I Общероссийский съезд V ежегодная конференция общества специалистов по Сердечной недостаточности 7 -9 декабря 2004 г. Москва
Спасение кардиологического больного в XXI веке. Время статинов • Профилактика сердечно-сосудистых катастроф: от деклараций намерений к реальному результату. – проф. Арутюнов Г. П. • Реальность победы над атеросклерозом. – проф. Мареев В. Ю. • Весь мир убежден в необходимости назначения статинов. Уверены ли в этом мы? . – член-корреспондент РАН, гл. кардиолог МЗ РФ Беленков Ю. Н.
Всегда ли хорошо быть первыми? 1500 Смертность от ССЗ и ИБС частота на 100, 000 населения (мужчины 35– 74 лет) 1000 ССЗ КБС 500 0 Россия Польша Фин. Нов Англ/ США лянд Зеланд Уэльс Италия Испан Япония ( ВОЗ 1998)
Лидеры продаж среди лекарственных препаратов в мире • США и ЕВРОПА АТОРВАСТАТИН • РОССИЯ НО-ШПА
Парадоксы статинотерапии в России • Закупки статинов в стационары составляют всего 4% (96% амбулаторные закупки) • Лечение симвастатином 64% врачей начинают с дозы 10 мг (начальная средняя доза – 20 мг)
Парадоксы статинотерапии в России § Врачи в большинстве своем не знают соотношения доз статинов по силе гиполипидемического эффекта (по ХС ЛПНП) : 40 мг симвастатина : 10 мг аторвастатина
Парадоксы статинотерапии в России § Врачи в большинстве своем не знают особенностей гиполипидемического действия статинов: § Симвастатин – преимущественно снижает ХСЛПНП § Аторвастатин – снижает и ХС ЛПНП и уровень Триглицеридов
Парадоксы статинотерапии в России % принимающих статины среди нуждающихся в них
Парадоксы статинотерапии в России % достигающих целевой уровень ХС ЛПНП среди принимающих статины
Идеальный липидный спектр для больных ИБС, ИБМ, ПА, СД 2 типа
Атеросклероз Пенистые Жировые Промежуточное Фиброзная Разрыв клетки полоски поражение Атерома бляшки Дисфункция эндотелия С первой декады С третьей декады Рост за счет накопления липидов С четвертой декады Тромбоз, ГМК и коллаген гематома Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355 -1374.
Когда начинается атеросклероз? 100 Частота коронарного атеросклероза (%) 85% 80 71% 60 37% 40 20 17% 0 13– 19 20– 29 30– 39 40– 49 ≥ 50 Результаты исследования 262 донорских сердец. Возраст (годы) Критерием наличия атеросклероза служило утолщение интимы ≥ 0. 05 мм. Tuzcu EM, et al. Circulation. 2001; 103: 2705 -2710.
