Hepatitis C új terápiás lehetőségek Makara Mihály

Hepatitis C – új terápiás lehetőségek Makara Mihály dr.

Disclaimer • Üzleti érdek: nincs. • Az előadásban kísérleti készítményekről és alkalmazási előiratokban foglaltaktól eltérő használati módokról is lesz szó. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás (és a közlönyben megjelent protokoll) az irányadó. • Szponzorált kutatás: Abbvie, Boehringer-Ingelheim, BMS, Gilead, Idera, Janssen, MSD, Roche • Tanácsadói testület: Abbvie, BMS, Gilead/Fresenius, Janssen, MSD • Szponzorált előadás: Abbvie, Bioextra, BMS, Covidien, CSL Behring, Diagnosticum, Gilead/Fresenius, Janssen, Mallinckrodt, MSD, Richter, Roche

Szűrés • 50. 000 PCR pozitív beteg, csak 10. 000 -et kezeltünk. • HAV + HBV: minden fogékony oltandó • HCV 1989 óta ismert, vér szűrése 1992 június óta • Hep. Reg: HCV kormegoszlás (összes kezelt)

Hepatitis igazolása • Alapvizsgálatok (MF, albumin, vérkép, UH, stb. ) • HCV PCR mennyiségi + genotípus • Fibroscan (± Fibrotest, Fibro. Meter vagy ELF? ) - XL fej - Fibrosis folyamat (2, 5 -75 k. Pa) - CAP (steatosis) - Ismétlési algoritmus – évente vagy kétévente?

Direkt ható antivirális szerek támadáspontjai Receptor-kötődés és endocitózis Transportáció és kijutás Fúzió és kicsomagolás Virion összeállítása (+) RNS Translatio és fehérje vágás NS 3/4 proteázgátlók LD Membranosus web ER lumen ER LD LD RNS replikáció NS 5 A és 5 B-gátlók Egyéb hatásmechanizmusú fejlesztés alatt álló szerek: histonedeacetiláz-gátló, terápiás vakcina, neutralizáló vakcina, micro. RNS, orális interferon, cyclophilin-gátló) • ER, endoplasmás retikulum; LD, luminális domain. • Adaptálva: Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991– 1000.

HCV elleni DAA szerek 2014 Proteázgátlók Polimerázgátlók NS 5 A-gátlók Név Fejlesztő Boceprevir Telaprevir Simeprevir Paritaprevir MSD Janssen Abb. Vie Sofosbuvir Dasabuvir Gilead Abb. Vie Daclatasvir Ombitasvir BMS Abb. Vie Asunaprevir BMS Ledipasvir Gilead ACH-2684 Achillion GS-5816 Gilead Danoprevir Genentech VX-135 Grazoprevir Sovaprevir MSD Achillion • Natap. org TMC 647055 Janssen Vertex/Alios Samatasvir IDX-21437 MSD BMS-791325 BMS Elbatasvir ACH-3102 MSD Achillion

Gyógyszercsoportok tulajdonságai HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinations R. Schinazi, P. Halfon, P. Marcellin, T. Asselah. . Liver Int, 34 (2014), pp. 69– 78

EASL: kezelés: GT 1 EASL 2014 1. Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 12 weeks 2. Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily simeprevir (150 mg) This combination is not recommended in patients infected with subtype 1 a who have a detectable Q 80 K substitution in the NS 3 protease sequence at baseline, as assessed by population sequencing (direct sequence analysis) 3. Subtype 1 b can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weightbased ribavirin, and daily daclatasvir (60 mg) 24 weeks 4. Who are IFN-intolerant or -ineligible can be treated with daily weight based ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 24 weeks. This combination should be proposed to these patients exclusively when no other IFN-free option is available 5. Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily simeprevir (150 mg) for 12 weeks 6. Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily daclatasvir (60 mg) 12 weeks in treatment-naïve patients or 24 weeks in treatment experienced patients, including those who failed on a triple combination of pegylated IFNα, ribavirin and either telaprevir or boceprevir (pending data with 12 weeks of therapy in treatment-experienced patients). Preliminary results do not indicate a major advantage to adding ribavirin to this regimen. However, adding daily weight-based ribavirin should be considered in patients with predictors of poor response to anti-HCV therapy, especially prior non-responders and/or patients with cirrhosis.

