ИБС: основные положения n В

ИБС: основные положения n В основе – несоответствие потребности участка сердечной мышцы в крови (кислороде) и тем их количеством, которое туда попадает n Сигнал: чаще - боль n Причина (как правило) – атеросклеротическое сужение коронарного сосуда (бляшка) n Бляшка способствует возникновению коронарного тромбоза с некрозом (инфаркт миокарда) n Все антиишемические средства снижают потребность миокарда в кислороде (+ могут быть другие механизмы)

Лекарства – «провокаторы» ИБС n Катехоламины n Алкалоиды спорыньи n Тиреоидные гормоны n Оральные контрацептивы n «Обкрадывающие» препараты n Вазодилататоры (высокие дозы)

Основной арсенал средств при ИБС n Нитраты n В-блокаторы n БКК n Антиагреганты и антикоагулянты n Гипохолестеринемические (антиатеросклеротические) средства

Окись азота и ее роль n Эндотелий – аргинин – NO- синтетаза n Активация гуанилатциклазы - > ц. ГМФ n Пикомоли/ наномоли n Роль сульфгидрильных групп n Антагонист ангиотензина n Холестерин и ЛПНП < ответ эндотелиальных рецепторов n Тиазиды, В-блокаторы высвобождают NO Нитраты: расширяют системные венозные сосуды, снижают приток крови к сердцу (преднагрузку) и тем самым – потребность в кислороде. Могут расширять коронарные сосуды

Нитраты n Источники NO, активирующей гуанилатциклазу n Снижают преднагрузку, потребность в О 2 n Антагонизм с ангиотензином n Умеренный антиагрегантный эффект n Толерантность (перерывы!) n Гипотония, головная боль n Синдром отмены n П/показаны: – ИМ правого желудочка, – АД<100/60, ЦВД<4 -5 – Предшествующий (24 часа) прием силденафила и аналогов

Препараты нитратов n Нитроглицерин (НГ) – купирование приступа n Растворимые формы НГ – ОКС, ИМ n Изосорбида динитрат – купирование, профилактика n Изосорбида мононитрат - профилактика n Сустак, нитронг – профилактика (эффект вариабилен) НГ – не более 3 табл. За 15 мин. При толерантности к нитратам - молсидомин

Толерантность к нитратам n Чаще – к пролонгированным n Связана: с дефицитом SH групп с гиперпродукцией АПФ с увеличением ОЦП с < почечного кровотока c неправильным хранением n Безнитратный период, В-блокаторы n Может быть признаком нестабильной стенокардии

В-блокаторы при ИБС n Стабильная стенокардия напряжения и покоя n Бессимптомная ишемия миокарда n Ночные приступы с тахикардией n Сочетание ИБС и АГ, ИБС и СН n Сочетание ИБС и тахиаритмий n ОКС, инфаркт миокарда n Противопоказаны при верифицированной вазоспастической стенокардии Блокируют стимулирующее влияние норадреналина на миокард, ослабляют и урежают сердечные сокращения и тем самым - потребность в кислороде

Антиишемический эффект В- блокаторов n Блокада В-1 эффекта норадреналина n Урежение и ослабление сокращений n Снижение потребности в кислороде, СЖК n Удлинение диастолы и – коронарной перфузии n Антиагрегантные свойства n Стабилизация бляшки, снижение последствий «катехоламиновых кризов»

В-блокаторы и ОИМ n Снижают смертность, число повторных ИМ n Вводятся всем больным при отсутствии противопоказаний (ЧСС не ниже 50, АД – не ниже 20 мм рт. ст. от исходного, тяжелая астма) n Особенно эффективны при тяжелых (Q- инфарктах) n Важен антиаритмический эффект

Генез побочных эффектов В- блокаторов n В-1 эффекты брадикардия (блокада) СН (гипотония, отек легких) n В-2 эффекты: бронхоспазм (гипоксия) гипогликемия, > тонуса матки n @-эффекты: синдром Рейно (гангрена) < кровотока паренх. органов n Центральные эффекты: депрессия (пожилые), сексдисфункции n Синдром отмены

БКК при ИБС n Ослабление сокращений n Снижение постнагрузки n Снижение потребности в О 2 n Расширение коронарных сосудов (вазоспастическая стенокардия) n Действие – медленнее, но продолжительнее нитратов n Антиагрегантный эффект n К снижению смертности от ИМ не ведут!