При каком стеноза развивается ИМ? Степень стеноза коронарных артерий перед ИМ 100 80 80 18% 60 60 68% 40 40 20 20 0 Коронарный стеноз (%) 100 0 Ambrose 1988 Little 1988 <50% Falk E, et al. Circulation. 1995; 92: 657 -671. Nobuyoshi 1991 Giroud 1992 50%-70% 14% Все 4 исследования >70%
Варианты роста атеросклеротической бляшки ( «разорваться» может любая бляшка) концентрический эксцентрический
Коронарная артерия Внутрисосудистое УЗИ коронарных артерий (ВСУЗИ) Эксцентрическая бляшка
Прогрессирование атеросклероза: гипотеза ремоделирования Глагова Прогрессирован ие Нормальный сосуд Утолщение стенки кнаружи обеспечивает сохранение просвета Минимальный атеросклероз Glagov S, et al. N Engl J Med. 1987; 316: 1371 -1375. Умеренный атеросклероз При тяжелом поражении развивается стеноз Тяжелый атеросклероз
Внутрисосудистая эхография: нормальный и пораженный сосуд Aventitia EEM Border Media Intima Lumen Catheter Guide wire Wire Shadow Нормальный сосуд Eccentric Disease Концентрическое сужение
Первым проявлением ИБС часто оказываются внезапная смерть или ИМ Мужчины 62% (552/895) Женщины 45% (305/674) 0 10 20 30 40 50 Больные, у которых развился ИМ (%) Murabito JM, et al. Circulation. 1993; 88: 2548 -2555. 60 70
Анти-атеросклеротические эффекты статинов o Улучшение эндотелиальной функции o Анти-пролиферативные свойства o Противовоспалительные свойства o Ремоделирование и последующая стабилизация бляшки åснижение захвата и окисления холестерина ЛНП å мобилизация и удаление холестерина из липидного ядра бляшки å укрепление фиброзной покрышки o Снижение тромбогенного ответа
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) Риск коронарной смерти у больных ИБС был снижен на 42%. p < 0, 00001 (Am J Cardiol 1995; 76: 64 C-68 C)
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) • Различия по показателю большое коронарное событие между группой симвастатина и плацебо стала заметна уже через 1 месяц исследования • различия по показателю сердечная смертность стала определяться через 5 месяцев исследования • различия в общей смертности определялись через 7 месяцев терапии
Исследование “ЗАЩИТА СЕРДЦА” Heart Protection Study – HPS, 2001 (Больные без ИБС, но с высоким риском – некоронарный атеросклероз, СД) • РЕЗУЛЬТАТЫ: -↓ сердечно-сосудистой смертности на 17%; -↓ инсультов на 27%; -↓ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ без предшествовавшего заболевания сосудов: ↓ частоты ИМ и инсультов на 28%.
REVERSAL: (аторвастатин 80 мг против правастатина 40 мг, 18 мес) Динамика общего объема атеромы (в % по сравнению с исходным) для всех срезов целевой коронарной артерии по данным внутрисосудистой эхографии
Анализ площади атеромы Площадь атеромы = (площадь наружной оболочки, ЕЕМ) - (площадь просвета)
Почему определяли общий объем атеромы?
Первичная конечная точка: динамика общего объема атеромы P=0. 02 Динамика (%) 3 2. 7* 2 1 0 Правастатин -1 Достоверное прогрессирование атеросклероза % снижения ЦРБ -5, 2 -0. 4† Липримар отсутствие прогрессирования -36, 4 *Прогрессирование по сравнению с исходным (P=0. 001); P<0. 001 Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080
REVERSAL предотвращение прогрессирования атеросклероза Число достигших целевой уровень ХС
