HLA Система гистосовместимости человека Выполнила: Бадалян Д. А.

Скачать презентацию HLA Система гистосовместимости человека Выполнила: Бадалян Д. А. Скачать презентацию HLA Система гистосовместимости человека Выполнила: Бадалян Д. А.

sistema_gistosovmestimosti_hla.pptx

  • Размер: 787.6 Кб
  • Автор:
  • Количество слайдов: 31

Описание презентации HLA Система гистосовместимости человека Выполнила: Бадалян Д. А. по слайдам

HLA Система гистосовместимости человека Выполнила: Бадалян Д. А. II ЛФ 12 группа  HLA Система гистосовместимости человека Выполнила: Бадалян Д. А. II ЛФ 12 группа

 HLA  (MHC) –  это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной HLA (MHC) – это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6 -й хромосомы.

 Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC). Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждойантигенпрезентирующей клетки (АПК)экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов. Следует отметить, что хотямолекулы MHCи называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Классы антигенов HLA  Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клетокцитотоксическими Т-лимфоцитами.Классы антигенов HLA Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клетокцитотоксическими Т-лимфоцитами. Способны связывать пептиды из 8 -9 аминокислотных остатков Антигены HLA класса II — обеспечивают взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагамив процессе иммунного ответа. Т-хелперыраспознают чужеродный антиген лишь после его переработкимакрофагами, соединения сантигенами HLA класса IIи появления этого комплекса на поверхности макрофага. Способны связывать несколько более длинные пептиды, чем I класс.

Строение MHC класса I Молекулы MHC класса I (аллельные варианты. HLA: HLA-A, HLA-B, HLA-С)Строение MHC класса I Молекулы MHC класса I (аллельные варианты. HLA: HLA-A, HLA-B, HLA-С) экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи (45 к. Да), нековалентно связанной с однодоменнымбета 2 -микроглобулином(12 к. Да). Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей тридомена: альфа 1 -, альфа 2 — и альфа 3 -домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков.

Строение MHC класса I Бета 2 -микроглобулин (бета 2 -m)необходим для экспрессии всехмолекул MHCСтроение MHC класса I Бета 2 -микроглобулин (бета 2 -m)необходим для экспрессии всехмолекул MHC класса Iи имеет неизменную последовательность. По структуре этот белок соответствует. C-домену иммуноглобулинов. Бета 2 -микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I, например, с продуктами генов. CD 1. В зависимости от вида игаплотипавнеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована. Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Строение MHC класса I   Строение MHC класса I

MHC класса I Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представлениеMHC класса I Основное свойство молекул I класса — связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для. Т-клеток- зависит от доменов альфа 1 и альфа 2. Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связыванияпроцессированногоантигена. Образовавшийся комплекс антигена с альфа 1 — и альфа 2 -доменами и определяет его иммуногенностьи возможность взаимодействовать сантигенраспознающими рецепторами Т-клеток. К классу I относятсяантигены A, антигены ABиантигены AC. Антигены класса I присутствуют на поверхности всехядросодержащих клетокитромбоцитов.

Строение MHC класса II Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленныхСтроение MHC класса II Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей. Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа 1, альфа 2 и бета 1, бета 2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10 -15 остатков.

Строение MHC класса II   Строение MHC класса II

Отличия в строении MHC II Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участкамиОтличия в строении MHC II Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобномолекулам I класса, но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей — доменами альфа 1 и бета 1. Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это — однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка, близкие мол. веса. В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

MHC класса II Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечениевзаимодействия между Т-лимфоцитамиMHC класса II Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II — обеспечениевзаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагамив процессе иммунного ответа. Т-хелперыраспознают чужеродный антиген лишь после его переработкимакрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага. Антигены класса II присутствуют на поверхности. В-лимфоцитов, активированных. Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофаговидендритных клеток. Гены MHC класса II кодируют связанные с мембраной трансмембранные пептиды (гликопротеины). Молекулы антигенов гистосовместимости класса II (DR, DP, DQ).

