HMG P 53 Механизм смерти клетки

HMG P 53

Механизм смерти клетки

-Общая токсичность нефротоксичность ухудшение зрения тошнота и рвота -Устойчивость некоторых типов рака к цисплатину -Приобретенная устойчивость

Взаимодействие с протеинами крови и S-донорами Платиновые комплексы быстро взаимодействуют с протеинами крови Взаимодействие с метионином и глутатионом Ответственно за детоксификацию и сопротивляемость к платиновым лекарствам

Продукты взаимодействия с S-донорами могут замещаться на гуанин

R, R –более активен

Цис и транс

Неклассические платиновые комплексы

BBR 3464

1, 5 1, 4 1, 6

Платиновые фосфонаты

H He Li Be B C N O Na Mg Al Si P F Ne S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te Cs Ba Fr Ra La. Lu Ac. Lr I Xe Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn

Активация востановлением

[HIm][trans-Ru. Cl 4 (DMSO)Im], NAMI-A [HInd][trans-Ru. Cl 4 Ind 2], KP 1019

(HB)2 [Ru. BCl 5] (HB) cis-[Ru. B 2 Cl 4] (HB) trans-[Ru. B 2 Cl 4] mer-[Ru. B 3 Cl 3] B = azole coordinated to the ruthenium center through nitrogen imidazole indazole pyrazole benzimidazole thiazole benzothiazole triazole benzotriazole

160 140 Tumor Volume (% Control) 120 100 80 60 40 20 0 Control single dose (mg/kg) single dose (mmol/kg) Cisplatin 5 -FU KP 1019 1. 5 40. 0 13. 0 0. 0049 0. 066 0. 022

Infusion Blood HInd trans-[Ru. IIICl 4(Ind)2] Ru. III-transferrin conjugate Release of the Ru-Species Tumorzelle Tumor Cell Reduction of Ru. III to Ru. II Adducts with Biomolecules Apoptosis

Patient # Diagnosis at Study Entry Sex Age Status at Study Entry Addn Cycles Yes/No Dose mg Outcome 01 Site: Sigmoid colon Histology: Adenocarcinoma f 57 PD Yes (Cycle 2) 25 Stable disease Duration: 9 weeks 02* Site: Rectum Histology: Adenocarcinoma m 66 PD No 50 Not eligible (bilirubin at study entry) 03 Site: Colon Histology: Adenocarcinoma m 38 PD No (2) 50 (2) Stable disease Duration: 10 weeks 04 Bladder cancer m 62 PD No 100 (3) Progressive disease 05 Site: Liver Histology: Cholamgiocellular carcinoma f 76 PD Yes (Cycle 2) 200 Stable disease Duration: 8 weeks 06 Site: Endometrium Histology: carcinoma f 65 PD No (2) 400 Stable disease Duration: 10 weeks 07* Site: Left eye melanoma of the choroidea m Histology: Spindle B-cell melanoma 57 PD No (5) 600 Not eligible (duodenal ulceration with bleeding) 08 Site: Tongue Histology: carcinoma 58 PD Yes (Cycle 2) 600 Stable disease (MR) Duration: 8 weeks m

Ga nitrate active in imaging of lymphoma and bladder bones / bone 67 cancer Gallium tumors ( Ga) discovered 1875 mid 1950 1983 Ga nitrate commercially disappeared available & new Approval for treatment of from US market oral gallium hyper-calcemia compounds 1980 s late 1990 s 2003

Bioavailability of KP 46 and Ga. Cl 3 48 35 Tissue Ga concentration (μg/g) 40 1400 Serum Ga concentration (μg/l) 1600 1200 1000 800 600 400 200 KP 46 30 Ga. Cl 3 25 20 15 10 5 0 0 serum bone liver spleen kidneys heart ovaries brain

KP 46 (FFC 11) Ga(NO 3)3 Apoptotic cells (%) 100 80 60 40 20 0 control 10 -6 10 -5 10 -4 10 -3 Concentration (mol/l) equimolar to 48 mg/kg