HEMOLİTİK ANEMİLER Arş Gör Dr M Fatih Kuzucu

HEMOLİTİK ANEMİLER Arş. Gör. Dr. M. Fatih Kuzucu

• Hemolitik anemiler, artmış eritrosit yıkımı ve buna yanıt olarak kemik iliğinde eritroid hiperplazi ile seyreden bir grup hastalıktır. • Hemolitik anemilerde temel olay 120 gün olan eritrosit ömrünün kısalmış olmasıdır.

Sınıflandırma • Hemolitik anemiler farklı şekillerde sınıflandırılmaktadır. • En yaygın olarak kullanılan sınıflamada hemolitik anemiler konjenital (örnek: orak hücreli anemi, herediter sferositoz) ve kazanılmış (örnek: otoimmun, mikroanjiopatik) olarak ikiye ayrılabilir. • Eritrosit yıkımının gerçekleştiği anatomik lokalizasyona göre yapılan sınıflamada hemoliz ekstravasküler ve intravasküler hemoliz olarak ikiye ayrılmaktadır. Ekstravasküler hemolizde, eritrositler karaciğer ve dalakta bulunan doku makrofajları tarafından parçalanır. İntravasküler hemolizde ise, eritrosit yıkımı yaygın damar içi pıhtılaşmasında olduğu gibi damar içinde meydana gelmektedir. Örtüşen klinik durumlar da olabilir; örneğin orak hücreli anemilerde damar içi ve damar dışı hemoliz birlikte görülmektedir • Hemoliz nedenlerine göre intrakorpuskuler ve ekstrakorpuskuler olarak da sınıflandırılabilir. Intrakorpuskuler hemolizde ; hemoliz nedeni eritrosit membranında, hemoglobin yapısında veya enzimatik işlevlerde meydana gelen bozukluklardır. Ekstrakorpuskuler hemolizde ise eritrosite karşı oluşan antikorlar hemoliz nedeni olabilmektedir.

KLİNİK • Hemolitik anemi etiyolojisini çok geniş bir grup oluşturmakla beraber klinik bulgular genelde benzerdir. • Ortaya çıkan bulgular daha çok aneminin gelişim süresine ve şiddetine bağlıdır. Bu nedenle akut olarak gelişen anemileri kronik hemolitik anemiden kolaylıkla ayırabiliriz.

KRONİK HEMOLİTİK ANEMİLER Anemi Sarılık Splenomegali Kolelitiazis(siyah pigment taşı) Bacak ülserleri( orak hücreli anemili hastalarda) • İskelet anomalileri • • •

AKUT HEMOLİTİK ANEMİLER Anemiye bağlı taşikardi hipotansionla beraber, Semptomlar akut ateşli hastalığı taklit edebilir. • Bel ağrısı. • Karın ağrısı. • Baş ağrısı. • Kırgınlık halsizlik. • Kusma titreme ateş. • Hematüri

LABARATUAR • Labaratuar bulguları eritrositlerin yıkım yerine göre değişebilmekte. • Ekstravaskuler yıkımlarda eritrositlerin içerdiği hemoglobin dolaşıma katılmadan makrofajlar tarafından fagosite edilir. • İntravaskuler yıkımlarda hemoglobin plazmada bulunur.

• Hemolizle açığa çıkan hemoglobin yıkılarak hem ve globulin ayrılır. • Globulin protein yapımı için depo edilir. Hem ise Hem Oksijenaz ile protoporfirin Fe ve CO e parçalanır. • CO solunum havası ile atılır. Fe ise ferritin ve hemosiderin olarak depolanır.

• Protoporfirin de unkojuge bilurubine dönüşür. Plazmaya geçer. Albumine bağlanarak karaciğere taşınır. Karaciğerde konjuge olan bilirubin safra yoluyla ince barsaklara atılır. Bakterilerce ürbilinojen ve sterkobilinojene çevrilir. Çoğu dışkıyla atılır. %20 kadarı tekrar emilir. Az bir kısmı plazmaya geçerek idrarla atılır. • Her iki tür hemlizde serumda indrek bilurubin baskın olmak üzere bilurubin , idrarda ve dışkıda ürobilinojen , yine serum CO miktarı artar.

