. Ритуксимаб (Мабтера) – при исследовании ответ у 97% больных Г. Другие методы лечения - Бортезомиб - Антисклеротическое лечение (влияние на факторы роста и цитокины). - Тамоксифен - H 4 -гистаминоблокаторы 3. Оперативные подходы и лучевая терапия Заболевание нередко обнаруживается в процессе операции Для лечения - паллиативная хирургия, хирургическое иссечение Лучевая терапия - Ig. G 4 -ассоциированное поражение орбит
Механизм действия Ритуксимаба Стимуляция Ингибирование Непрямые эффекты
Прогноз, исходы В связи с хорошим ответом на терапию глюкокортикоидами прогноз заболевания благоприятный. Лечение кортикостероидами значительно снижает количество рецидивов у пациентов с аутоиммунным панкреатитом и показывает относительно высокую скорость спонтанной ремиссии. При длительном исследовании наблюдалась трансформация аутоиммунного панкреатита в хронический, приводящая к атрофии поджелудочной железы и образованию камней. Несмотря на то, что органная дисфункция при Ig. G 4 ассоциированных заболеваниях протекает медленнее, чем при обычных хронических воспалительных процессах, Ig. G 4 ассоциированные поражения органов могут постепенно накапливаться, а фиброз расширяться, в связи с чем необходимо раннее медицинское вмешательство.
Выводы Эпидемиология Ig. G 4 -ассоциированных заболеваний остается мало изученой, главным образом, из-за проблемы в признании этой патологии, а также трудностей в дифференциации с болезнями, которые они имитируют. Осознание Ig. G 4 -ассоциированных заболеваний имеет важное значение, поскольку они поддаются лечению.
Скачать презентацию Ig G 4 -ассоциированные заболевания Окилова Мария 4
IgG4-ассоциированные заболевания (Окилова М.В.).pptx