Нежелательные эффекты БКК n Верапамил – брадикардия, запоры n Нифедипин - > смертности, отеки, поносы n Кардиодепрессия

ИАПФ при ИБС • Снижают риск ИМ • Препятствуют ремоделированию ЛЖ • При Q-инфарктах с < фракции выброса • Антиатерогенный потенциал

Перспективные препараты n Никорандил – открыватель К каналов n Карипорид – ингибитор Na/H обмена – Снижает риск ИМ при ОКС – Используется для «ишемического прекондиционирования»

Антиагреганты при ИБС n Аспирин – основа (в 2 раза < повторных ИМ) n Эффективны дозы 60 -300 мг. При ОКС – разжевать таблетку n Клопидогрель (плавикс) – при непереноси- мости аспирина (блок связи АДФ/рецептор) n Дипиридамол – слабее, обкрадывание, при ОИМ противопоказан n Тиклопидин – поносы, нейтропения. Производство прекращено n Трентал, липостабил ? ? ?

Фармакотерапия ОИМ n Борьба с тромбозом (тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты) n Купирование боли (морфин в/в 2 -5 мг через 5 - 15 мин). Другие аналгетики малоэффективны n При возникновении рвоты – метоклпрамид, атропин (при брадикардии) n Ограничение размеров ИМ (нитраты под язык, аэрозоль, В-блокаторы, оксигенация) n Борьба с ранними осложнениями (ИАПФ, антиаритмические, инотропные) n Борьба с поздними осложнениями (ИАПФ, ГКС, аспирин)

Антикоагулянты и тромболитики при ИБС n Гепарин: ингибитор тромбопластина, в/в струйно, затем капельно, риск кровотечений n Низкомолекулярные гепарины: , эноксапарин, дальтепарин, нандропарин и др. : фактор Ха, < риск кровотечений, длительный эффект, выше биодоступность (90%), не нужен контроль n Сулодексид – внутрь n Непрямые антикоагулянты не вводят n Тромболитики: алтеплаза, проурокиназа, стрептокиназа. Альтернатива при ИМ – препараты Mg

Условия применения тромболитиков при ОИМ n Обычно – не позднее 12 часов n Отсутствие кровотечений (2 недели) n Не было ОНМК, церебральных операций n Исключен острый панкреатит, аневризмы, опухоли n Исключена патология свертывания n Больной не получал антикоагулянтов n Нет ли аллергии на тромболитики, не получал ли стрептокиназу в последние 2 года

Традиционная схема коагуляционного каскада Внутренний путь Внешний путь ХII ХI ТФ IХ VIII Х Vа, Са++, PL Ха II (протромбин) IIa (тромбин) Фибриноген Фибрин Тромб АЧТВ Протромбиновое Общий путь время

Активация тромбоцита (по Peterson и Mark с изменениями) АДФ Адреналин Коллаген Тромбин Клопидогрель Гепарин Арахидоновая кислота Аспирин Тромбоксан А 2 Антагонисты рецептора GP IIb/IIIa Абциксимаб Эптифибатид Активация тромбоцитов

Механизмы действия антиагрегантов n Аспирин – блок синтеза тромбоксана n До 30%? - резистентность к аспирину – реально не доказано n Резистентность? – за счет полиморфизма генов рецепторов к аспирину? n Клопидогрел – блок АДФ-рецепторов n Абциксимаб – блок рецепторов тромбоцитов (GP IIb. IIIa)

Где используют антитромботические средства? n Хирургия, акушерство - гинекология (ТЭЛА, венозные тромбозы) – профилактика, лечение n Кардиология (ОКС, ИМ) n Неврология (НМК)? n ДВС- синдром

Антитромботическая терапия n Прямые антикоагулянты – НФГ – НМГ n Непрямые антикоагулянты – Варфарин – фенилин n Антиагреганты – Аспирин – Клопидогрел – Абциксимаб – Дипиридамол?