Молекулы MHC класса II Каждая из цепей этих молекул состоит из двух Ig-подобных доменов,Молекулы MHC класса II Каждая из цепей этих молекул состоит из двух Ig-подобных доменов, трансмембранного и цитоплазматического участков. Имеются некоторые различия между антигенами MHC класса II , кодируемыми локусами DR, DP и DQ. У продуктов генов DQ-локуса альфа-цепь является инвариантной, а аллельное разнообразие обусловливается бета-цепью, прежде всего бета 1 -доменом. В случае антигенов, кодируемых DP и DQ локусами, для обеих цепей обнаружены аллельные формы, однако и для них основной вклад вносится бета 1 -доменом. У антигенов MHC класса II антигенсвязывающий центр формируется альфа 1 — и бета 1 -доменами, в то время как роль примембранных доменов сводится к усилению связывания. АПС-T-хелперыза счет взаимодействия с. CD 4 -антигеном. Продукты MHC класса II ассоциированы, главным образом, с. B- лимфоцитамиимакрофагамии служат распознаваемыми структурами для. T- хелперов. Антигены MHC класса II — крайне полиморфные семейства молекул.

Молекулы MHC III, IV класса Геныкласса IIIконтролируют синтез белков, часть из которых принимает участиеМолекулы MHC III, IV класса Геныкласса IIIконтролируют синтез белков, часть из которых принимает участие в иммунных процессах: один из компонентовкомплемента, факторы некроза опухолей(ФНО-альфаи. ФНО-бета). Здесь же локализованы гены, контролирующие образование ряда ферментов синтеза стероидов. Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компонентыкомплемента: C 4 и. C 2, а такжефактор B, находящиеся скорее в плазме крови, чем на поверхности клеток. И в отличие от молекул MHC класса I и класса II не участвуют в контроле иммунного ответа. Термин MHC класса IV употребляется для описания некоторых локусов, сцепленных с MHC.

ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА Заключается в частичном изменении структуры антигена и связывании его сПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА Заключается в частичном изменении структуры антигена и связывании его с молекулой МНС класса II или I, что необходимо для развития полноценной иммунной реакции. Связывание антигена с молекулами MHC нужно для того, чтобы антиген смог взаимодействовать с рецептором для антигена на Т-лимфоцитах, так как сам рецептор для антигена сопряжен с рецептором для молекул MHC. Соединение антигена с рецептором может осуществляться только при одновременном взаимодействии молекул MHC со своими рецепторами. Процессинг и представление антигенов осуществляется в антигенпредставляющих клетках ( макрофагах, клетках Лангерганса, В-лимфоцитах) и идет в несколько этапов.

 А - 1 -й этап:  эндоцитоз антигена, при этом антиген оказывается внутри А — 1 -й этап: эндоцитоз антигена, при этом антиген оказывается внутри клетки, заключенный в фагоцитарную вакуоль Б — 2 -й этап: фагоцитарная вакуоль связывается с лизосомой, лизосомальные ферменты частично разрушают или модифицируют антиген, видоизмененный антиген связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) II или I класса внутри фагоцитарной вакуоли В — 3 -й этап: экзоцитоз видоизмененного антигена в комплексе с молекулой МНС на поверхность антигенпредставляющей клетки.

ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА   ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА

Функции MHC Способны вызыватьотторжение трансплантата Принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы,Функции MHC Способны вызыватьотторжение трансплантата Принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме для его распознаванияцитотоксическими T-клеткамиихелперными T-клетками. В МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и эффекторных молекул — цитокинов. ФНО-альфа, ФНО-бета, а также некоторых компонентовкомплемента. Клеточные маркеры, распознаваемые цитотоксическими T- лимфоцитамии. T-хелперамив комплексе сантигеном. Молекулы. MHC класса Iмогут входить в составгормональных рецепторов. Описаны случаи ассоциации продуктов MHC с рецепторамиглюкагона, эпидермального фактора ростаигамма-эндорфина.

Иммунологические свойства,  связанные с MHC • Интенсивное отторжениетрансплантатовтканей • Стимуляция образованияантител • СтимуляцияИммунологические свойства, связанные с MHC • Интенсивное отторжениетрансплантатовтканей • Стимуляция образованияантител • Стимуляция реакции в смешанной культуре лимфоцитов • Реакция «трансплантат против хозяина» • Клеточная реакциялимфолиза • Гены иммунного ответа (Ir) (англ. immune response) • Рестрикцияиммунного ответа

Маркеры HLA Гены системы HLA, особенно локусы DR, многофункциональны.  Они контролируют образование трансплантационныхМаркеры HLA Гены системы HLA, особенно локусы DR, многофункциональны. Они контролируют образование трансплантационных Аг, силу иммунного ответа, положительные и отрицательные ассоциации с различными болезнями. Таких генов более 30. Определённые HLA-Ar ассоциируются с некоторыми патологическими процессами. Около 10 болезней ассоциируются с областями А, В, С; 33 патологических состояния зависят от 8 HLA-DR Аг и т. д.

Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни.  D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни. D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3 положительно связаны с инсулинозависимым сахарным диабетом. Аг HLA-B 27 в популяции здоровых лиц встречается с частотой 9%. У больных с хроническим анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) — в 96%. Тот же Аг регистрируется при болезни Рейтера в 76— 80%, при псориазе и миеломной болезни — в 35— 40%. HLA-B 8 у здоровых людей представлен в 16%. У пациентов с поражением надпочечников (болезнь Аддисона) — в 80%, при подростковом ювенильном диабете — в 60%, герпетоидной форме дерматита — в 60%, хронических формах колита — в 60%, СКВ и хроническом гепатите — в 40%. При рассеянном склерозе обнаружено возрастание частоты встречаемости HLA-A 3 и HLA-B 17, при аллергии к пыльце растений — HLA-B 7, при тиреотоксикозе — HLA-A 2, инфекционном мононуклеозе — HLA-B 35. Даже проявление заболеваний может зависеть от Аг гистосовместимости. Например, тяжелое течение СКВ, при котором выраженыпоражения почек и аутоиммунные проявления, положительно коррелирует с Аг HLA-A 1 и HLA-B 8, более лёгкое — с HLA-A 2 и HLA-B 7.

 Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем гена, имеет определённую степень риска Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем гена, имеет определённую степень риска заболеть данной болезнью или группой болезней. Их можно распределить на 4 категории. 1. Иммунные расстройства: миастения гравис, системная красная волчанка, дефициты иммунных глобулинов. 2. Болезни с аутоиммунным компонентом: инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикозы, ревматоидный артрит. 3. Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, различные псориазы. 4. Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохро-матозы, конгенитальная дисплазия.

Склонность человека к какому-либо патологическому процессу может быть  первичной , когда ген предрасположенностиСклонность человека к какому-либо патологическому процессу может быть первичной , когда ген предрасположенности к заболеванию одновременно служит HLA-Ar вторичной , когда есть ассоциация между геном предрасположенности и HLA-Ar. Возможен, также вариант , когда HLA-Ar-маркер ассоциирован или находится в неравновесном сцеплении с Аг, в свою очередь ассоциированным с геном предрасположенности. К сожалению, далеко не все HLA гены и Аг (особенно это касается класса II системы HLA) установлены, так что исследователи часто имеют дело с последним вариантом ассоциации.

 При введении вакцин реакция разных людей неодинакова.  На основании данных исследований сформулировано При введении вакцин реакция разных людей неодинакова. На основании данных исследований сформулировано новое толкование иммунного статуса , который определяется суммарным эффектом активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные факторы иммунитета и определяющих однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе Аг.

Тканевое распределение молекул I и II классов МНС человека Тип клеток HLA комплекс человекаТканевое распределение молекул I и II классов МНС человека Тип клеток HLA комплекс человека Класс II В-клетки + + Т-клетки + (+) Тимоциты + (+) Макрофаги + + Гранулоциты + — Ретикулоциты +. Эритроциты — — Тромбоциты + — Фибробласты + — Эпителиальные клетки + + Эпидермальные клетки + + Печень + — Почка + — Сердечная мышца + — Скелетная мышца + — Мозг (+). Плацента +. Сперматозоиды + + Яйцеклетки. . Трофобласт (+). Бластоциты. . Эмбриональная ткань +.

Участие молекул I и II классов МНС в некоторых иммунных реакциях Функциональная активность КлассУчастие молекул I и II классов МНС в некоторых иммунных реакциях Функциональная активность Класс II Интенсивность отторжения аллотрансплантата ++++ ++ Индукция образования антител ++++ Стимуляция СКЛ + ++++ Инициация РТПХ ++ ++++ Презентация антигена для цитотоксических Т- клеток ++++ — Презентация антигена для хелперных Т- клеток — ++++

Спасибо за внимание   Спасибо за внимание