HCV-инфекция Профессор В М Гранитов Гепатит С

HCV-инфекция Профессор В. М. Гранитов

Гепатит С Влияние HCV-инфекции на здоровье общества Вирус гепатита С - причина: • 20% случаев острого гепатита • 80% случаев хронического гепатита • 40% случаев терминального цирроза печени • 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы • 30% случаев трансплантации печени По данным ВОЗ вирусом гепатита С в мире инфицировано до 200 (700) миллионов человек

Гепатит С Распространенность HCV-инфекции в мире 2% 0, 5 -1% 1, 8% 10% 14% 3, 0% 0, 2% ВОЗ, 1999 200 млн инфицированных в мире

Гепатит С 1999 ОВГС ХВГС Носители • ВСЕГО 2000 2001 2002 394 -14, 7 377 -14, 3 521 -19, 9 162 -6, 1 55 -2, 1 141 – 5, 3 563 -21, 2 626 -23, 6 2144 -78, 9 2903 -109, 9 3622 -136, 5 2945 -111, 0 2593 -31, 9 3421 -43, 1 4706 -177, 6 3733 -140, 6

Гепатит С По прогнозам ВОЗ в последующие 10 -20 лет НСV станет основной проблемой здравоохранения мира: Ø на 60% увеличится число больных циррозом печени Øна 68% больных гепатоцеллюлярной карциномой Øна 280% больных с печеночной декомпенсацией Øи в 2 раза вырастет смертность от заболеваний печени

Гепатит С Этиология • Вирус гепатита С (hepatitis C virus, HCV) является РНК содержащим гепатотропным и лимфотропным вирусом, относящимся к семейству Flaviviridae.

Этиология гепатита С Схема геномной РНК НCV и синтеза вирусных белков • К структурным белкам относят белок сердцевины (Cor) и гликопротеины оболочки (Е-envelope protein 1 и 2). • Неструктурную область представляет комплекс белков (NS 2, NS 3, NS 4 (геликаза), NS 5 (РНК-зависимая полимераза) все они обладают ферментативной активностью, в первую очередь РНК-зависимая - РНК полимераза. • К каждому их белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови

Гепатит С Распределение генотипов HCV-инфекции в мире 2, 3 1 1 b, 2 a, 3 a, 1 a 6 4 4 5, 6

Гепатит С Эпидемиология • Источник инфекции - больные острой и хронической формой гепатита С, латентные носители вируса. • Все секреты, происходящие из крови или содержащие примесь крови потенциально опасны.

Эпидемиология Гепатит С Пути передачи: • Естественные: – половой – вертикальный • Искусственные – Парентеральный 1 -5% 5% 80 -90% • У 30 -50% больных и латентных носителей вируса гепатита С установить пути передачи не представляется возможным

Гепатит С Патогенез v Вирус гепатита С обладает прямым цитопатическим действием v При ВГС не происходит интеграции вируса в геном гепатоцитов. v Обладает выраженным иммунологически опосредованным повреждением печени, одной из причин этого является сходство белков печеночных клеток с белком вируса. v Вирус стимулирует образование белков, которые являются антагонистами Т-лимфоцитов, что приводит к Т-клеточной анергии, которая блокирует хелперную и цитотоксическую активность. v Иммунитет при ВГС не обеспечивает контроль над инфекционным процессом, а перенесенный ВГС не оставляет прочного иммунитета.

Гепатит С Патогенез Ø Репликация происходит в гепатоцитах Ø Возможна и внепеченочная репликация вируса в клетках костного мозга и крови, в тканях лимфоидного происхождения, в иммунокомпетентных клетках (моноцитах, макрофагах) Ø РНК вируса выявляются в крови в течение первых 2 -х недель от момента заражения. Ø Антитела появляются поздно, спустя 6 -12 недель от начала болезни. Ø Вначале появляются антитела к структурным белкам и частично к неструктурным (NS 3, NS 5).