• Damar içi yıkımlarda açığa çıkan hemoglobin karaciğerde yapılan normal değeri 40 -80 mg/dl olan haptoglobulin tarafından bağlanır ve karaciğere taşınır. • Hemolizi gösteren en duyarlı testtir. İntra vasküler hemolizde kanda hiç bulunmaz. Extravaskuler hemolizde azalmış yada hiç bulunmaz.

• Haptoglobulinin bağlanma kapasitesini aşan hemoglobinin Hem parçası; karaciğerde yapılan normal değeri 50 -100 mg/lt olan hemopeksine bağlanır. Hem i dolaşımdan RES e taşır. İntravaskuler hemolizde düzeyi azalır. • Methemoglobinden ayrılan hem in bir kısmıda albümine bağlanarak methemalbumin oluşur. Met hemalbuminin eliminasyonu uzun olduğu için serum seviyesi artar.

• İntravaskuler Hemolizin aşırı olduğu durumlarda taşınamayan hemoglobin kanda bulunur. Kan değeri 100 -150 mg/dl aşınca idrarda da bulunur. Hemoglobin, tübül hücrelerinde tıpkı RES olduğu gibi metabolize olur. Zamanla tubul hücrelerinin deskuamasyonuyla tübül hücrelerinde biriken hemosiderin idrarla atılır. Hemolizin ilk zamanlarında negatiftir. Hemosiderosisde de pozitif olababilir. • İntravaskuler hemolizde hemoglobinüri ve hemosiderinüri görülür.

• Hemolitik anemili hastalarda serum LDH seviyeleri, megaloblastik anemilerdeki kadar olmamakla beraber artmıştır. • LDH izoenzimleri açısından bakılırsa, hemolitik anemilerde LDH 2 izoenzimi, megaloblastik anemide ise LDH 1 izoenzimi artmıştır. LDH seviyesindeki artışlar hemoliz sırasında plazmaya eritrosit enzimlerinin salınması nedeniyledir

• Dolaşımda eritrosit sayısının azalması ile eritropoetik aktivite uyarılır. Retikülositoz oluşur. Kemik iliğinde eritroid hiperplazi vardır. • Normalde retikülosit oranı %0. 5 -1. 5 (erkeklerde %0. 8 -2. 5; kadınlarda %0. 8 -4. 1)’dir. • Retikülosit sayısını söylerken hastanın hematokrit değerlerine göre düzeltilmiş retikülosit sayısı söylenmelidir. • Kronik eritroid hiperplazide kafatası ve kosta kemiklerinde radyolojik olarak fırçamsı saç görünümü olur.

• Eritrositlerin yıkımını işaret eden labratuar bulgularını tekrar özetlersek. Serum bilirubini ve LDH artar. Serum Fe ve ferritin düzeyleri artmış yada normaldir. Aşırı intravaskuler hemolizde azalabilir. Haptoglobulin , hemopeksin düzeyi azalır. Hemoglobinüri , hemosiderinüri, methemalbüminemİ varlığı eritrosit yıkımını göterir. Serum CO düzeyi artar. Üriner ve fekal ürobilinojen düzeyi artar.

• Eritrositlerde bulunan LDH 2 düzeyinde artma görülür. Hb. A 1 c düzeyi düşer. • Eritrosit kreatin düzeyi eritrosit ömrüyle doğru orantılı olduğu için ölçümü eritrosit ömrü hakkında bize fikir verir. • Cr 51 ile işaretlenmiş eritrositlerin ölçümü güvenilir ancak pahalı bir yöntemdir.

