Гурина Н. С. СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА, БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ
ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Получение лекарственного вещества путем химического синтеза, методами биотехнологии или выделением из природного сырья Скрининг фармакологической активности методами in vitro. Правила научных исследований Доклинические исследования (Надлежащая лабораторная практика) - установление специфической фармакологической активности методами in vivo на животных с целью установления его эффективности и безопасности - изучение острой и хронической токсичности, аллергенности, мутагенности, тератогенности, онкогенности Фармацевтическая разработка методик идентификации и количественного определения действующего вещества создание лекарственной формы разработка нормативной документации на ЛС Клинические испытания (Надлежащая клиническая практика) установление эффективности и безопасности ЛС на людях Регистрация Промышленное производство (Надлежащая производственная практика) Контроль качества Распространение (надлежащая оптовая (дистрибьюторская) практика Реализация (Надлежащая практика хранения и Надлежащая аптечная практика), Медицинское применение (Надлежащая практика фармаконадзора) Уничтожение (Руководство по уничтожению)
ПОНЯТИЕ О КАЧЕСТВЕ, БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Закон РБ «О лекарственных средствах» предъявляет к ЛС требования по качеству, безопасности и эффективности (Преамбула Закона). При этом: Качество ЛС определяется соответствием требованиям НД, ФСП, ФС ГФРБ (Статья 5 -2). Безопасность ЛС - положительная характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и оценке риска причинения вреда жизни и здоровью человека (Статья 1); Эффективность ЛС - характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на предупреждение, течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, восстановление нормальной жизнедеятельности организма человека и компенсацию его функциональных возможностей, нарушенных в результате заболевания (Статья 1). ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА БЕЗОПАСНОСТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ ИСПЫТАНИЯ СТАНДАРТ ПРОИЗВОДСТВА УП «ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗ И ИСПЫТАНИЙ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ» УФИОЛО/ОЛ
Закон Республики Беларусь от 20. 07. 2006 № 161 -З «О лекарственных средствах» Закон Республики Беларусь от 17. 11. 2014 г. № 203 -З «О внесении изменений и дополнений в Закон Республики Беларусь «О лекарственных средствах»
СИСТЕМА КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Система контроля качества лекарственных средств представляет собой комплекс мероприятий, проводимых при их промышленном производстве, аптечном изготовлении, реализации, хранении, транспортировке, медицинском применении и позволяющих гарантировать качество лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Республики Беларусь. Качество лекарственного средства отечественного производства определяется его соответствием требованиям фармакопейной статьи производителя, фармакопейных статей Государственной фармакопеи Республики Беларусь, а лекарственного средства зарубежного производства требованиям нормативного документа его производителя, содержащего показатели и методы контроля качества лекарственного средства (далее - нормативный документ производителя). Качество лекарственных средств, изготавливаемых в аптеках, определяется их соответствием требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь.
Производитель лекарственного средства на каждую выпущенную серию (партию) лекарственного средства выдает документ, подтверждающий соответствие качества лекарственного средства требованиям, предусмотренным частью второй настоящей статьи. Каждая серия (партия) лекарственного средства, зарегистрированного в Республике Беларусь, до поступления в реализацию, а также лекарственные средства, находящиеся в обращении, подлежат контролю качества в испытательных лабораториях, аккредитованных в системе аккредитации Республики Беларусь для испытаний лекарственных средств. Перечень испытательных лабораторий, порядок и условия проведения контроля качества лекарственных средств определяются Министерством здравоохранения Республики Беларусь. Лекарственное средство отечественного производства, не соответствующее требованиям фармакопейной статьи производителя, фармакопейных статей Государственной фармакопеи Республики Беларусь, а также лекарственное средство зарубежного производства, не соответствующее требованиям нормативного документа производителя, признаются некачественными.