SOF+RBV transplantáció előtt

SOF+RBV transplantáció előtt Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV With Cirrhosis and Portal Hypertension With and Without Decompensation: Early Virologic Response and Safety. N. Afdhal, G. Everson, J. L. Calleja, G. Mc. Caughan, et al. EASL 2014 April 9 -13 London, UK

SIM + SOF +/- riba 12 -24 hét, F 0 -F 1 korább null-responderekben: SVR 12, nem VF

SIM + SOF +/- riba 12 -24 hét F 3 -F 4 betegekben: SVR 12 Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR 12) results in patients with METAVIR F 3 -4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014

SIM + SOF +/- riba 12 -24 hét F 3 -F 4 betegekben: mellékhatások Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR 12) results in patients with METAVIR F 3 -4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014

SOF+DCV 12 -24 hét +/- riba Effect of Baseline NS 5 A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients With Chronic HCV Infection. Mc. Phee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK

SOF+DCV 12 -24 hét +/- riba: SVR 12 Effect of Baseline NS 5 A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients With Chronic HCV Infection. Mc. Phee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK

Ledipasvir/sofosbuvir +/- ribavirin: 8, 12 vagy 24 hét - ION-ok Ledipasvir/Sofosbuvir is Safe and Effective as a Single-Tablet-Regimen for Treatment of Patients with Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus, Including those with Compensated Cirrhosis. M. Sulkowski, K. Kowdley, P. Ruane, T. Hawkins et al. 20 th International AIDS Conference, Melbourne, Australia, 20 -25 July 2014.

SOF + LDV, 12 hét, nehezen kezelhető betegek: CP B Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed-Dose Combination Is Safe and Effective in Difficult-to-Treat Populations Including GT 3 Patients, Decompensated GT 1 Patients, and GT 1 Patients With Prior Sofosbuvir Experience E. J. Gane, R. H. Hyland, D. An, P. S. Pang EASL 2014. London, UK

Dac+Asv kombo 24 hét G 1 b All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns, Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014

Dac+Asu kombo 24 hét G 1 b: kezelés előtti prediktorok Baseline NS 5 A-L 31 variants were present in 27 (5%) patients, 11 (41%) of whom achieved SVR 12; NS 5 A-Y 93 variants were present in 48 (8%) patients, 18 (38%) of whom achieved SVR 12. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1 b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns, Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014

TURQUOISE-II: ABT 450/r/ABT-267, ABT-333 + ribavirin cirrhotikus G 1 betegekben: SVR 12 paraméterek szerint TURQUOISE-II: SVR 12 RATE OF 92 -96% IN 380 HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1 -INFECTED ADULTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS TREATED WITH ABT-450/r/ABT-267 AND ABT-333 PLUS RIBAVIRIN. F. Poordad, C. Hezode, R. Tinh, K. V. Kowdley. EASL 2014

Kezelés: GT 1 – hazai gyakorlat • Árfüggő (gyógyszerköltség/SVR) • Interferon-mentes - sofosbuvir + simeprevir - mai ár: 22 -26 m. Ft/12 hetes kúra • Közeljövő (2015, jóslás) - 1 b genotípus simeprevir + daclatasvir +/- riba vagy DCV+ ASV - 1 a, b, 4: Abbvie 3 D, 2 D +/- riba - 2: Sof+riba - 3: Sof+DCV vagy Sof+LDV

MK-5172 + MK-8742 ± RBV null response +/- cirrhosis Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± RIBAVIRIN IN Hepatitis C Genotype 1 Infected Patients with cirrhosis or previous null response: the C-WORTHY Study EASL 2014 April 9 -13 London, UK Eric Lawitz, Christophe Hezode, Edward Gane, Edward Tam

Összefoglalás • Szűrés + oltások (A+B)! • Diagnosztika: vírusszám+genotípus+fibrosis • Terápia (közeljövő): interferon-mentes kombo 824 hét

Köszönöm a figyelmet!