Динамика объема атеромы у больных, достигших целевого ХС ЛНП Динамика объема атеромы (%) 3 Больные, достигшие целевого уровня ХС ЛНП (<100 мг/дл [2. 59 ммоль/л]) 161/249 (65%) в группе правастатина (сред. ХС ЛНП=87. 5 мг/дл [2. 27 ммоль/л]) 246/253 (97%) в группе Липримара (сред. ХС ЛНП=67. 7 мг/дл [1. 75 ммоль/л]) 2 1 +1. 9* 0 -0. 9† -1 Правастатин Липримар Прогрессирование атеросклероза в группе правастатина отмечалось даже у больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП *по сравнению с исходным (P=0. 01) †отсутствие достоверной динамики (P=0. 93) Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080
Динамика СРБ по сравнению с исходным СРБ (мг/л) Правастатин Липримар 3. 0 2. 8 2. 9 1. 8 Исходно 18 мес Динамика (%) 0 -5. 2 -10 -20 -36. 4* -40 Правастатин *P<0. 001 по сравнению с правастатином Липримар Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080
REVERSAL предотвращение прогрессирования атеросклероза § Нет высокой корреляции между влиянием статинов на уровни ХСЛПНП и СРП §Разные статины по разному влияют на уровень СРП §Аторвастатин в большей степени снижает уровень СРП, чем правастатин (36% vs 5, 2%) §Статины с большим противовоспалительным действием эффективнее останавливают рост атеросклеротических бляшек
Динамика объема атеромы, мм 3 Снижение уровня ХС ЛНП и динамика объема атеромы Обе группы (n=502) 20 15 10 5 0 -5 -10 -15 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Снижение уровня ХС ЛНП в % Для профилактики прогрессирования требовалось снижение ХС ЛНП по крайней мере на 50% (независимо от типа препарата). Пунктирные линии - верхняя и нижняя границы 95% ДИ среднего показателя Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080
Клиническое значение REVERSAL: Липримар – без прогрессирования Исходно Через 18 мес Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080
Клиническое значение REVERSAL: Правастатин – прогрессирование Исходно Через 18 мес Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080
Липримар уменьшает размер бляшки в два раза у отдельных пациентов Nissen S et al. JAMA 2004. Vol 291; 9: 1071 -1080 http: //jama. com/cgi/content/full/291/9/1071/DC 1
Cовременная терапия статинами Препарат Доза мгсут Симвастатин 10 -40 Торговое название ЗОКОР, ВАЗИЛИП СИМГАЛ, СИМЛО СИМВАСТОЛ Аторвастатин 10 -80 ЛИПРИМАР АТОРИС Розувастатин 5 -40 КРЕСТОР Ловастатин 10 -40 МЕВАКОР ХОЛЕТАР
Основная цель обучения больного Повысить способность пациентов к самоконтролю и самопомощи (Школа и Амбулаторное Наблюдение больных с Сердечной недостаточностью, II. 2003 - VII. 2004 г. ) член-корреспондент РАН, гл. кардиолог МЗ РФ Беленков Ю. Н.
Наиболее часто используемые на практике темы обучения (1) Общие сведения о ХСН и симптомы ХСН (2) Медикаментозная терапия ХСН (3) Диета при ХСН (4) Контроль массы тела (5) Физическая активность при ХСН
Результаты Всероссийского Многоцентрового, проспективного, рандомизированноого исследования «ШАНС» , 807 больных, 12 мес Школа и Амбулаторное Наблюдение больных с Сердечной недостаточностью. ( II. 2003 - VII. 2004 г. ) Динамика общей смертности p=0, 056
Результаты исследования «ШАНС» Школа и Амбулаторное Наблюдение больных с Сердечной недостаточностью (II. 2003 - VII. 2004 г. ) Динамика смертности от ХСН
Результаты исследования «ШАНС» Школа и Амбулаторное Наблюдение больных с Сердечной недостаточностью (II. 2003 - VII. 2004 г. ) Прирост ФВ левого желудочка в %
