Hiperprolactinemia abordagem diagnóstica Dra Flavia Regina Pinho Barbosa

Hiperprolactinemia: abordagem diagnóstica Dra. Flavia Regina Pinho Barbosa Endocrinologia – UNIRIO Agosto 2012

Prolactina Hormônio produzido sobretudo pelas células lactotróficas da hipófise anterior 199 aminoácidos Cromossoma 6 Neurônios dopaminér gicos Hipófise anterior Neurônios produtores de ADH e ocitocina Hipófise posterior Formas circulantes: Monomérica: “little” PRL (m. PRL – 23 KDa) – 80 -90% Dimérica: Big. PRL – 45 – 60 KDa Polimérica: “Bigbig”PRL (bb. PRL - > 100 KDa) = Macroprolactina

Estímulo hipotalâmico Hipotireoidismo primário Insuficiência adrenal TRH Medicações Neurolépticos: haloperidol, fenotiazinas Anti-hipertensivos: bloq canal cálcio, metildopa, reserpina Psicotrópicos: ADT Antagonistas H 2 Opióides Dopamina Via SNA Quiasma óptico Neurogênico Injúria parede torácica Estímulo mama Amamentação Haste hipofisário Estrógeno Lobo posterior da hipófise Outras causas Mecanismo não estabelecido Causas fisiológicas Gravidez Lobo anterior da hipófise Prolactina Aumento da produção de PRL Ovariano: SOP Tumores hipofisários: adenomas desconexão da haste hipofisite Redução da eliminação de PRL Insuficiência renal Insuficiência hepática Moléculas anormais Macroprolactinemia Ligação Macroprolactinemia da PRL normal Normal Macroprolactinemia Adenoma Efeito gancho Hipofisite Modificado de CMAJ, 2009; 169(6): 576

Funções fisiológicas da PRL ü Lactação: síntese de proteínas do leite e lactose; ü Reprodução: hiper. PRL inibe Gn. RH; ü Homeostase hidroeletrolítica: estimula a absorção intestinal de cálcio e fósforo (ação fraca) e sódio; ü Pele/anexos: estimula proliferação da glândula mamária durante a puberdade e gestação; ü Metabolismo: tem estímulo trófico nas ilhotas pancreáticas; estímulo dos receptores extrapancreáticos de PRL pode induzir resistência insulínica; modula esteroidogênese no córtex adrenal e gônadas com aumento na produção de DHEA e SDHEA; parece modular secreção leptina e induzir adiposidade visceral. ü Imunorregulação: proliferação de linfócitos; pode estar associada a mecanismo de artrite auto-imune (LES); ü Sono/comportamento: comportamento agressivo. estimula sono REM e diminui Barbosa FRP in press 2012, Ribeiro-de-Oliveira 2012 Horm Metab Research

Hiperprolactinemia É a alteração endócrina mais comum do eixo hipotálamo- hipofisário. Mais comum em mulheres Prevalência ~70% em mulheres com amenorréia e galactorréia.

Hiperprolactinemia Fisiológicas üGravidez üLactação üEstresse üSono üExercício Patológicas Desconexão hipotálamo/ hipofisário: üTumores üGranulomas üTrauma Hipofisáriahipofisá üPRLoma üAcromegalia üACNF üIdiopática üHipofisite üCirurgia üTrauma üIrradiação üSala vazia Causas Desordens sistêmicas üIRC üSOP üCirrose üEpilepsia üAfecções de parede torácica Medicações Bloqueadores H 2: üCimetidina üRanitidina Anticonvulsivante: üFenitoína Antidepressivos: üADT üISRS Outros: üCocaína üHeroína üIMAO üOpióides üInibidores de protease üAnfetamina Bloq receptor dopamina: üFenotiazinas (clorpromazina) üButirofenonas (haloperidol) üMetoclopramida Inibidores da síntese de dopamina üMetildopa Depletores de catecolaminas üReserpina Anti-HAS üLabetolol Macroprolactinemia üVerapamil ACO Melmed S, Kleinberg D. In: Williams Textobook of Estrógenos Endocrinology. Saunders 2003.

