Грипп от итал influenza СЦИЗ МОКБ им П

Грипп. (от итал. influenza) СЦИЗ МОКБ им. П. А. Баяндина Мурманск - 2016

Грипп — острое инфекционное заболевание Ø Механизм передачи: эрозольный Ø Путь передачи: - воздушно-капельный - Бытовой

История • 2400 лет назад Гиппократ досконально описал симптомы этого недуга (412 г. до н. э. • 1403 год – впервые описано заболевание Э. Паскье • 1931 -1936 гг – выделен вирус типа А • 1940 г – выделен вирус типа В • 1947 г – выделен вирус типа С

История • Происхождение слова "инфлюэнца. 1) Родилось в Италии в середине 15 века, после серьезной эпидемии, которую приписывали воздействию (influence) звезд. 2) Произошло от латинского "influere" (вторгаться) или от итальянского "influenza di freddo" (последствие охлаждения). 3) Голландское слово "griep", которое применяют в разговорном языке подобно английскому "flu", происходит от французского "gripper" и является собирательным понятием, обозначающим большое число респираторных заболеваний, вызываемых более, чем 100 вирусами, являющимися возбудителями инфекций верхних дыхательных путей. 4) Название Грипп придумали французские солдаты в 1914 году на полях первой мировой войны, это было жаргонное название инфлюэнцы - "гриппер", - что означало - "захватчик",

Этиология v семейство Orthomyxoviridae v род Influenzavirus v тип А, В, С v Антигены вируса: - Н - гемаглютинин - N - нейраминидаза

Типы вируса • Тип В и С – только человек!!! • Тип В – 5 подтипов • Тип С – не подвержен изменениям, нейраминидаза отсутствует • Тип А (человек, млекопитающие, птицы) • Птицы – самый древний хозяин вируса (наибольшее количество штаммов) • Для человека опаснее не сами «птичьи» варианты вируса, а содержащаяся в них генетическая информация и способность штаммов обмениваться этой информацией.

Н 5 N 1; Н 5 N 2; H 5 N 3; H 7 N 7; Н 7 N 9; H 9 Гемаглютинин (Н) – 15 субтипов; Нейраминидаза (N) – 9 cубтипов H 3 N 8; Н 7 N 7; Н 4 N 5; H 3 N 3 H 1 N 1; Н 3 N 2 Н 6 N 1 Н 3 N 2; Н 4 N 6; Н 5 N 5; H 7 N 7; Н 10 N 4; Н 13 N 2; Н 13 N 9

H 1 N 1; Н 3 N 2; Н 6 N 1 Н 4, 5, 7, 9, 10 N 1, 2, 4, 7 Наиболее патогенны для домашних птиц: H 7 N 5 вирус куриной чумы H 5 N 1 вирус птичьего гриппа Н 1 N 1; Н 2 N 2; Н 3 N 2; H 3 N 3; H 5 N 1; Н 6 N 1; Н 7 N 9; Н 10 N 8

Случаи инфицирования людей вирусами гриппа птиц (Н 5 N 1 и Н 7 N 9) и свиней (Н 3 N 2 и Н 6 N 1) Вирус гриппа Особенности распространения (до 2013 г) Н 5 N 1 С 2003 г в ВОЗ поступала информация из 15 стран о 667 лабораторно подтвержденных случаях заражения людей, в т. ч. 393 случая с летальным исходом (58. 9%). Регионы: Бангладеш, Камбоджи, Китай, Египет, Индонезия, Вьетнам, Иран, Непал, Индия, Корея. Н 7 N 9 Первый случай 17. 02. 13 (Шанхай): 455 случаев, из них 175 – летальные (38. 5%). Только Китай (1 случай Таиланд); 30% - женщины; 70% - мужчины. Возраст 50 -70 лет. Вероятные источники: голуби, куры, утки. Н 3 N 2 2011 -12 случаев; 2012 – 309 случаев (1 летальный); 2013 – 18 случаев Только США; При тесном контакте со свиньями. Н 6 N 1 2013 г – Тайвань, женщина 20 лет (1 й случай с клинической симптоматикой) Н 10 N 8 Китай, женщина 73 лет, умерла на 6 е сутки госпитализации 06. 12. 2013; 2014 г – 2 й случай.