Гепатит С Механизмы длительной персистенции HCV • Высокая изменчивость вируса (образование квазиразновидностей), позволяющая избегать иммунного надзора • Высокая специфичность вируснейтрализующих антител, не способных нейтрализовать вновь появляющиеся квазиразновидности • Недостаточная стимуляция иммунного ответа в связи с низким уровнем виремии • Формирование иммунного ответа вирусинфицированными лимфоцитами с нарушенной иммунологической функцией • Генетические факторы (HLA-система) неэффективность презентации HCV-белков и HLA I класса на поверхности гепатоцитов

Гепатит С Эволюция HCV - инфекции ОВГ C 10 - 30 лет ХГ С 70 - 85 % Цирроз 20 - 30 % ГЦК 5 - 10 %

Гепатит С Клиника • Фазы: • Острая • Латентная • Реактивации

Клиника Гепатит С • Критерии острой фазы: 1. Наличие точки отсчета по данным эпиданамнеза. 2. Синдром острого гепатита при отсутствии гепатита в прошлом. 3. Повышение уровня ферментов. 4. Обнаружение анти ВГС Ig. M и нарастание их титпров в динамике. 5. Выявление анти ВГС core Ig. G и /или анти ВГС NS 5 Ig. G с нарастанием титров в динамике. 6. Определение РНК ВГС. 15% больных выздоравливают при нормальном иммунитете и здоровом образе жизни.

Клиника Гепатит С • Критерии благоприятного исхода ВГС (пастинфекция): 1. 2. 3. 4. 5. Указание на острую стадию в анамнезе. Отсутствие клинических проявлений Исчезновение в ранние сроки анти ВГС Ig. M Стойкое отсутствие РНК вируса Анти ВГС Ig G циркулируют в крови годы. Желтуха является хорошим прогностическим признаком, а длительная циркуляция анти ВГС Ig. M (более 2 -х месяцев) - плохим, свидетельствующим о возможной хронизации процесса.

Клиника Гепатит С • Критерии латентной фазы: 1. Наличие в анамнезе указаний на острую стадию Отсутствие клинических проявлений Анти. HCV Ig. G как к core, так и NS 3, 4, 5 высоких титрах. Анти HCV Ig. M и РНК ВГС не обнаруживаются, либо выявляются в низких концентрациях при обострении процесса. Во время обострения могут незначительно повышаться и уровни печеночных ферментов. 2. 3. 4. 5.

Клиника Гепатит С • Критерии фазы реактивации: 1. Наличие в отдаленном анамнезе 2. 3. 4. 5. 6. указаний на острую фазу Появление клинических признаков хронического гепатита Повышение уровня печеночных ферментов Высокие титры анти. HCV Ig G, к core и NS Обнаружение анти. HCV Ig. M в высоких тирах. Определение РНК.

Гепатит С Факторы, повышающие риск инфицирования и отягощающие течение ВГС Ø Микст-инфекция (ВИЧ, герпес, другие гепатиты) Ø Злоупотребление алкоголем, курением, употребление наркотиков, Ø Иммунный статус Ø Содержание железа в тканях печени (высокий - снижает ответ на интерферонотерапию)

Гепатит С Внепеченочные проявления HCVинфекции Гематологические Поражение слюнных желез и глаз Кожные Почечные Смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, В-клеточная лимфома, апластическая анемия, макроглобулинемия Вальденстрема Лимфоцитарный сиалоаденит, язвы роговицы Mooren, увеит Кожный некротизирующий васкулит, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, мультиформная эритема, узловатая эритма, крапивница Гломеруленефрит

Гепатит С Внепеченочные проявления HCVинфекции Эндокринные Гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит Хошимото, сахарный диабет Нейромышечн- Миопатический синдром, ые и суставные периферическая полинейропатия, синдром Гийена-Барре, артриты, артралгии Аутоиммунные Узелковый периартериит, интерстициальный легочной и другие фиброз, легочной васкулит, гипертрофическая кардиомиопатия, антифосфолипидный синдром, синдром Бахчета, дерматомиозит

Гепатит С Диагностика HCV-инфекции • Специфическая диагностика: Ø Иммуноферментные методы: Ø Иммуноферментный анализ (ELISA) Ø Рекомбинантный иммуноблот (RIBA) 1, 2, 3, 4 поколений Ø Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Диагностика Гепатита С Определение стадии болезни по КП • Коэффициент позитивности (КП) вычисляется по формуле: • КП (у. е. )= ОПобразца/ОПКрит. • При КП>1 результат положительный • При КП<1 -отрицательный. Анти-ВГС Ig. G в КП 1 забор Ч/з 3 Ч/з 6 Ч/з 9 мес мес 1, 0 1, 1 0, 9 1, 2 1, 0 1, 5 4, 0 8, 0 13, 9 13, 8 14, 1 14, 0 8, 1 7, 9 8, 1 8, 0 Заключение При отсутствии клиники, нормальные АЛТ, РНК «-» , ложно положительный результат ОВГС с переходом в ХВГС

Диагностика Гепатита С Определение стадии болезни по ИФА и ПЦР Анти. HCV Ig. G + + Заключение РНК HCV + + - Нет ВГС 1. 2. ОВГС (серонегативное окно) ХВГС (при иммуносупрессии АТ ниже предельного уровня) 1. ОВГС 2. Обострение ХВГС 1. 2. 3. ХГС - латентная фаза (ремиссия) Выздоровление (пастинфекция) Ложноположительный ИФА.