Hiperprolactinemia Causas Patológicas • Micro e macroprolactinomas • • Lesões hipotalámo-hipofisárias Hipotiroidismo primário Insuficiência adrenal Síndrome dos ovários policísticos Lesões da parede torácica Insuficiência renal crônica, cirrose hepática Produção ectópica por tumores (pulmão, rim) Hiperprolactinemia idiopática

Anatomia da Sela Túrcica Expansão supra-selar: -Cefaléia -Hemianopsia bitemporal -Hipertensão intra-craniana -Hipopituitarismo, PRL Expansão para-selar: -Oftalmoplegia -Dor facial Expansão infra-selar: -Rinorréia liquórica

Hiperprolactinemia Etiologia - Prolactinomas Macroprolactinoma Microprolactinoma

Hiperprolactinemia Causas Patológicas • Micro e macroprolactinomas • • Lesões hipotalámo-hipofisárias Hipotiroidismo primário Insuficiência adrenal Síndrome dos ovários policísticos Lesões da parede torácica Insuficiência renal crônica, cirrose hepática Produção ectópica por tumores (pulmão, rim) Hiperprolactinemia idiopática

Hiperprolactinemia Etiologia – Adenomas hipofisários Doença de Cushing Adenoma hipofisário clinicamente não-funcionante Acromegalia

Hiperprolactinemia Etiologia - Tumores hipotalâmicos e hipofisários Metástases Meningioma Craniofaringioma

Hiperprolactinemia Etiologia - Lesões hipotalâmicas e hipofisárias Hipofisite Linfocítica Cisto de Rathke Sela Vazia

Hiperprolactinemia Etiologia - Lesões hipotalâmicas e hipofisárias

Hiperprolactinemia Causas Patológicas • Micro e macroprolactinomas • • • Lesões hipotalámo-hipofisárias Lesões da parede torácica Hipotiroidismo primário Insuficiência adrenal Síndrome dos ovários policísticos Lesões da parede torácica Insuficiência renal crônica, cirrose hepática Produção ectópica por tumores (pulmão, rim) Hiperprolactinemia idiopática

Hiperprolactinemia Etiologia – Causas neurogênicas Lesão de parede torácica - queimadura

Hiperprolactinemia Sinais e Sintomas Galactorréia. Hipogonadismo (PRL LHRH LH e FSH). Amenorréia (alterações menstruais), redução da libido, secura vaginal, dispareunia, infertilidade Osteoporose.

Hiperprolactinemia Sinais e Sintomas Galactorréia. Hipogonadismo. Redução da libido, impotência, ginecomastia, infertilidade. Osteoporose. Macroprolactinomas: Manifestações neurológicas e neuroculares.

Anatomia da Sela Túrcica Expansão supra-selar: -Cefaléia -Hemianopsia bitemporal -Hipertensão intra-craniana -Hipopituitarismo, PRL Expansão para-selar: -Oftalmoplegia -Dor facial Expansão infra-selar: -Rinorréia liquórica

Compressão do Tumor sobre Estruturas Vizinhas 42 anos oftalmoplegia PRL= 372 ng/m. L

Compressão do Tumor sobre Estruturas Vizinhas 38 anos Cefaléia + perda visual PRL= 53. 543 ng/m. L

Hiperprolactinemia Diagnóstico História clínica e exame físico. Dosagem de prolactina sérica. Tomografia computadorizada de sela túrcica, ressonância magnética de sela túrcica.

Diagnóstico Laboratorial Dosagem sérica de prolactina > 200 ng/m. L = macroprolactinoma (>10 mm) < 200 ng/m. L = microprolactinoma (<10 mm); outras causas Há correlação entre o nível de PRL e o tamanho tumoral

HIPERPROLACTINEMIA Manifestações clínicas de PRL Armadilha 1: Macroprolactina Medida da PRL Armadilha 2: efeito gancho PRL = 25 – 150/200 ng/m. L Confirmada PRL > 150 -200 ng/m. L Armadilha 3: Imagem Investigar causas de PRL RNM Macroprolactinoma Microprolactinoma Causa óbvia Sem causa óbvia Armadilha 4: Hipotireoidismo primário RNM Macro Não-functionante Armadilha 5: Prolactinoma cístico

HIPERPROLACTINEMIA Armadilha 1 - Macroprolactina Complexo Ig. G-m. PRL Cromatografia por gel de filtração: o pico I representa Macroprolactina, o II os dímeros de prolactina e o III as formas monoméricas, as quais predominam. Vieira, Arq Bras Endocrinol Metab 46: 45, 2002

HIPERPROLACTINEMIA Armadilhas 1 Mulher, 24 anos Sem clínica de hiperprolactinemia PRL = 59, 2 ng/m. L (check up) Macroprolactina (PEG: %R = 17)