• Hemolizlerde çevresel kanda polikromazi, anizositoz, poikilositoz, sferosit bulunabilir. Ağır durumlarda normoblastlar vardır. İmmun hemolitik anemilerin dışında genelde olaya lökositoz ve trombositoz eşlik eder. • Akut hemolizde kemik iliği normosellülerdir. Kronik hemolizde megaloblastik olgunlaşma gösteren eritroid hipersellülerite vardır. • Destek verilmeyen kronik durumlarda B 12 ve folik asit düzeyleri düşük bulunur. • Sferositlerin varlığında eritrositlerin osmotik frajilitesi artmıştır. Talasemik hücrelerin ise osmotik frajiliteleri azalmıştır.

Bulgu extravaskuler Bilurubin artmış Haptoglobilin azalmış LDH 2 artmış+ Hemoglobinemi yok Methemalbüminemi yok Ferritin N-artmış Hemosiderinüri yok Hemoglobinüri Yok Doku demiri artmış Böbrek demiri Normal intravaskuler artmış hiç yok artmış++ var var azalmış artmış

SINIFLAMA • Hemolitik anemilerin tek bir sınıflaması yoktur. İmmün ve immün olmayan, coomps testi pozitif olan olmayan , intra vaskuler extra vaskuler , intra korpuskuler extra korpuskuler…. • Hemolizin diğer özelliklerini de tam açıkladığı için intra ve extrakorpuskuler mekanizmalara bağlı hemolitik anemi olarak sınıflandırıldı.

İNTRENSEK NEDENE BAĞLI HEMOLİTİK ANEMİLER A-Menbran defektine bağlı 1 -Herediter sferositoz 2 -Herediter eliptositoz

ERİTROSİT MEMBRAN DEFEKTLERİ • Eritrosit membran iskeletiyle onu saran iki katlı fosfolipid tabaka arasında mükemmel bir mekanik birleşme vardır. Bu sayede eritrosit membranı olağanüstü dayanıklıdır. Ve şekil değiştirme özelliklerini sahiptir. . Ancak defektif membran iskeleti ve iskelet ile fosfolipid tabaka arasında defektif birleşme bu grup hastalıklara neden olmaktadır. • Herediter eliptositoz, sferositoz: Eritrosit membran iskeletinde bulunan ve iskeleti fosfolipid tabakaya bağlayan proteinler olan spektrin anikrin protein deki defektler sonucu oluşur. Sferik hale gelen eritrositlerin daha az sıkıştırılma yeteneği olduğu için dalak sinüs ve kordonlarında daha fazla tutularak hemolize olur.

Periferik yaymada artmış retikülostler ve sferositler görülür. Otozomal dominant kalıtılır. Anemi, sık safrakesesi taşları, splenomegali, sarılık MCHC(ortalama korpuskuler hemoglobin konsantrasyonu)nun artış gösterdiği tek durumdur. • Herediter sferesitozun tanısı için en sık kullaılan test, osmotik frajilite testidir. • Menbranda defektif olarak bulunan spektrin , anikrin, band 3 ve protein 4. 2 nin taini spesifik olmakla beraber sadece araştırma labratuarlarında yapılmakta. • Tedavisi splenektomidiir • •

B-Enzim defektleri 1 -Enerji potansiyel defekti. -hekzokinaz -glukoz –P-izomeraz -Fosfofruktokinaz -2 -3 difosfogliserat mutaz -prüvat kinaz 2 -Redüksion potansieli defektleri -glukoz-6 -P dehidrogenaz -glutadyon peroksidaz -glutadyon redüktaz -glutadyon sentaz

ENZİM DEFEKTLERİ • Eritrositlerin enerji metabolizması hemen tamamıyla anaerobiktir. Eritrositler enerjilerini glikoliz ve pentoz fosfat yoluyla elde edilen ATP den sağlarlar. Bu işlem sonucunda tüketilen her glukoza karşılık 2 ATP kazanç elde edilir. Glikolitik yolakta 2 önemli kofaktör NADH ve 2. 3 DPG dir. • NADH ferik Fe i Ferröz halde tutmak için kullanılan reaksionun(methemoglobin redüktaz) kofaktörüdür. 2. 3 DFG hemoglobinin oksijene olan affinitesini düzenler. • Glikolitik yolaktaki enzimlerden birinin yokluğu eritrosit içersinde ATP eksikliği ve buna bağlı hemolizden sorumludur. Bu hastalıkların ensık görüleni prüvat kinaz eksikliğidir. Ancak bu hastalarda 2 3 DPG miktarı birikime bağlı artarak prognozu iyileştirmektedir. . • Tanıları eksik olan enzimin spektrofotometrik olarak gösterilmesidir. • Tedavisi destek tedavisidir.

