Hypotermia v intenzívnej medicíne MUDr Peter Sklienka ARK

Hypotermia v intenzívnej medicíne MUDr Peter Sklienka ARK FN Ostrava

Hypotermia - TT < 35 C° „spontánna“ vs terapeutická Terapeutická hypotermia: - prvé zmienky: Hippocrates - pozitívny efekt u poranení hlavy - prvé použitie: Fay 1938 (27 C°) u pacientov v terminálnom štádiu nádorových onemocnení pozoroval redukciu tumoróznej masy súčasné indikácie: neuroprotektívny efekt

Hypotermia Terapeutická hypotermia: mild 32 -34 C° moderate 28 -32 C° deep 15 -27 C° profound <15 C° ultraprofound < 5 C° hibernation < 2 C°

Terapeutická hypotermia - neurochirurgická operatíva - kardiochirurgická operatíva - neonatológia - ischemické postihnutie CNS - globálne- stp KPCR - fokálne- CMP - kraniocerebrálne poranenia - traumatá, vojnová chirurgia /experimentálne/ - status epilepticus, hepatická ecefalopatia, disseminované encefalopatie /raritné zmienky/

Neuroprotektívne účinky 1. Inhibícia excitotoxickej kaskády - inhibícia presynaptického uvoľňovania neuroexcitačných aminokyselín (glutamát) inhibícia konformačných zmien Glu- aktivovaných iónových kanálov stabilizácia bunkových membrán zníženie intracelulárneho influxu Ca, Na, K

Neuroprotektívne účinky 2. Inhibícia produkcie voľných radikálov 3. Inhibícia koagulácie 4. Inhibícia apoptózy 5. Inhibícia syntézy proinflamatórnych cytokínov 6. Inhibícia cerebrálneho „termopoolingu“

Neuroprotektívne účinky 7. Zlepšenie energetickej bilancie buniek CNS - pokles TT o 1 C°- redukcia nárokov na kyslík (CMRO 2) a glukózu (CMRglc) o 5 -7% - inhibícia glykolýzy i Krebsovho cyklu ALE - vzostup PCr/Pi i ATP/Pi - vzostup intra- i extracelulárneho p. H

Neuroprotektívne účinky 7. Zlepšenie energetickej bilancie buniek CNS - pri zachovaní adekvátnej perfúzie a oxygenácie je inhibícia tvorby ATP slabšia než inhibícia metabolických dejov spotrebovávajúcich energiu CMRO 2, CMRglc degradácia ATP tvorba ATP …pozitívna energetická bilancia

Hypotermia ovplyvňuje všetky úrovne neurotoxickej kaskády Zauner A et al, Neurosurgery 2002

Indikácie hypotermie 1. Novorodenecké ischemické a hypoxické poškodenie - dáta nedostatočné Level of evidence: Class III 2. KPCR- pediatria - dáta nedostatočné Level of evidence- Class III 3. Subarachnoidálne a intraparenchymatózne krvácanie - dáta nedostatočné Level of evidence- Class IV

Kraniocerebrálne poranenie Mc. Intyre LA et al, JAMA 2003 - metaanalýza 12 štúdií: 19% redukcia rizika úmrtia 95% CI 0, 69 -0, 96 22% redukcia rizika „poor neurologic outcome“ 0, 63 -0, 98 RR 0, 65, 95% CI 0, 48 -0, 97 Hypotermia- benefit na mortalitu při t > 48 h

Kraniocerebrálne poranenie Mc. Intyre LA et al, JAMA 2003 - metaanalýza 12 štúdií: Hypotermia- benefit na neurologický outcome pri t > 48 h a TT 32 -33 C°

Alderson P et al, Cochrane Library 2008 metaanalýza 14 RCT, 1094 pacientov …bez efektu na mortalitu

Alderson P et al, Cochrane Library 2008 metaanalýza 14 RCT, 1094 pacientov …bez efektu na neurologický outcome

Alderson P et al, Cochrane Library 2008 metaanalýza 14 RCT, 1094 pacientov …ale signifikantne vyššia incidencia pneumónií

Kraniocerebrálne poranenie EBM 2007: - hypotermia je efektívna pri znižovaní ICP …ale redukcia ICP nie je spojená so znížením mortality Level of evidence: Class I - rutinné použitie hypotermie nie je doporučené Level of evidence: Class III - kontrola febrilií može byť prospešná Level of evidence: Class IIa

Zástava obehu Ka Wai Cheung et al, Can J Emerg Med 2006 - metaanalýza 4 RCT, 436 pacientov: hypotermia štatisticky signifikantne: - znižuje nemocničnú mortalitu - znižuje incidenciu „poor neurologic outcome“ - na záchranu 1 života 7 aplikácií hypotermie - na zlepšenie neurologického outcome 5 aplikácií - neboli zistené signifikantné rozdiely v incidencii závažných komplikácií