HIPERPROLACTINEMIA Armadilhas 1 e 3 Mulher, 20 anos Galactorréia PRL = 36, 5 ng/m. L Macroprolactina (PEG: %R = 28)

HIPERPROLACTINEMIA Armadilha 2 – “Efeito gancho” Barkan and Chandler, Neurosurgery 42: 913, 1998

HIPERPROLACTINEMIA Armadilha 2 – “Efeito gancho” Homem, 61 anos Galactorréia PRL= 143 ng/m. L (IFMA)

HIPERPROLACTINEMIA Armadilha 2 – “Efeito gancho” PRL = 14. 324 ng/m. L

HIPERPROLACTINEMIA Armadilha 4 – Hipotireoidismo primário Mulher, 16 anos Cefaléia PRL= 31, 3 ng/m. L TSH= 40, 2 mc. U/m. L; T 4 L= 0, 4 ng/d. L AAM= 1/1600

Hiperprolactinemia Armadilha 5 – Macroprolactinoma cístico PRL = 180 ng/m. L

Hiperprolactinemia Tratamento Objetivos 1. Normalizar os níveis de prolactina. 2. Reverter os sinais e sintomas (alterações menstruais, infertilidade, redução de libido, galactorréia, osteoporose). 3. Reverter os efeitos da massa tumoral (no caso dos macroadenomas). 4. Preservar a função hipofisária residual. 5. Evitar recidivas ou progressão da doença

Hiperprolactinemia Tratamento Clínico • Agonistas dopaminérgicos: hiperprolactinemia idiopática, micro e macroprolactinomas • Remoção do agente causal: causa farmacológica • Tratamento da patologia associada: hipotiroidismo primário Cirúrgico • Via transesfenoidal ou transcraniana Radioterapia

Agonistas Dopaminérgicos (AD) ü Atuam diretamente no receptor D 2 – inibe síntese e secreção de PRL e diminui a síntese do DNA celular e o crescimento do tumor. ü Bromoergocriptina (BEC), lisurida, pergolida, quinagolida e cabergolina (estas 2 últimas com maior afinidade pelo receptor dopaminérgico D 2.

Bromoergocriptina (BEC) ü Apresentações Parlodel® 2, 5 mg, 2 -3 tomadas/dia; Parlodel SRO® 2, 5 e 5, 0 mg, dose única diária. ü Iniciar dose baixa (1, 25 mg) com aumento gradual de acordo com a tolerância individual, até atingir dose terapêutica.

Bromoergocriptina (BEC) Eficácia e tolerabilidade em pacientes com prolactinoma Efeito Freqüência Normalização da PRL 70 – 80% Retorno das menstruações ovulatórias 80% Redução tumoral 75% Efeitos colaterais até 80% Intolerância 5 – 10% Resistência tumoral 5 – 18%

Bromoergocriptina (BEC) Efeitos colaterais • Dose-dependentes • Leves e transitórios Comuns Raros Náuseas (50%) Depressão, psicose Cefaléia (29%) Rinoliquorréia Tontura (26%) Congestão nasal Fadiga (18%) Constipação, dor abdominal Hipotensão postural Apoplexia hipofisária

Cabergolina (CAB) ü Apresentações Dostinex® 0, 5 mg ü Possui duração de até 21 dias. Na maioria dos pacientes 2 tomadas semanais são suficientes para normalizar os níveis de PRL. Entretanto, pacientes com resistência a BEC e quinagolida podem requerer doses tão altas quanto 0, 5 mg/dia. ü Melhor tolerabilidade e maior eficácia em relação a BEC

Eficácia e tolerabilidade da cabergolina Normalização da PRL Microprolactinomas 92% Macroprolctinomas 77% Intolerante à BEC 84% Resistentes à BEC 70% Redução tumoral 67% Efeitos colaterial 13% Intolerância 4% Verhelst and cols. J Clin Endocrinol and Metabol 1999

Resistência aos agonistas dopaminérgicos Conceitos ü Falta de normalização dos níveis de PRL e/ou redução tumoral após 3 meses de tratamento com 15 mg/dia de BRC ou 3, 5 mg de cabergolina. Di Sarno e cols. L Clin Endocrinol and Metab 2001 ü Não normalização da PRL com a dose máxima tolerada dos DA. Vilar e cols. Clin Endocrinol 1994. ü Inabilidade dos DA em induzir normalização da PRL e redução tumoral de pelo menos 50%. Molitch e cols. Pituitary 2003.