• Pentoz fosfat yolu metabolize olan glukozun%5 -10 kullanır. Glukoz başına 2 molekül NADPH elde edilir. Serbest radikallerin eliminasyonu için gerekli olan glutatyonun indirgenmiş halde bulunması için gerekli bir ko faktördür. • Bu yolakta bulunan enzimlerde olan defekt sonucu eritrositler oksidan strese dayanıksızdır. Ve hemolize olurlar. • X e bağlı kalıtılır. • Genelde hemoliz tetikleyici faktörler sonucu gelişebilir(bakla infeksiyonlar ve ilaçlar) • Periferik yaymada heinz cisimleri görülür • Tedavi destek tedavi, splenektomi

C-Hemoglobin defektine bağlı 1 - Globulin. - Orak hücreli anemi. - Talasemiler. 2 -Hem defekti -Konjenital eritrojenik porfiri

HEMOGLOBİNOPATİLER • Hemoglobin molekülünün globin kısmındaki defekt hemoglobinopatilere sebeb olur. • Alfa ve beta globulindeki sayıca bozukluklar Talasemi başlığı altında toplanmıştır. • Alfa talasemi hastalarında alfa zincirnin yapılamaması ile eritrosit içinde alfa zinciri ile karşılanmayan beta zincirleri B 4 (Hb. H) inkilizyon cisimlerini oluşturur. Böyle eritrositlerse RES tarafından parçalanır. • Beta talasemide ise beta zincir yapımında defekt vardır. Eksik beta ziciri gama zinciri ile karşılanmaya çalışılsada ; açıkta kalan alfa zincirleri aşırı derecede çözünememe özelliğinden dolayı eritrosit prekürsör hücrelerinde çökererek inefektif eritropoeze sebeb olur. Hastalıkların şiddeti eksik olan globülin zincirine bağlıdır. . • Tanısı klinik ve hematolojik özelliklere bakılarak konulabilir. Periferik yaymada bazofilik noktalanma mikrositoz ve hedef hücreler görüülür. Hipokrom mikrositer anemi mevcutur. Retikülositoz vardır. Kesin tanısıdna DNA analizi ile konulur.

Hemoglobin molekülünün globilin kısmındaki yapısal defektine bağlı bozuklukların protipi Orak hücreli anemidir. Hastalarda Hb. S bulunur. Globulin zincirinin 6. pozisyonunda glutamik asitin yerine valinin gelmesiyle oluşur. Hb. S hipoxic ortamda oraklaşarak hemoliz ve agregasyona neden olur. Agregasyonlar sonucu iskemik end organ hasarı oluşur.

• Tanı: Hemoglobin elektroforezi, soluibilite testi ve periferik yaymanın değerlendirilmesi ile konur.

EKSTRENSEK NEDENE BAĞLI HEMOLİTİK ANEMİLER A-Alloimmün mekanizmalı 1 -Transfüzyon uygunsuzluğu. 2 -Yenidoğan hemolitik hastalığı. .

Alloimmün hemolitik anemi • Aynı türün birinde meydana gelen antikorların diğerinin eritrositleri ile reaksion vermesini tanımlar. Uygunsuz kan transfuzyonu ve yeni doğan hemolitik anemisi buna örnektir.