Zástava obehu EBM 2007: Hypotermia može byť použitá u pacientov po zástave obehu z kardiálnych príčin, s iniciálnym rytmom komorovej fibrilácie, bez známok hypoxémie a refraktérneho šoku Level of evidence: Class I

Ischemická CMP Reith J et al, Lancet 1996 Kammersgaard LP et al, Stroke 2002 prospektívna observačná štúdia, 390 pacientov (1991 -3) Záver: úvodná telesná teplota je nezávislým, štatisticky signifikantným prediktorom - závažnosti CMP a rozsahu infarktu - mortality- 3 mesiace: 80, 4% < 37, 5°C > 62, 5%, p=0. 001 - mortalita- 5 rokov: 40, 2% < 37, 5° C > 26, 1%, p= 0, 006 - neurologického outcome u preživších - vzsotup TT o 1°C = vzostup rizika mortality o 30%!

Ischemická CMP Boysen G et al, Stroke 2001 - prospektívna štúdia, 725 pacientov (584 ischemia, 141 ICH) - vzostup teploty pozorovaný po 4 -6 h len u pacientov s ťažkou CMP /SSS<25/ - vzostup teploty po 12 h = nepriaznivý prognostický marker - nebola preukázaná závislosť na iniciálnej teplote

Ischemická CMP Schwab S et al, Stroke 1998 25 pacientov s ťažkou ischemickou CMP („malígny MCA infarkt) v povodí MCA k liečbe postischemického edému - 33°C po dobu 48 -72 hodín Záver- hypotermia: - efektívna v liečbe ICP – 20, 9 vs 13, 4 mm. Hg p < 0. 05 - u zomrelých bola príčinou smrti herniácia pri vzostupe ICP po rewarmingu (rýchlosť neuvedená) - akceptabilný bezpečnostný profil

…zlepšené prežívanie v porovnaní s dostupnými dátami Schwab S et al, Stroke 1998

Ischemická CMP Schwab S et al, Stroke 2001 Multicentrická štúdia, 50 pacientov s mozgovým infarktom Cieľ- použitie a bezpečnosť hypotermie (TT < 33 C°) Z výsledkov: - 30% pacientov zomrelo počas rewarmingu na následky vzostupu ICP !!! - 8% zomrelo počas hypotermie na jej komplikácie - veľký rozptyl v timingu zahájenia hypotermie, dobe dosiahnutia cieľovej TT, dĺžke rewarmingu…

…ICP závislé na dobe rewarmingu Schwab S et al, Stroke 2001

Ischemická CMP Georgiadis D et al, Stroke 2002 randomizovaná štúdia, 36 pacientov s ťažkou ischémiou v povodí MCA (viac než 2/3 povodia) - 17 hemikraniektomia (CE)- isch. nondominantná hemisféra - 19 hypotermia (MH)- ischemická dominantná hemisféra mortalita: CE 12% (2/17) vs MH 47% (9/19) p = 0. 02 …dáta ťažko interpretovateľné- vstupné parametre: NIHSS score: CE 17 vs MH 20 p = 0. 002 NIHSS- podhodnocuje postihnutie nondominantnej hemisféry

Ischemická CMP Els T et al, Cerebrovascular Dis 2006 prospektívna randomizovaná štúdia, 25 pacientov s „malígnym mozgovým infarktom“ - 13 hemikraniektomia (HA) - 12 hemikraniektomia + moderate hypotermia (HH) mortalita- 3 m: 15% (2/13) HA vs 8% (1/12) HH – NS NIHSS 6 m: 11 HA vs 10 HHp < 0. 08

Ischemická CMP Krieger DW et al, Stroke 2001 19 pacientov s iniciálnym NIHSS > 15 a pretrvávjúcim NIHSS > 8 po 6 h ( = po trombolýze), randomizácia: 10 pacientov moderate hypotermia (MH) 12 – 72 hodín 9 kontrolná skupina (C) mortalita- 3 mesiace: 30% MH vs 22, 2% C- NS. m. RS score – 3 mes, : 3, 1 MH vs 4, 2 C- NS - akceptabilný bezpečnostný profil hypotermie

Ischemická CMP Lyden PD et al, J Stroke Cerebrovasc Dis 2005 ICTu. S trial - prospektívna štúdia, 19 pacientov, sledovaná bezpečnosť a tolerancia intravaskulárneho navodenia hypotermie u bdelých pacientov, paralelne podávané antipyretiká - zistený akceptabilný bezpečnostný profil metódy Guluma KZ et al, Neurocrit Care 2008 ICTu. S Trial - udávaný efekt hypotermie na redukciu edému (CAVE- dáta sporné!)