Cовременные НМГ n Дальтепарин* n Надропарин* n Ревипарин n Тинзапарин n Цептопарин n Эноксапарин* * зарегистрированы в РФ

Преимущества и недостатки НМГ n Главное – удобнее применять: хорошо всасываются и длительно действуют n Нет или слабо выражены недостатки НФГ: – Более предсказуемый эффект (< связь с белками) – Меньше риск тромбоцитопений – Меньше чувствительность к фактору 4 – Обычно не нужен лабораторный контроль – Меньше остеопороз (ортопедия) n Есть данные о большей эффективности при ОКС (Essence, TIMI 11 B) n В сравнении с НФГ стоимость – выше n При низком клиренсе креатинина (< 25 мл/мин) предпочтителен НФГ Hirsh J, Raschke R. Сhest, 2004

Патогенез тромбообразования в артериях и венах n Артериальный n Венозный тромбоз n Системная n Активация гиперкроагуляция тромбоцитов (активация n Поражение свертывания с сосудистой стенки нарушением n Нарушение ингибирования) кровотока – стеноз и n Замедление и вазоконстрикция нарушение (Тх. А) кровотока

ТРИАДА ВИРХОВА Венозный Повреждение Очень высокий риск стаз сосуда Промежуточный/высокий риск Низкий/промежуточный риск Повышенная свертываемость ®

НМГ у беременных и после родов n возраст старше 35– 40 лет n экстрагенитальная патология (ССС, почки) n • повторнобеременные с отягощенным анамнезом • наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий n • беременные, которым показана операция при беременности n • осложненное течение беременности, родов и послеродового периода n • острые тромбозы и тромбоэмболии n • антифосфолипидный синдром n • генетические формы тромбофилии. Бицадзе В. О. , Макацария А. Д. , 2000

Подходы к профилактике ТЭЛА n В России за год около 8 000 операций с общим обезболиванием n 17% из них (1 360 000) – высокий риск ТЭЛА n 1 -2% (13 600 – 27 200) – фатальной ТЭЛА n Гепаринопрофилактика снижает риск ТЭЛА: частота ТГВ без профилактики – 25%, на гепарине – 8%, а на НМГ – 3% n Профилактическая доза НМГ– 2500 -7500 ЕД /сутки не менее 10 дней n НФГ – 5000 х 3 раза в день

Антитромботическая терапия (7 конф. АССР) n Венозные тромбоэмболии: НМГ п/к или НФГ в/в. Min 5 дней с переходом на длительное (месяцы) введение НАК (МНО 2 -3) Buller HR et al. , Chest, 2004 n n ОКС: гепарин добавляют к антиагрегантам; НМГ предпочтителен перед НФГ Harrington RA. et al. , Chest, 2004 n ОИИ: (тромбоз венозного синуса) – НМГ или НФГ Albers GW et al. , Chest, 2004

Методика применения гепаринов при ОКС НФГ n Под контролем АЧТВ (в 1, 5 – 2, 5 раза >) n Начальная доза: болюс 60 -80 ЕД/кг (не > 5000) n Затем – инфузия 12 -18 ЕД/кг (не > 1250 ЕД/кг/ч n Как вариант: 5000 болюс и 32000 за 24 часа n Определение АЧТВ (цитратная плазма + тромбопластин + хлорид Са) через 6 час и коррекция НМГ (дальтепарин) n 120 МЕ/кг п/к (максимально – 10000 МЕ) каждые 12 час в течение 5 -8 суток Рекомендации ВНОК, 2004 г.

Эффективность аспирина На 36% снижает риск венозных тромбозов и эмболий (более 17000 оперированных ортопедических больных) На 20 -25% снижает риск ИМ, инсульта и сосудистой смерти у б-х среднего и высокого риска Позволяет избежать: – 50 неблагопр. исходов на 1000 б-х НС – 36 на 1000 б-х ИМ Рекомендации АССР, 2004 г.

Режим назначения антиагрегантной терапии для профилактики осложнений при ИБС Доказана целесообразность применения следующих антиагрегантов (при отсутствии противопоказаний): n Аспирин 75 -150 мг n Клопидогрель 75 мг n Тиклопидин 250 мг х 2 р/д (ограничено из-за побочных эффектов)

ВАРФАРИН Достоинства Недостатки n Эффективность n Требует частого лабораторного n Пероральный путь приема контроля и коррекции дозы n Подходит для длительного n Полный терапевтический амбулаторного применения эффект достигается медленно (около 5 дней) n Многочисленные лекарственные взаимодействия n Диетические меры предосторожности n Интер- и интраиндивидуальная вариабельность эффекта Hull et al. Arch Intern Med. 2000; 160(24): 2199 -2215 ®

Переход от прямых к непрямым антикоагулянтам n Лечение варфарином начинают параллельно с гепаринотерапией n Гепарин отменяют не ранее 4 дня лечения варфарином при достижении терапевтического уровня МНО (> 2) n МНО = (ПВ пациета/нормальное ПВ)