Результаты исследования «ШАНС» Школа и Амбулаторное Наблюдение больных с Сердечной недостаточностью (II. 2003 - VII. 2004 г. ) Динамика числа повторных госпитализаций
Результаты исследования «ШАНС» Школа и Амбулаторное Наблюдение больных с Сердечной недостаточностью (II. 2003 - VII. 2004 г. ) Динамика показателя повторные госпитализации + смерть
Схема нейрогормональной модели патогенеза ХСН РЕНИН – АНГИОТЕНЗИН – АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА (РААС) ИАПФ Х СИМПАТО - АДРЕНАЛОВАЯ СИСТЕМА (САС) Х БАБ Гипертрофия ЛЖ, ишемия, аритмия, ремоделирование сердца, гибернация, апоптоз, некроз, фиброз + Задержка натрия и воды ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХСН
Что определяет специфичность ИАПФ? Различия в химической структуре мало влияют на особенности действия ИАПФ Разная степень связи с АПФ определяет клиническую эффективность, но в клинике это нивелируется, т. к. примененяются разные (эквивалентные) дозы каждого из препаратов этой группы П оэтому важнейшее значение приобретает тропность ИАПФ к различным тканям, что характеризует избирательность их органопротекторных эффектов
Активность РАС Сердечная недостаточность и активность различных звеньев ренин-ангиотензиновой системы Тканевая РАС ? Циркулирующая РАС ? Исход Острая СН Адаптировано из А. А. Скворцов, 2000 Компенсация Декомпенсация Hirsch et al, 1990
Циркулирующая vs тканевая РААС • Циркулирующая РААС 10% (эндокринная) - плазма • Тканевая РААС (аутокринно/паракринная) - Эндотелий сосудов - ЦНС - Адреналовая - Сердце - Почки - Половые железы - Лёгкие Тканевая РААС 90% Dzau VJ. Arc Intern Med 1993; 153
Роль циркулирующей и тканевой РААС при ХСН Плазменная РААС (кратковременные эффекты) Тканевая РААС (долговременные эффекты) Гипертрофия миокарда, ремоделирование + хронотропный и аритмогенный эффект А- II Задержка натрия и воды Вазоконстрикция Гипертрофия и гибель клубочков Гипертрофия ГМК, ремоделирование
Аффинность ингибиторов АПФ к плазменной и тканевой РААС Адаптировано из Fabris 1990; Jonston, 1989
Терапия АККУПРО (квинаприлом) нормализует ГЛЖ у больных АГ (органопротективные эффекты) % больных с ГЛЖ через 38, 5 мес терапии квинаприлом г/м 2 Динамика ИММЛЖ - 38, 6% p<0. 001 мес Franz IW et al, Am J Hypertens 1998; 11: 631 -39
АККУПРО (квинаприл) улучшает функцию почек у больных АГ и ИНСД (органопротективные эффекты) Экскреция альбумина Среднее АД мм Hg ** mcg/min ** ** ** -p<0. 001 с исходом ** Dominguez LJ et al. Am J Hypertens 1995; 8: 808 -814
Сравнение 4 препаратов по влиянию на эндотелиальную функцию у больных ИБС: исследование BANFF средняя ПЗД (%) P<0. 02 ПЗД - поток-зависимая дилатация плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию Anderson TJ, JACC; 1998: 31(A)
% б-ных с ишемией через 1 год после АКШ Клинические эффекты АККУПРО (квинаприла) исследование QUO VADIS (149 больных ИБС после АКШ, 12 мес ) p<0. 03 -80% Клинические эпизоды стенокардия, ОИМ, ОНМК, ПНМК Oosterga M, Circulation; 1998: 98(I)
Современная терапия ИАПФ Препарат Доза мг/сут Кратность Особенности Спираприл КВАДРОПРИЛ 6 Квинаприл АККУПРО 5 -40 Моэксиприл МОЭКС 7, 5 -15 1 Безопасность, переносимость, 12 Т=40 час 1 Переносимость, тканеспецифичность 1 Постменопауза Безопасность, выводится 77% - кишечником