НОРМАТИВНЫЕ ПРАВОВЫЕ ОСНОВЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛС Параметр НПА и ТНПА Качество: обеспечение Государственная фармакопея Республики Беларусь II (2013): т. 1: Общие статьи и требования; т. 2: Монографии на вспомогательные вещества и ЛРС; т. 3: Монографии на фармацевтические субстанции. Постановление МЗ РБ от 01. 03. 2010 № 20 «Об утверждении инструкции о порядке проверки качества зарегистрированных в РБ ЛС…» (в редакции 25. 10. 2012 № 163). Качество: контроль GMP: Good Manufacturing Practice ТКП 030 -2013 (02040) «Надлежащая производственная практика» (введен постановлением МЗ РБ от 17. 01. 2013 № 6) Безопасность GLP: Good Laboratory Practice ТКП 125 -2008 (02040) «Надлежащая лабораторная практика» (введен постановлением МЗ РБ от 28. 03. 2008 № 56) Постановление МЗ РБ от 20. 03. 2008 № 50 «Об утверждении инструкции о порядке представления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства» (в редакции 13. 11. 2009 № 131) Эффективность GCP: Good Clinical Practice ТКП 184 -2009 (02040) «Надлежащая клиническая практика» (введен постановлением МЗ РБ от 07. 05. 2009 № 50) Приказ МЗ РБ от 23. 06. 2009 № 610 «Об утверждении инструкции о проведении экспертизы документов регистрационного досье на лекарственное средство» (в редакции 04. 03. 2011 № 237).
ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛС Департамент фармацевтической промышленности Отделы КК фармацевтических предприятий КК промышленных серий ЛС при выпуске в обращение УП «ЛОТИОС» Испытательные лаборатории ТПРУП «Фармация» Отдел КК Республиканского аптечного склада Управление фармацевтической инспекции и организации лекарственного обеспечения РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Главное управление организации медицинской помощи населению КК ЛС при госрегистрации и находящихся в обращении РНПЦ Клеточных технологий РНПЦ Микробиологии и иммунологии Лаборатория фармакопейного и фармацевтического анализа Республиканская контрольноаналитическая лаборатория Областные контрольноаналитические лаборатории
ПОРЯДОК КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Беларусь: предконтроль первых 5 серий Предрегистрационный Полный химконтроль. Срок до 1 месяца Импорт: апробация методов контроля качества 1 серия Полный химконтроль. Срок до 2 месяцев Контроль при назначении КИ По отдельным показателям онтроль Контроль при допуске на рынок/ввозе Пострегистрационный Упаковка/маркировка: перечень компаний, 3 года на рынке без рекламаций Выборочный По инициативе Управления фарминспекции Арбитражный По инициативе заявителя в независимой лаборатории
СИСТЕМА КОНТРОЛЯ ЗА КАЧЕСТВОМ ЛС Сеть из 12 лабораторий системы Минздрава. Все лаборатории аккредитованы Госстандартом РБ по ISO 17025 (Международный стандарт требований к испытательным лабораториям). Головные лаборатории – Лаборатория фармакопейного и фармацевтического анализа и Республиканская контрольно-аналитическая лаборатория имеют МЕЖДУНАРОДНУЮ аккредитацию
СИСТЕМА КОНТРОЛЯ ЗА КАЧЕСТВОМ ЛС ЛАБОРАТОРИЯ ФАРМАКОПЕЙНОГО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА • • • фармацевтическая экспертиза регистрационного досье апробация методов контроля за качеством ЛС и АФИ контроль за качеством ЛС и АФИ с использованием этих методов при регистрации (перерегистрации) ЛС контроль за качеством ЛС для клинических испытаний подготовка к изданию и актуализация Государственной Фармакопеи Республики Беларусь с 17 августа 2013 г. утверждена как ассоциированный член общеевропейской сети лабораторий OMCL (GEON)
СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 01. 2007 - первое издание первого тома Государственной фармакопеи Республики Беларусь 01. 06. 2008 – том 2 22. 12. 2009 - том 3 01. 2013 - второе издание Государственная фармакопея Республики Беларусь II, том 1 01. 04. 2013 - Вторая редакция правил GMP – ТКП 030 -2013 «Надлежащая производственная практика» . Учитывает ВСЕ требования Европейского Союза
Активность Специфическая ДКИ Общая Токсичность Специфическая Новый режим дозирования Изменение лек. формы Новые показания Новый компонент состава Общая Новый способ назначения Новое химическое соединение ОБЪЕМ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТКП 125 -2008: Приложение Д