Лечение гепатита С Современный взгляд на противовирусную терапию HCV-инфекции • Все больные ХГС являются потенциальными кандидатами для ПВТ • В нашем распоряжении имеются клинически апробированные препараты – Интрон А, Пег. Интрон и Ребетол • Успех ПВТ можно прогнозировать при изучении раннего вирусологического ответа Эрадикация HCV у большинства больных

Гепатит С Проблемы ИФН-терапии 1. Инъекционная форма применения 2. Высокая стоимость препарата 3. Большой процент рецидивов после отмены 4. Резистентность к препарату 5. Выраженные побочные эффекты, требующие порой отмены 6. Выработка антител на интерфероны.

Лечение Гепатита С Показания к лечению HCV-инфекции • Острый гепатит С • Хронический гепатит С • в том числе обострение после курса монотерапии интерфероном- • в том числе в случае отсутствия ответа на курс монотерапии интерфероном- • Компенсированный цирроз печени С

Гепатит С Основания для монотерапии интерфероном-α Ø Молодой возраст (до 45 лет) ØЖенский пол ØОтсутствие холестаза ØОтсутствие избыточного веса Ø Нормальный уровень железа в Ø сыворотке и ткани печени Ø 2 -3 -кратное повышение уровня АЛТ Ø Отсутствие цирроза печени ØНизкий уровень HCV RNA в сыворотке Ø Не 1 b-Генотип Ø Недавний срок инфицирования

Гепатит С Противопоказания для терапии интерфероном-α Наличие цирроза печени v Тромбоцитопения v Лейкопения v Тяжелое проявление депрессии v Сопутствующие аутоиммунные заболевания v Наркомания v Злокачественные опухоли. v Больным, у которых выявлены анти ВГС и РНК ВГС, но постоянно нормальный уровень трансаминаз, интерферонотерапия не показана.

Гепатит С Монотерапия интерферонами (48 нед) Стойкий вирусологический ответ, % (3 млн МЕ 3 р/нед) Lindsay K. L. et al. Hepatology, 2001; 34: 395 -403

Гепатит С Монотерапия рибавирином ØРИБАВИРИН назначают в течение 6 месяцев, особенно в случаях, когда имеет место резистентность к интерферону Ø Дозировку постепенно увеличивают: Ø 1 -2 мес. -600 мг в сутки, Ø 3 -4 мес. - 1000 мг в сутки, Ø 5 -6 мес. - 1200 мг в сутки. ØРибавирин не является конкурентным интерферону, но эффективен в особенности в сочетании с интерферонами.

Гепатит С Комбинированная терапия (48 нед) интерферонами (3 млн МЕ 3 р/нед) + рибавирин (1000 сут) Стойкий вирусологический ответ, % мг/ 1200 мг/сут) Mc. Hutchinson J. G. et al. N. Engl. J. Med. , 1998; 339: 1485 -1492 Poynard T. et al. Lancet, 1998; 352: 1426 -1432

Хронический гепатит С Монотерапия Пег. Интроном (48 нед) Стойкий вирусологический ответ, % (1, 5 мкг/кг/нед) Lindsay K. L. et al. Hepatology, 2001; 34: 395 -403

Хронический гепатит С Пег. Интрон + Ребетол Оптимальное дозирование Вес пациента <65 кг Доза Пег. Интрона Доза Ребетола (50)-80 - (100) мкг/нед 800 мг/с 65 -85 кг 100 -120 мкг/нед 1000 мг/с >85 кг 120 -130 мкг/нед 1200 мг/с

Хронический гепатит С Комбинированная терапия (48 нед) Стойкий вирусологический ответ, % мг/ Пег. Интрон (1, 5 мкг/кг/нед) + Ребетол (800 мг/сут) Manns M. P. et al. Lancet, 2001; 358: 958 -965

Хронический гепатит С Распределение больных, % Структура эффекта противовирусной терапии Mc. Hutchinson J. G. et al. N. Engl. J. Med. , 1998; 339: 1485 -1492 Manns M. P. et al. Lancet, 2001; 358: 958 -965

Гепатит С Контроль эффективности лечения Ø Контрольные исследования биохимических показателей целесообразно проводить1 раз в 3 месяца; Ø РНК ВГС и белковый спектр крови, Ø Протромбин и альбумин – 1 раз в 6 месяцев, Ø УЗИ и альфа-фетопротеин – 1 раз в год, Ø Повторная биопсия через 5 лет.