Бета-адреноблокаторы при ХСН - взгляд 2004 года Дилатренд β-АБ ИАПФ Конкор Кор Равноправие и взаимопомощь Беталок Зок ГЛАВНЫЕ СРЕДСТВА при лечении ХСН
Результаты контролируемых исследований с БАБ у больных с ХСН * - все изменения высокодостоверны (n= 13039)
Дозы БАБ при ХСН: от стартовой к терапевтической Стартовая доза БИСОПРОЛОЛ (КОНКОР КОР) 1, 25 мг х 1 МЕТОПРОЛОЛ 12, 5 мг х 1 (БЕТАЛОК ЗОК) Терапевтичевская Максимальная доза 10 мг х 1 100 мг х 1 200 мг х 1 КАРВЕДИЛОЛ (ДИЛАТРЕНД) 3, 125 мг х 2 СОТАЛОЛ * 20 мг х 2 80 мг х 2 160 мг х 2 * Неселективный БАБ со свойствами антиаритмика III класса, показан при ХСН, протекающей с ЖНРС
Заключение по фармакодинамическому анализу исследований бета-блокаторов • Метопролол 10 • карведилол 5 • бисопролол 1 соотношение доз обеспечивающее одинаковую степень b 1 - блокады (по ЧСС)
CIBIS II (Сardiac Insufficiency Bisoprolol Study) 1999 год Цель исследования: изучить эффект бисопролола на снижение общей смертности больных ХСН 2647 пациентов (NYHA III + IV ФК, ФВ<35%) Целевая доза 10 мг • Первичные конечные точки – Влияние терапии на общую смертность • Вторичные конечные точки – Влияние на СС смертность – Влияние на количество госпитализаций – Влияние на СС смертность или количество госпитализаций – Количество отмен препарата
CIBIS II: Общая смертность Выживаемость 1. 0 Бисопролол: 156 смертей(n = 1327) 0. 8 Placebo: 228 смертей (n = 1320) p < 0. 0001 0. 6 34% снижение общей смертности на бисопрололе 0 0 200 400 600 800 Время после включения в исследование (дни)
COPERNICUS ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ 2289 б-х с ХСН (IV ФК); ср. возраст = 63 лет ФВ<25% (ср. 20%) % Выживших 100 90 Карведилол 80 Умерло больных: Плацебо 130 – Карведилол (11, 4%) 70 60 p=0. 00014 35% снижение риска 190 – Плацебо (16, 6%) 50 0 4 8 12 16 Месяцы 20. 24 28
Эффективность карведилола (Дилатренда) связана с такими его действиями, как: • блокада β адренорецепторов - снижение ЧСС и потребности миокарда в кислороде • вазодилатация за счет α 1 блокирующего действия снижение постнагрузки снижение потребности миокарда в кислороде • антипролиферативная активность замедление прогрессирования атеросклероза • антиоксидантная активность уменьшение апоптоза клеток миокарда снижение вязкости крови, агрегации тромбоцитов и эритроцитов улучшение перфузии миокарда, антитромботический эффект
ИЗМЕНЕНИЕ СТЕПЕНИ АЛЬБУМИНУРИИ ПРИ ТЕРАПИИ КАРВЕДИЛОЛОМ (ДИЛАТРЕНД) И АТЕНОЛОЛОМ Больные (%) 30 Карведилол (n=65) Атенолол (n=69) 25 20 15 10 5 0 Уменьшение Длительность: 2 месяца Общие межгрупповые различия в пользу карведилолабыли статистически значимы (p=0. 017) Увеличение Marchi and Ciriello (1998)
Влияние бета-блокаторов на чувствительность тканей к инсулину Карведилол Пиндолол Карведилол, в отличие от других бета-блокаторов, Метопролол повышает чувствительность тканей к инсулину, причем Атенолол по силе этого эффекта он сравним с инсулин- Пропранолол -40 -30 сенситайзерами. -20 -10 0 10 20 Изменения в процентах на фоне терапии длительностью > 2 месяцев Jacob S et al. , Am J Hypertens (1998)