Tratamento dos microprolactinomas ü Microprolactinomas não tendem a crescer (risco < 7%). ü em 1/3 dos casos sem tratamento pode haver melhora dos sintomas Indicações de tratamento à Distúrbios gonadais (amenorréia, infertilidade) à Disfunção sexual ( libido, impotência) à Osteoporose àGalactorreia muito incômoda à Crescimento tumoral durante o seguimento

Tratamento dos microprolactinomas Clínico medicamentoso üOs DA são considerados a abordagem terapêutica inicial – por sua maior eficácia, melhor tolerabilidade e maior modalidade posológica a cabergolina representa a opção de escolha. àCirúrgico ü Cirurgia transesfenoidal (TSS) quando feita por neurocirurgiões com grande experiência em TSS normaliza os níveis de PRL, restaura ciclos menstruais e produz desaparecimento da galactorréia em 85 -90% dos pacientes, com baixo risco de complicações e hipopituitarismo. ü Indicada também nos casos de resistência e/ou intolerância

Tratamento dos macroprolactinomas Pacientes com macroprolactinoma devem sempre ser tratados não só por causa dos efeitos negativos da hiperprolactinemia mas também devido aos riscos de posterior expansão tumoral, hipopituitariasmo e defeitos dos campos visuais. à Tratamento clínico: considerado a opção inicial, mesmo no caso de tumores gigantes ou que comprimam o quiasma óptico, pois uma redução tumoral importante é conseguida na maioria dos casos após um tratamento de curta duração com DA à Cirurgia: devido a sua baixa eficácia para macroprolactinomas, a cirurgia deve apenas ser considerada em situações especiais.

Redução do Tumor com Agonista Dopaminérgico (MRI)

Prolactinomas Indicações para cirurgia Alterações de campo visual não responsivas à terapia medicamentosa. Adenomas não responsivos à terapia medicamentosa. Crescimento do tumor durante a terapia medicamentosa. Intolerância/resistência aos agonistas dopaminérgicos. Apoplexia hipofisária (raro).

Resultado da Cirurgia Transesfenoidal em Prolactinomas Microadenomas Macroadenomas Normalização inicial da PRL 80 -90% 20 -50% Índice de Recorrência 10 -20% Normalização a longo -prazo 60 -80% 10 -40% Soule SG et al. Clin Endocrinol 1996; 44: 711 Turner HE et al. Eur J Endocrinol 1999; 140: 43 Swearingen B et al. Clin Neurosurg 1997; 45: 48 Tyrrell JB et al. Neurosurgery 1999; 44: 254 Hofle G et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1996; 106: 211 Laws ER, Thapar K. Endocrinol Clin N Amer 1999; 28: 119

Índice de Complicações em Cirurgias Transesfenoidais em 3 Séries Baseado na Experiência do Grupo Complicação <200 cir. 200 -500 cir. >500 cir. Morte 1, 2% 0, 6% 0, 2% Meningite 1, 9% 0, 8% 0, 5% Fístula liquórica 4, 2% 2, 8% 1, 5% Lesão carótida 1, 4% 0, 6% 0, 4% Perda visual 2, 4% 0, 8% 0, 5% Hipopituitarismo 20, 6% 14, 9% 7, 2% 19% - 7, 6% Diabetes Insipidus Ciric et al. , Neurosurgery 1997; 40: 225

Indicações de Radioterapia Crescimento contínuo do tumor apesar terapia medicamentosa e cirúrgica. da Hiperprolactinemia persistente, sintomática apesar da terapia medicamentosa e cirúrgica.

Eventos Adversos da Radioterapia em Adenomas Hipofisários Hipopituitarismo • Em até 80% dos casos em 10 anos (GH>LH/FSH>ACTH>TSH) Outros tumores cerebrais • 2 - 3% em 20 anos AVC isquêmico • Risco 2 x aumentado Alterações cognitivas • Incomum

Prolactinomas e gravidez ü A exemplo da hipófise normal, cujo volume aumenta (70130%) durante a gravidez, por hiperplasia dos lactotrofos, prolactinomas podem crescer também. Esse risco é maior para macroprolactinomas (15, 5 -35, 7%) do que para microprolactinomas (1, 6 -5, 5%). ü Atualmente não há diretriz estabelecida sobre a melhor maneira de se acompanhar uma gestante com prolactinoma àMicroprolactinoma: concordância de suspensão dos DA devido ao baixo risco de expansão tumoral à Macroprolactinoma: alguns mantém, enquanto outros suspendem a medicação. Essas pacientes devem ser avaliadas a cada 2 meses.