Гепатит С Неблагоприятные факторы ответа на противовирусную терапию Факторы вируса: • Высокий уровень виремии • Мутации геномов вирусов (квазиразновидности HCV) • Гетерогенность генотипов вирусов (генотип 1 b HCV)

Гепатит С Неблагоприятные факторы ответа на противовирусную терапию Факторы хозяина (больного): • Длительное инфицирование • Наличие ступенчатого фиброза или цирроза печени • Возраст более 40 лет • Мужской пол • Избыточный вес • Синдром перегрузки железом • Синдром холестаза • Сочетанная инфекция HBV / HIV

Гепатит С Трудности лечения HCV-инфекции • Употребление алкоголя • Ожирение • Отложение железа в печени (синдром перегрузки железом) • Холестаз • Аутоиммунные нарушения

Гепатит С Механизмы влияния алкоголя на прогрессирование HCV-инфекции • Активизация репликации HCV • Повышение разнообразия квазивидов HCV • Увеличение гибели гепатоцитов (апопотоз) • Подавление иммунного ответа хозяина • Повышение уровня железа в печени

Гепатит С Значение синдрома перегрузки железом при хронических вирусных заболеваниях печени • Железо – необходимый компонент в синтезе вирусных ДНК и РНК • При наличии синдрома перегрузки железом отмечается более высокая частота хронизации ОВГ-В Blumberg, 1984 • Накопление железа в печени способствует развитию фиброза, цирроза и ГЦК Bonkovsky H. L. , 1997

Хронический гепатит С Трудности противовирусной терапии хронического гепатита С при наличии синдрома холестаза Хронический гепатит С с повреждением внутрипеченочных желчных протоков Задержка токсических желчных кислот Урсофальк, Урсосан Ингибирующее влияние на синтез противовирусных белков при назначении интерферона-

Хронический гепатит С Монотерапия урсодезоксихолевой кислотой хронического гепатита С • Наличие противопоказаний к назначению интерферона- • Рефрактерность к монтерапии интерфероном- или комбинированной терапии интерфероном- и рибавирином • Наличие аутоиммунных нарушений (HLA DR 4) Лечение ХГ-С урсодезоксихолевой кислотой 10 -15 мг/кг/сут 12 мес • Значительное снижение активности печеночного процесса • Отсутствие влияния на виремию

Гепатит С Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-терапии при ХВГС • Включает в себя показатели: ØАЛАТ, АСАТ ØОпределение РНК HCV ØВременной фактор

Гепатит С Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-терапии при ХВГС Ø Биохимическая ремиссия в конце лечения – нормализация АЛАТ и АСАТ сразу после окончания лечения ØПолная ремиссия в конце лечения – нормализация АЛАТ и АСАТ, и исчезновение РНК HCV сразу после окончания лечения ØСтабильная биохимическая ремиссия – сохранение нормального уровня АЛАТ и АСАТ через 6 месяцев и более после прекращения лечения.

Гепатит С Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-терапии при ХВГС Ø Стабильная полная ремиссия– сохранение нормального уровня АЛАТ и АСАТ, а так же отсутствие РНК HCV через 6 месяцев и более после окончания лечения ØРецидив болезни – повышение уровня АЛАТ и АСАТ, и/или появление РНК HCV после прекращения терапии ØОтсутствие лечебного эффекта – отсутствие нормализации АЛАТ и АСАТ, и/или сохранение РНК HCV в крови в течении 3 мес. после начала лечения и/или в конце лечения

Гепатит С Заключение Ø ВГС опасное заболевание, но правда в том, что большинство умрет с ВГС, а не от ВГС. ØБольные должны соблюдать режим, отказаться от ряда привычек (диета, исключить алкоголь, гепатотоксические препараты), ØНаблюдение у врача (лучше у одного и того же). ØСоблюдать безопасность не заразить окружающих. ØЛечение может привести к улучшению функции печени, даже при наличии вируса и улучшить качество жизни. ØКитайцы говорят: «Человек с заболеванием переживает человека без заболевания (он будет беречься)!» .

Заключение Гепатит С Помните: Наша жизнь зависит не столько от событий, которые с ней происходят, сколько от того, как мы к этим событиям относимся.