B-Otoimmün hemolitik anemi 1 -Sıcakta reaktif antikorla yıkım. -idiopatik -Sekonder. (Viral, lenfoma, immün yetmezlik, Bağ dokusu hasalıkları(SLE)) 2 -Soğukta reaktif antikorla yıkım -idiopatik -sekonder. (Mycoplazma pnömonia) -Paroxismal soğuk hemoglobinürisi. 3 -İmmün pansitopeni(evans send) 4 -Paroxsismal gece hemoglobinürisi. 5 -İlaca bağlı hemolitik anemi

OTOİMMÜN HEMOLİTİK ANEMİLER • Otoimmün hemolitik anemiler; kendi eritrosit antijenine karşı oluşmuş antikorların oluşturduğu bir grup hastalığı kapsar. Hemoliz genellikle extravasküler gerçekleşir • İki ana grup antikor hemolizden sorumludur. • Sıcak antikorlu otoimmun hemolitik anemi: Ig. G vücut ısısında aktifleşir ve Ig. G ile kaplı eritrositler dalakta yıkılır. KLL, LENFOMA, SLE, RA gibi hastalığın koplikasyonu olarak görülebilir • Anemi retikülositoz splenomegali sferositoz vardır

• İmmun hemolitik anemilerde %95 oranında direk Coombs pozitifliği görülmektedir. • Sıcak antikorlarla oluşan immun hemolitik aneminin kliniği akut ve gürültülüdür • Tedavisi prednizon , refrakterse splenektomi • Soğuk aglutinin sendromu: Ig. M antikorları 30 santigrad derecenin altındaki ısılarda aktifleşir. Compleman sistemini aktifleştirerek daha çok karaciğerde hemoliz gerçekleştirilir. • Genelde hafif bir anemiye yol açar. Nadiren tedavi gerektirir.

• İmmün pansitopeni(Evans sendromu): Trombositopeni ve granülositopeninin eşlik ettiği nadir hemolitik anemidir. • PNH: Bir kök hücre hastalığıdır. Normalde eritrositler komplemana bağlı hemolize dirençlidir Eritrositlerin yüzeyinde bulunan ve kompleman aktivasyonunu düzenleyen CD 55 ve CD 59 ekspresyonunun yokluğu altta yatan patolojik mekanizmadır, Eritrosit menbranı komplemanın hemolizine hassastır. Hemolizle beraber trombotik olaylarda yaşanmaktadır. • Tanı: Asit ham ve sükroz hemoliz testi ile kompleman duyarlı eritrosit klonu gösterilebilir. • Tedavi: kortikosteroid tedavisi ve Fe replasmanı oral olarak yapılmalıdır.

İlaç kullanımına bağlı hemolitik anemiler. iki tipi bulunmaktadır. İlaç eritrosit antijenine karşı antikor oluşumunu tetikleyebilir: Alfa metil dopa kanda Ig. G tipi sıcakta aktif hale gelen antikorların oluşmasına sebep olur. İlaç Hapten olarak davranabilir: Penisilin molekülü eritrosit menbranına yapışarak eritrositi antijenik hale getirir. Bunlara karşı Ig. G tipi antikorlar oluşur.

C-İmmün mekanizmalı olmayan hemolitik anemi 1 -Mikroangiopatik hemolitik anemi. TTP, HÜS, DİC, 2 -Enfeksionlar Toxoplazma, malarya, leişmania. . . 3 -Oxidan non oksidan ilaçlar zehirler. 4 -Fizik ajanlar: Termal harabiyet. 5 -Prostatik kapaklar.

İmmün mekanizmalı olmayan ekstrensek nedenli hemolitik anemi • Mikroangiopatik hemolitik anemi: TTP , HÜS ve DİC MAHA nın içersinde yer almaktadır. Ancak malinitelerin damar invazyonu, kemoterapötik ajanlar endotel toksisitesi, HİV , SLE gibi hastalıklarda sebe olur. Temel patoloji endotel hasarına bağlı eritrosit yıkımıdır. • Periferik kan yaymasında tipik olarak şistosit hücreleri gibi hasara uğramış eritrositler görülür.

• Ayrıca soğuğa ve sıcağa maruz kalma, toxinler, zehirler eritrosit hemolizine neden olur. • Uzun mesafe koşucularında ve uzun süreli egzersizde de hemoliz ortaya çıkabilir. (march hemoglobinuri) • Prostatik yapay kapaklar travmaya bağlı hemolize neden olabilir.

• Teşekkürler