Птичий грипп у людей Субтип вируса Кол. случ. Леталь ность Клинические проявления 1959 (США) 1977 (Австралия) 1980 (США) 1996 (Великобритания) 2003 (Нидерланды) 1 1 89 0% 0% 1, 1% 2013 (Италия) 3 0% Гепатит Коньюнктивит Поражение верхних дыхательных путей Коньюнктивит 1997 (Гонконг) Н 7 N 7 Год (страна) 18 33% 2003 -2013 (Азия, Европа, Африка) 648 59, 2% Тяжелое поражение респираторное системы Н 9 N 2 1999 (Гонконг) 11 0% ОРЗ Н 7 N 2 2003 (США) 2007 (Великобритания) 1 4 0% 0% Коньюктивит Гриппоподобное заболевание, коньюктивит H 5 N 1

Птичий грипп у людей Субтип вируса Год (страна) Кол. Леталь случ. ность Клинические проявления Н 7 N 3 2003 (Италия) 2004 (Канада) 2006 (Великобритания) 2012 (Мексика) 7 2 1 2 0% 0% Н 10 N 7 2004 (Египет) 2010 (Австралия) 2 7 0% 0% Температура и кашель Коньюктивит Поражение верхних дыхательных путей Н 7 N 9 2013 (Китай, Тайвань, Гонконг) 147 30% Тяжелое поражение респираторной системы Н 6 N 1 2013 (Тайвань) 1 0% Пневмония Н 10 N 8 2013 (Гонконг) 1 100% Тяжелое поражение респираторной системы Коньюктивит

Подтипы возбудителя • В зависимости от антигенной структуры: - Гемагглютинина (Н) - 18 подтипов (Н 1 Н 18) - Нейраминидазы (N) – 11 подтипов (N 1 -N 11) ü Нейраминидаза – играет ведущую роль в репликации вирусов гриппа (ахилесова пята)

Структурные особенности • Оболочечный (суперкапсидный, «одетый» ) вирус • Сферическая форма • Геном – фрагментированая негативная РНК (8 сегментов) • Суперкапсид: HA + NА

Функции Гемаглютинина Ø Рецептор-связывающая функция Ø Распознает клеточный рецептор – мукопептид Ø Отвечает за проникновение вириона в клетку, обеспечивая слияние мембран вириона и клетки Ø Обладает наибольшими протективными свойствами (Дрейф, шифт)

Функции Нейраминидазы ü Отпочковывание созревших вирусных частиц от зараженной клетки (диссеминация) ü Предотвращение агрегации вирусных частиц ü Облегчает движение вируса к клеткемишени (отщепляет остатки нейраминовой кислоты муцинов респираторного тракта) ü Участвует в процессе слияния вируса с клеткой ü Рецептор-разрушающая функция

Антигенная изменчивость • Антигенный дрейф - точечные мутации в антигенах (НА и NA), происходит среди всех типов вируса (А, В, С). Между пандемий. • Антигенный шифт – смена одного типа гемаглютинина (или нейраминидазы) на другой. В период пандемий.

Опасность!!! • Грипп - смертельно опасное заболевание. За последние 200 лет различные штаммы вируса гриппа унесли жизней гораздо больше, чем ВИЧ и Эбола вместе взятые. • Непредсказуемость. Вирус гриппа мутирует практически быстрей всех известных человечеству вирусов.

Пандемия/Эпидемия • Эпидемия – интенсивное или широкое распространение заболевания, охватывающее население региона страны или нескольких стран (совокупность эпид. вспышек). • Пандемия – повсеместная эпидемия, интенсивно распростаняющаяся во многих странах или даже во всех частях света.

Пандемии 1) 1580 год. 2) 1889 -1891 гг. - пандемия средней тяжести (H 3 N 2) 3) 1918 -1920 гг. – «Испанка» (H 1 N 1) 4) 1957 -1958 гг. – «Азиатский грипп» (H 2 N 2) Погибло около 2 млн человек 5) 1968 год - «Гонконгский грипп» (Н 3 N 2) Погибло около 33 800 человек 6) 1977 -1978 гг. – «Русский грипп» (H 1 N 1),

Пандемии • 1976 -1978 «Русский грипп» . - В 09. 1976 – 04. 1977 г. г. грипп был вызван двумя типами вируса— H 3 N 2 и В • 1977— 1978 «Русский грипп» . - Три типа вируса H 1 N 1, H 3 N 2 и В. - Поражались в основном дети и молодые люди до 25 лет. - Течение пандемии было сравнительно лёгким с небольшим количеством осложнений.