Терапевтический диапазон МНО n Первичная профилактика ИМ (антиагреганты противопоказаны) 1, 6 n Профилактика, лечение венозной тромбоэмболии 2, 5 n Механические протезы клапанов 3, 5 n Биопротезы клапанов, ОИМ 2, 5 n Антифосфолипидный синдром 3, 0 Всеросс. Асс. тромбозов, геморрагий, патологии сосудов, 2002

Наиболее частые ошибки при использовании варфарина n Плохой лабораторный контроль n Нарушения режима питания – Зеленый чай – Много зелени – Мало овощей и фруктов n Неправильный прием – 2 раза в сутки – В утренние часы – Неадекватная доза – Короткий курс Грубой ошибкой, часто допускаемой врачами поликлиники и пациентами, является ранняя отмена непрямых антикоагулянтов и их повторное назначение короткими курсами от 3– 5 дней до 2– 3 нед (Богачев В. Ю. и др, 1999)

Лекарственные взаимодействия варфарина n НПВС n Другие ингибиторы тромбоцитов (вальпроат, дипиридамол) n Ингибиторы и индукторы ферментов (фенитоин, хлорамфеникол) Оптимальный уровень терапии – на границе кровотечений

К патогенезу коронарного атеросклероза n ЛПНП/ЛПВП n ЛПВП-3 – в ткани, ЛПВП-2 – в печень n Триглицериды > долгоживущие ЛПНП n Окисленные ЛПНП (курение)! + макрофаги– воспаление, апоптоз (ИЛ-1, ФНО) n Дефицит гомоцистеина (вит. гр. В) n Дисфункция эндотелия, < NO

Гиполипидемические средства Снижение холестерина ЛПНП (130) и общего (200). Повышение холестерина ЛПВП (65) n Никотиновая кислота: высокие дозы, сосуды, печень, аритмии. Дешевая, но смертность не снижает n Холестирамин: Малоактивен (высокие дозы), снижает всасывание, compliance? n Фибраты (беза-, ципрофибрат, гемфиброзил) малоактивны, аритмии, миопатии. Активно < триглицериды

Основные группы гиполипидемических средств n Никотиновая кислота n Ионообменные смолы (секвестранты ЖК) n Фибраты n Пробукол Жизнеспасающего эффекта не проявили СТАТИНЫ!

Современные статины n Ловастатин n Симвастатин (мощные исследования) n Правастатин (то же, < липофильность) n Флувастатин (слабее) n Аторвастатин (> мощный) n Розувастатин Мощность, доказанный эффект, но высокая стоимость. Миопатии, печень.

Статины – потенциальная потребность n Гиполипидемическая терапия нужна 21 млн американцев (по критериям NCEP), полу-чает - 6% (Gotto, Am. J. Med. , 1999, Aug) n Затраты на статины > оправданы, чем на гипотензивные средства (Holme, 1996) n В России сердечно сосудистая смертность - одна из самых высоких в мире (в 3 раза выше, чем в США)

Механизм гиполипидемического эффекта статинов n Конкурентная блокада ГМГ-Ко. А-редуктазы (ранний этап синтеза холестерина) n Активация синтеза рецепторов к ЛПНП в печени n Усиление захвата клетками печени ЛПНП n Снижение окисления ЛПНП n Снижение биосинтеза и повышение удаления ЛПОНП

«Биохимические» цели гиполи- пидемической терапии для б-х КБС n Eur. Soc. : ОХЛ - < 5 м. М/л (190 мг/дл) ХЛ ЛПНП - < 3 м. М/л (115 мг/дл) (Eur. Heart J. , 1998, 19) n NCEP: ХЛ ЛПНП - < 2, 5 м. М/л (100 мг/дл) (JAMA, 2001, v. 285)

Статины: метаболические плейотропные эффекты n Статины тормозят: – изопренилирование G-белков (Ras-, Rho- протеины) – провоспалит. цитокины (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8) – митогенные факторы (пролиферация мезангия) – продукцию металлопротеиназ – межклеточные молекулы адгезии (ICAM, VCAM) – Протеин хемотаксиса моноцитов (МСР-1) – ядерный фактор каппа-В (NF-kappa-B)

Гиполипидемические средства n Замедляют атерогенез n Стабилизируют бляшку n Восстанавливают функции эндотелия n Восстанавливают «депрессорные» зоны n Снижают смертность при ИБС n Снижают число и срок госпитализаций n «Второй аспирин» Для клинически значимых результатов – » агрессивная» гиполипидемическая терапия