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Целью доклинических исследований лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств их специфической фармакологической активностии и безопасности, не предусматривающие их исследование на физических лицах.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ включают в себя химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования. все они взаимозависимы. Так, в результате изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ При фармакологических исследованиях определяют терапевтическую эффективность препарата, а также его влияние на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа: изучение острой токсичности вещества при однократном введении; определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении одного года, а иногда и более; установление специфической токсичности препарата — онко- генности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующие свойства, а также способности вызы вать лекарственную зависимость.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Доклинические исследования лекарственных средств проводятся в соответствии с Законом «О лекарственных средствах» . Согласно статье 14 закона «Доклинические исследования лекарственных средств» доклинические исследования проводятся организациями- разработчиками лекарственных средств по правилам лабораторной практики (GLP) утвержденными Министерством здравоохранения РБ.
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ для оценки их безопасного использования в медицинской практике; эксперименты на животных необходимы для развития медико-биологических наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и механизмы жизненных процессов; изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клини ческих испытаниях.
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ только в опытах на животных можно выявить воздействие изучаемого вещества на органы с использованием гистологических методов оценки их структуры, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие и ряд других воздействий; «Чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями» ' (И. П. Павлов).
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Обоснование необходимости предварительного проведения опытов на животных перед первым испытанием новых лекарств на людях содержится в Хельсинкской декларации, где утверждается, что биомедицинские исследования на людях должны отвечать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно выполненных лабораторных опытах и экспериментах на животных, а также исчерпывающем знании научной литературы. Кроме того, этот кодекс этических принципов призывает к бережному отношению к животным, которых используют для исследований.
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Требование этичности стало обязательным условием проведения экспериментов на животных во всех странах мира. Это показатель цивилизованности страны. В начале 1985 г. Совет международных медицинских научных организаций (СММНО) опубликовал «Этический кодекс» , который содержит «международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» . В этом кодексе сформулированы приемлемые для научных работников и для общественных групп защитников животных теоретические принципы и этические правила, которые могут быть приняты за основу при разработке регламентирующих мер и нормативных документов в разных странах мира в отношении использования животных для биомедицинских исследований.
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Рекомендации составлены, исходя из следующих положений: в принципе использование животных для научных целей нежелательно; по возможности следует применять методы, не требующие использования животных; при существующем уровне знаний использование животных является неизбежным; моральный долг ученых — гуманно относиться к подопытным животным, по возможности не причинять им боли и неудобств и постоянно стремиться изыскивать способы получения того же результата без привлечения живых животных; животным, предназначенным для медико-биологических исследований, следует обеспечивать наилучшие из возможных условия их содержания.
НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В последние десятилетия для решения этических проблем при использовании животных в экспериментальной биологии и медицине руководствуются концепцией «трех R» Рассела и Берча: замена (replacement), уменьшение (reduction), повышение качества (refinement). Такой подход к экспериментированию имеет своей целью применение лучших научных методов при одновременном сокращении количества животных, используемых в экспериментах, а также при усовершенствовании экспериментальной техники с целью минимизации страданий, испытываемых подопытными.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТИРОВАНИЯ Во многих странах, в том числе в странах-участниках Европейского Союза, закон обязывает исследователей, подающих заявление о лицензии на проект, объявить, что они полностью учли возможность применения альтернативных методов экспериментирования. Это поддерживается Директивой ЕС по защите позвоночных животных (1986), которая постановляет: проведение эксперимента запрещается, если имеется другой научно приемлемый метод получения желаемого результата — без использования животных.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТИРОВАНИЯ К альтернативным методам относятся следующие: улучшенная система хранения и использования информации, а также обмен информацией об экспериментах, уже проведенных над животными, во избежание повторения таких процедур; использование физических и химических приемов и прогнозов, основанных на физических и химических свойствах молекул; использование математических и компьютерных моделей, в том числе моделирование количественных отношений типа «структура-деятельность» ; молекулярное моделирование и использование компьютерных графических средств; моделирование биохимических, физиологических, фармакологических, токсикологических и поведенческих систем и процессов; использование in vitro-методов, в том числе клеточных фракций, кратковременного хранения слоев ткани, суспензии клеток и обрызгивания органов, а также выращивания тканей (клеточное и органотипичное), в том числе выращивания человеческих тканей;
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТИРОВАНИЯ использование низших организмов с ограниченной чувствительностью и/или не защищенных законодательством, регулирующим эксперименты над животными; использование позвоночных животных на ранних этапах их развития, предшествующих той стадии, на которой регулируется их использование в экспериментах и других научных процедурах; эксперименты с участием людей, включая участников-добровольцев, после маркетинговых эпидемиологических наблюдений.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ (АБМ). Внедрение альтернативных методов позволит сократить число животных, применяемых для получения информации; уменьшить частоту или интенсивность негуманных процедур; заменить животных на альтернативные биологические модели (АБМ). Уникальными альтернативными биологическими моделями (АБМ) признаны культуральные — органы, ткани, клетки вне организма, «in vitro» . Ими могут быть бактерии, оплодотворенные куриные яйцеклетки, эмбрионы лягушек, инфузории и пр. АБМ обеспечивают высокую степень воспроизводимости, следовательно, и статистическую достоверность получаемых результатов.
СОПОСТАВИМОСТЬ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ Согласно современным представлениям, все шире распространяется мнение о трудности определения безопасности (или опасности) для человека лечебного или профилактического средства на основании доклинических испытаний, проведенных только на животных. Насколько низка эффективность использования животных в тестировании лекарственных препаратов, показывает тот факт, что примерно 90% новых лекарственных средств забраковываются на ранних стадиях клинических испытаний, хотя они прошли многолетние испытания на животных по специальной схеме, включающей тесты на острую и хроническую токсичность, канцерогенность, мутагенность и тератогенность.
СОПОСТАВИМОСТЬ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ Известно много случаев, когда опыты на животных привели к неправильным выводам о безопасности препарата. Большой резонанс в мире получило так называемое «дело о талидомиде» , успокаивающем средстве, которое прошло испытание на животных и было рекомендовано для приема беременным женщинам.
ПРИЧИНЫ НИЗКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЖИВОТНЫХ определяются биологическими различиями между человеком и экспериментальными животными. Животные могут по-разному реагировать на один и тот же лекарственный препарат, это обусловлено следствием различий в абсорбции, в кишечной флоре, в распределении в тканях, в метаболизме, включая биоинтоксикацию и детоксикацию, в механизмах и скорости всасывания, распределения метаболизма лекарственных веществ. Все это делает проблематичной экстраполяцию результатов, полученных на животных, на человека.
ПРИЧИНЫ НИЗКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЖИВОТНЫХ Большинство болезней человека возникает и протекает совершенно отлично от болезней животных, даже если они имеют одно и то же название. Возникновение травм, влияние патогенных и токсичных повреждений на человека существенно отличается от таковых у животных. Организм человека сложнее организма любого животного, его связи с окружающей средой отличаются от всех форм связей у животных.
ПРИЧИНЫ НИЗКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЖИВОТНЫХ Научно-технический прогресс «создал» новые болезни, которых не было в древнюю эпоху жизни человека. Возникли радиационные, автомобильные болезни, обширная группа профессиональных заболеваний, которые вызываются особенностями трудового процесса или вредными воздействиями материалов производства. Социальные факторы создают у людей особые, свойственные преимущественно человеку болезни, не встречающиеся у животных. Существенным различием патологических процессов у людей и животных является значительно большее разнообразие форм и вариантов болезней у человека.