Ischemická CMP Publikované štúdie: - malé súbory pacientov - nehomogénne súbory pacientov - problematická metodológia - typ štúdie - sposob navodenia, hĺbka a doba hypotermie - rewarming- doba, sposob - problematická interpretácia dát

Ischemická CMP There is currently no evidence from randomised trials to support the routine use of physical or chemical cooling therapy in acute stroke. Since experimental studies showed a neuroprotective effect of hypothermia in cerebral ischaemia, and hypothermia appears to improve the outcome in patients with severe closed head injury, trials with cooling therapy in acute stroke are warranted. Correia M et al, The Cochrane Databasis of Systematic Reviews 2000

Ischemická CMP EBM 2007 „Animal studies and preliminary clinical studies have shown that hypothermia may be helpful to reduce infarct size and improve neurological outcome, however the implementation of hypothermia as treatment for stroke still holds a Class III Level of evidence“ Hachimi-Idrissi S, ICU management 2007

Ischemická CMP Guideliness 2007 Neuroprotektívna terapia: Class III Recommendation At present, no intervention with putative neuroprotective actions has been established as effective in improving outcomes after stroke, and therefore none currently can be recommended (Class III, Level of Evidence A). This recommendation has not changed from previous guidelines.

Ischemická CMP Zdroj: Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke 2007 Circulation 2007

Navodenie hypotermie 1. Kondukcia = chladenie cirkulujúcou tekutinou - cirkulačné vodné madrace alebo helmy - celotelová „kúpeľ“ 2. Konvekcia = chladenie cirkulujúcim vzduchom - celotelové blankety, vzduchové postele 3. Intravaskulárne chladenie - intravaskulárn katetre s nastaviteľnou teplotou - chladené infúzie

2 C°/ hod

Navodenie hypotermie 4. Extrakorporálne ochladzovanie - eliminačné metódy - extrakorporálna cirkulácia 5. ochladzovanie nasofaryngu perfluoro- zlúčeninami - prietok 0, 1 -1 l/min a kg - flow-dependentný účinok - výhoda – „selektívne“ a rýchle ochladenie CNS - nevýhoda - cena

Wolfson MR 2006 Pozn. - T mozgu – tesná korelácia s tympanickou teplotou

Navodenie hypotermie 6. farmakologické zníženie TT - akékoľvek dostupné antipyretikum CAVE: Navodenie hypotermie neznamená tolerovať perifernu malperfúziu a šok!

Cost-effectiveness hypotermia u KPCR: cena na záchranu 1 života: 6000 euro QALY: 900 euro …veľmi priaznivý ekonomický profil! QALY: airbag (1 vs 2) 28 000 vs 72 000 USD Drot. AA 27 400 USD IDF 40 000 USD Tx pľúc 44 000 USD KPCR (celk. náklady) 215 000 USD

Komplikácie 1. Hemodynamické - dysrytmie – riziko fibrilácie komor! - pokles srdečného výdaja - periférna vazokonstrikcia CAVE- zmeny variabilné vo vzťahu k aktivite sympatiku 2. Ventilačné - pri miernej hypotermii dochádza hyperventilácii, při ďalšom poklese pokles MV až zástava dychu

Komplikácie 3. Koagulopatia - zníženie funkcie trombocytov - hypokoagulácia při znížení fce enzýmov regulujúcich koagulačnú kaskádu 4. Ladvinné - v iniciálnej fáze vzostup, potom ale pokles GF - riziko myoglobinémie !!!

Komplikácie 5. Imunitné a metabolické - inhibícia innátnej i špecifickej imunitnej odpovede = zvýšená incidencia infekcií - zhoršené hojenie rán - iontové dysbalancie a zmeny p. H - posun disociačnej krivky Hb doľava 6. Lokálne kožné nekrózy - pri nesprávne aplikovanej hypotermii

Hypotermia ? ? ? - efektívny postup ktorý nevieme používať ? ? ? 1. Indikácie- diagnóza vs klinický stav ( edém- ICP, 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. rozsah penumbry, známky tkanivovej hypoxie-Sj. O 2, t. PO 2, známky aktivovanej neurotoxickej kaskády NSE, S-100 B) ? ? ? Timing ? ? ? Rýchlosť a metóda navodenia ? ? ? Hĺbka hypotermie ? ? ? Doba trvania ? ? ? Kombinácia s inými postupmi ? ? ? Rewarming- sposob, rýchlosť ? ? ? Ako monitorovať efektivitu ? ? ?

5200 rokov ultrahlboká hypotermia neznižuje mortalitu mužov postrelených šípom

5200 rokov ultrahlboká hypotermia pravdepodobne neznižuje mortalitu mužov postrelených šípom CAVE: - súbor príliš malý ! - gender-ratio v rozpore s ISO EU - neprebehla fáza rewarmingu !!! Level of evidence: Class IV

Ďakujem za pozornosť