Уровень гликемии и гликированного гемоглобина Hb. A 1 C у больных СД с АГ при лечении карведилолом и атенололом Карведилол 0. 3 Атенолол (n=23) 0. 4 (n=22) † 0. 2 0 0. 1 -0. 3 -0. 4 0. 25 0. 3 0. 1 -0. 2 ‡ ‡ 0. 5 * Уровень гликемии§ Гликированный гемоглобин A 1 c§ (% концентрация) (ммоль/л) *p=0. 01 vs BL; †p<0. 005 vs BL; ‡p<0. 001 vs BL; §p<0. 001 карведилол vs атенолол Период лечения - 24 недели Giugliano (1997)
«Классические» представления о застойной СН
Роль нейрогормонов в патогенезе ХСН Вазодилатация, антипролиферация Вазоконстрикция, диурез, : антидиурез, пролиферация: + РААС САС ЭНДОТЕЛИН ВАЗОПРЕССИН A-II Альдостерон NO ПНП, МНП, ЦНП БРАДИКИНИН ПРОСТАЦИКЛИН
Механизм действия и особенности сочетания диуретиков с ИАПФ АД АД ОТЕКОВ Потеря К+ Активности ренина ОТЕКОВ ГИПОТИАЗИД Блокада потери К+ И А П Ф АЛЬДОСТЕРОНА АНГИОТЕНЗИНА II Синергизм действия, усиление эффектов Продление эффектов, преодоление толерантности Отсутствие побочных эффектов, высокая безопасность
ДИУРЕТИКИ – 2004 Диуретики назначают ежедневно В активной фазе - снижение веса ежедневно ~ по 1 кг. В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным и масса тела стабильной, при регулярном (ежедневном) назначении мочегонных При быстром повышении веса на 1 -1, 5 кг больной должен увеличить дозу диуретика или обратиться к врачу Рекомендуемые дозы для: Гипотиазида – стартовая =25 мг, максимальная = 75 -100 мг Фуросемида – стартовая =20 -40 мг, максимальная = до 500 мг Урегита– стартовая =25 -50 мг, максимальная = до 250 мг Диакарб - 0, 25 3 раза в день 3 -5 дней каждые 2 недели или постоянно
Ежедневное взвешивание – самый адекватный метод контроля при лечении диуретиками
Схема взаимодействия разных групп диуретиков при ХСН Петлевые диуретики (короткий курс) Петлевые диуретики (долгий курс) + тиазидные (метолазон) + тиазидные + ИКАГ (диакарб) Проксимальный каналец Восходящая часть петли Генле Дистальный каналец
Комбинированная терапия диуретиками ГИПОТИАЗИД + СПИРОНОЛАКТОН ФУРОСЕМИД + ГИПОТИАЗИД +СПИРОНОЛАКТОН ФУРОСЕМИД + ГИПОТИАЗИД + СПИРОНОЛАКТОН + ДИАКАРБ (КУРСАМИ ИЛИ ПОСТОЯННО) + ЛАЗИКС (В/В или В/М)
Механизмы негативного влияние гиперальдостеронизма при ХСН Альдостерон Рецепторы в почках Потеря К+ и Mg++; высвобождения НА Желудочковые нарушения ритма; внезапная смерть Рецепторы в миокарде Задержка Na+ и воды Систолическая ХСН Рецепторы в сосудах Фиброз миокарда Диастолическая ХСН Прогрессирование симптомов ХСН Смертности при ХСН Периваскулярный фиброз, поражение сосудов Нарушение коронарного кровоснабжения
СПИРОНОЛАКТОН - 2004 Применение спиронолактона имеет два уровня: 1 - использование больших доз ( до 150 -300 мг) при обострении декомпенсации в качестве диуретика, нормализующего электролитный баланс и блокирующего активацию альдостерона в ответ на применение активных мочегонных 2 - использование малых (25 – 50 мг) доз спиронолактона дополнительно к ИАПФ и БАБ в качестве нейро-гуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных с ХСН (III – IV ФК)
Алгоритм назначения диуретиков больным с ХСН I ФК – не лечить мочегонными II ФК (без застоя) – не лечить мочегонными II ФК (застой) – тиазидные диуретики III ФК (декомпенсация) –петлевые (тиазидные)+спиронолактон III ФК (поддерживающее лечение) – тиазидные (петлевые) + спиронолактон (малые дозы) IV ФК – петлевые + тиазидные + спиронолактон + ДИАКАРБ
С НОВЫМ ГОДОМ уважаемые коллеги!
Скачать презентацию I Общероссийский съезд V ежегодная конференция общества специалистов
ВКО ХСН 2004 .ppt