ПРИЧИНЫ НИЗКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЖИВОТНЫХ В лучшем случае, у животных воспроизводятся только отдельные элементы болезней человека, некоторые их «составные части» — симптомы и синдромы, но не заболевание в целом. По существу, ни одно инфекционное заболевание человека не протекает у животных, восприимчивых к конкретному микроорганизму, тождественно с его клиническим течением и развитием у людей.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА ЖИВОТНЫХ Учитывая данные факты, не нужно забывать и о положительных результатах, которые дают эксперименты на животных для развития медицины и фармации для всего человечества. Поэтому на исследователей ложится большой груз ответственности при обосновании необходимости проведения доклинических исследо ваний, соблюдения законодательных и этических норм при проведении экспериментов на животных, при интерпретации итогов исследования. Таким образом, от высокого нравственного уровня исследователя будет зависеть гарантия надежности результатов, доказывающая целесообразность, осмысленность участия животных в эксперименте.
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОМИТЕТ ПО БИОЭТИКЕ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ (НКБЭ РБ) создан как консультативный орган при Министерстве здравоохранения во исполнение поручения Совета Министров РБ от 26. 07. 2005 г. № 05/137 -143 в целях осуществления общественного контроля за соблюдением этических норм и правил при выполнении работ, связанных с использованием человека и животных как объектов экспериментальных и клинических исследований.
ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ Данным документом введено обязательное составление и утверждение протокола эксперимента, одобрение его этическим комитетом или комиссией для определения допустимости и приемлемости эксперимента. введена необходимость разработки и соблюдения стандартных операционных процедур для всех стадий и операций по обращению с животными. исследователи должны обладать соответствующей квалификацией и опытом, т. к. несут они ответственность за анализ результатов и представление отчета о своей работе руководителю испытания.
ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ В документе указано, что доклинические исследования лекарственных средств на животных проводятся в соответствии с международными правилами, с максимальной гуманностью умерщвления животных и проведения самих экспериментов. Потребление животными пищи и воды происходит в соответствии с протоколом исследований и принципом отсутствия в них патогенных микроорганизмов и вредных примесей. Должно достигаться максимальное документирование всех действий по приему, обслуживанию и экспериментированию с животными. Большое внимание уделяется стандартизации тест-систем, то есть использованию для экспериментов животных, живущих в стерильных условиях, лишенных патогенной микрофлоры, с определенным генетическим статусом.
ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ Это дает возможность сократить разброс результатов, само количество экспериментов и, соответственно, количество участвующих в них животных. Так, если необходимо получить высокостандартные и воспроизводимые результаты, в опытах применяют линейных (гомозиготных) животных, которых получают путем многократного близкородственного скрещивания. Такие животные характеризуются определенными биологическими свойствами, например, одинаковой восприимчивостью к инфекционным агентам, способностью к иммунному ответу.
ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКИ GLP определяют необходимость достаточного количества помещений для животных или площадей для обеспечения раздельного содержания видов; животные должны содержаться при соответствующих условиях окружающей среды и в помещениях, подвергаемых уборке и удалению отходов. При проведении экспериментов обязательны правила обезболивания и эвтаназии. Содержание экспериментальных животных должно соответствовать действующим Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментальнобиологических клиник (вивариев).
НАДЛЕЖАЩАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ПРАКТИКА ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА 1. Система обеспечения качества……………………………… 2. Персонал лаборатории……………………………… 3. Помещения для исследований……………………………. . 4. Оборудование, материалы и реактивы………………… 5. Тест-системы 6. Испытуемые вещества и контрольные образцы…………… 7. Стандартные операционные процедуры…………………………. .
НАДЛЕЖАЩАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ПРАКТИКА 8. Протокол/программа исследования…………………………… 9. Содержание протокола/программы исследования………………… 10. Проведение исследования………………………………… 11. Содержание заключительного отчета…………………………. . . 12. ХРАНЕНИЕ ДОКУМЕНТОВ И МАТЕРИАЛОВ……………………. ИНСПЕКТИРОВАНИЕ. ПРОЦЕДУРЫ КОНТРОЛЯ СООТВЕТСТВИЯ НАДЛЕЖАЩЕЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ………………………… 13. Конфиденциальность……………………………………
ЭТАПЫ ВНЕДРЕНИЯ ЛЕКАРСТВ И ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ Вид лекарства ДКИ Оригинальная молекула I фаза/БЭИ II фаза IV фаза Генерическое лекарство Биотехнологическое лекарство Орфанное лекарство Постановление МЗ РБ № 52 от 08. 05. 2009 г (в редакции № 124 от 13. 09. 2010)
ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАЗЫ ИСПЫТАНИЯ Доклинические исследования Фаза III Фаза IV ОПИСАНИЕ ИСПЫТАНИЯ Тестирование новых открытых веществ in vitro и на моделях животных Первые испытания ЛС на здоровых добровольцах (12 -20 человек) Первые испытания ЛС на группе пациентов (40 -80 человек) с заболеванием, для лечения которого создано данное средство ЦЕЛЬ Оценка токсичности лекарственного средства на животных, потенциальной мутагенности перед испытаниями на человеке Установить переносимость, фармакокинетический и фармакодинамический профиль лекарственного средства Установить эффективность лекарственного средства на пациентах с исследуемым заболеванием или синдромом. Оценить краткосрочную безопасность лекарственного средства. Определить уровень терапевтической дозы. Крупномасштабные испытания на Получение данных по эффективности и большой группе пациентов (1000 - безопасности лекарственного средства с целью 3000 человек) с различной оценки показателя «польза/риск» в условиях сопутствующей патологией, двойного слепого контроля различного возраста и проч. Клинические испытания после Изменение сроков лечения и схем дозирования. регистрации ЛС Применение ЛС у новых возрастных групп. Сравнение эффективности с иными схемами терапии. Получение экономических данных, связанных с использованием данного лекарственного средства. Результаты длительного применения ЛС.
ВИДЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ (МАСКИРУЕМОСТЬ) ОТКРЫТЫЕ • Пациенты владеют информацией о применяемом лекарственном средстве «СЛЕПЫЕ» • Простые «слепые» (пациент не информирован) • Двойные «слепые» (пациент и врач не информированы) • Тройные «слепые» (пациент, врач и лицо, выдающее ЛС не информированы)
ВИДЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ПРАВЛЕННОСТЬ ВЫБОР ПАЦИЕНТОВ Ретроспективные (по архивным данным, эпидемиологические испытания) Рандомизированные (случайное распределение пациентов по группам) Проспективные (набор пациентов в режиме «реального времени» ) Нерандомизированные (распределение подконтрольно исследователю) КОНТРОЛИРУЕМОСТЬ Неконтролируемые (изучение 1 группы, эффект не носит сравнительной оценки) Контролируемые: • Архивный контроль • Контроль исходного состояния • Плацебо-контроль • Активный контроль
ОСОБЫЕ СЛУЧАИ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА епарентеральное применение: езультаты ДИ и КИ в виде итературного отчета по меопатическому еперториуму; арентеральное применение: кспериментальное оказательство безопасности меопатическое карство • Литературный обзор эффективности и безопасности с подробной библиографией по данным научной рецензируемой печати; • Средства, традиционно долго обращающиеся на рынке и не имеющие изменений или критических факторов в фармацевтической разработке. ЛС с признанной безопасностью, давность обращения >12 лет Постановление МЗ РБ № 52 от 08. 05. 2009 г (в редакции № 124 от 13. 09. 2010)
ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРОЦЕССА ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ Общий отдел Архив Отдел экономики и ценообразования Административные подразделения РУП «ЦЭИЗ» Бухгалтерия Обращение медтехники и изделий медназначения Управление медицинской техники Отдел сертификации Сектор мониторинга качества медизделий Отдел юридической и кадровой службы Отдел иинформации, информатики и анализа Управление лекарственных средств Обращение лекарственных средств Лаборатория фармакопейного и фармацевтического анализа Лаборатории Республиканская контрольноаналитическая лаборатория Управление консалтинговой деятельности Республиканская клиникофармакологическая лаборатория
ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМЫ РЕГИСТРАЦИИ И МОДЕЛЬ ЭКСПЕРТИЗЫ РЕГИСТРАЦИОННЫХ ДОСЬЕ В СИСТЕМЕ НАДЛЕЖАЩИХ ПРАКТИК Клиническая экспертиза Эксперт клинического профиля Экспертфармаколог тическая отка и ство ЛС Регистрационное досье Инспекция производства Фармацевтическая экспертиза Теоретическая экспертиза Апробация методов КК GMP GLP GCP GMP ГФРБ 1. Организация системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнена по принципу Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США. 2. Инспекция системы регистрации ЛС в Республике Беларусь выполнялась экспертами ВОЗ в 2003 и 2008 гг. 3. РКАЛ УП «ЦЭИЗ» прошла первый этап преквалификации ВОЗ как экспертная лаборатория ВОЗ для рынка Восточной Европы. 4. С 2013 г ЛФФА включена в систему OMCL Европейского директората по контролю качества лекарственных средств (EDQM).
ПРОЦЕДУРА ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ Государственная регистрация Комиссия по лекарственным средствам: не реже 1 раза в 2 месяца, протокол – до 10 дней, риказ Министерства – до 10 дней, выдача РУ – до 5 дней нальные ственные едства «Первый» генерик на рынке Аппеляция заявителя Назначение клинических испытаний Приказом Министерства до 10 дней Все остальные случаи
ИСКЛЮЧЕНИЯ ИЗ ПРОЦЕДУРЫ ГОСРЕГИСТРАЦИИ НЕ ПОДЛЕЖАТ Госрегистрации Экстемпоральные ЛС Контролируются по ГФ РБ Выставочные образцы Не предназначены для применения Образцы для клинических испытаний Имеют ограничение на применение ЛС, ввезенные для личного пользования Не входят в сферу государственного контроля Предназначенные для производства на экспорт Не предназначены для применения в РБ
ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГИСТРАЦИЯ (ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Лекарственные средства могут производиться, реализовываться и применяться на территории Республики Беларусь после государственной регистрации (подтверждения государственной регистрации), если иное не определено Законом «О лекарственных средствах» . Государственной регистрации не подлежат: лекарственные средства, изготовленные в аптеках; лекарственные средства, предназначенные для использования в качестве выставочных образцов; лекарственные средства, предназначенные для проведения доклинических исследований и клинических испытаний; лекарственные средства, ввезенные на территорию Республики Беларусь физическим лицом для личного применения; лекарственные средства, предназначенные только для промышленного производства на экспорт; фармацевтические субстанции в случае наличия в регистрационных досье на лекарственные средства, в состав которых они входят, документов производителей этих фармацевтических субстанций, отвечающих требованиям, предъявляемым к документам, составляющим регистрационное досье.
ОБРАЩЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В УСЛОВИЯХ ТАМОЖЕННОГО СОЮЗА лан мероприятий заимопризнания егистрации ЛС в рамках ТС Модель взаимопризнания регистрации Европейского Союза Разработка НПА на основе международных норм, рекомендаций ВОЗ и опыта ЕС в 2010 -2012 гг Единая регуляторная и информационная система Процедура ЗАЯВИТЕЛЬ взаимопризнания ДОСЬЕ регистрации производителей государств членов ТС, МОДЕЛЬ ДВИЖЕНИЯ ДОСЬЕ В ТАМОЖЕННОМ СОЮЗЕ Страна признания Резюме досье Страна регистрации Страна признания
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию Гурина Н С СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА БЕЗОПАСНОСТИ И
Провизора Система обеспечения КБЭ ЛС.pptx