«Испанка» - 1918 год: конец 1 й мировой войны испанский или великий грипп: вирус типа А, штамм Н 1 N 1 • Эпидемия длилась 18 месяцев • Переболело более 600 млн человек (1/3 населения планеты) • Погибло 50 -100 миллионов человек (2, 7 -5, 3 % населения). От военных действий погибло около 10 млн человек.

«Испанка» • В Испании было заражено 8 млн людей (39% населения) • Переболел король Альфонс XIII • Жертвы гриппа: молодые и здоровые люди в возрасте 20 -40 лет (обычно высокому риску подвержены только дети, люди преклонного возраста, беременные женщины и люди с некоторыми заболеваниями). • Симптомы болезни: синий цвет лица—цианоз, пневмония, кровавый кашель. • На более поздних стадиях болезни: внутрилегочное кровотечение, в результате которого больной захлебывался собственной кровью. • Некоторые зараженные умирали на следующий день после заражения. • Часто болезнь проходила без каких-либо симптомов.

Птичий грипп • Первые данные - 1878 году. • Описан ветеринаром из Италии Эдуардо Перрончито. • Свое современное название штамм H 5 N 1 получил в 1971 году. • 2003 год «Птичий грипп» . Грипп птиц (чума птиц) , характеризуется поражением органов пищеварения, дыхания, высокой летальностью, что позволяет отнести его к особо опасным болезням, способным причинить большой экономический ущерб. Различные штаммы вируса гриппа птиц могут вызывать от 10 до 100 % гибели среди заболевших.

Опасность!!! • Птичий грипп (штамм Н 5 N 1): первый подтвержденный случай заражения в Гонконге в 1997 году. Заболело 18 человек, из них 6 человек умерло. • В 2003 году птичий грипп накрыл 8 стран Азии (Камбоджа, Китай, Индонезия, Япония, Лаос, Южная Корея, Таиланд и Вьетнам). • В марте 2004 года ситуация стабилизировалась. В июне 2014 года новые очаги Н 5 N 1 обнаружены в Камбодже, Казахстане, Малайзии, Монголии, Китае, Таиланде и Вьетнаме. • За 2003 -2004 г. г. Н 5 N 1 заразились более 120 человек, половина из них скончалась. • В феврале 2004 года вирус птичьего гриппа H 5 N 1 был обнаружен во Вьетнаме у свиней. • В 2005 году Н 5 N 1 обнаружен среди домашней птицы в России, Турции, Румынии. Вирус поразил людей в Камбодже, Индонезии, Таиланде и Вьетнаме. Пострадало 112 человек, умерло – 64.

Свинной грипп • 2009 год «Свиной грипп» A/H 1 N 1— «мексиканка» , «мексиканский грипп» , «мексиканский свиной грипп» , «североамериканский грипп» ; при которой было инфицировано множество людей в Мехико, других регионах Мексики в некоторых частях Соединённых Штатов, в России. • Присвоена 6 степень угрозы.

Опасность!!! • Свиньи восприимчивы к вирусу гриппа человека и птиц. • В случае смешения двух типов вируса А в одном животном — свинье (при одновременном заражении), может произойти обмен генетической информацией между двумя возбудителями, что приведет к мутации вируса в более смертоносный и способный вызвать самую страшную пандемию гриппа за всю историю человечества. • ВОЗ выразила опасения, что такая мутация может привести к миллионам жертв. - вирус-убийца будет способен передаваться непосредственно от человека к человеку воздушно-капельным путем, - Отсутствие иммунитета к этому штамму. - Смертность будет превышать 50%. Распространение возбудителя птичьего гриппа по миру потенциально повышает риск его мутаций и делает возможность глобальной пандемии весьма вероятной.

ИЗ СМЕШНЫХ ЭПИДЕМИЙ • КАШЛЮЭНЦА Свирепствовала в Старом Свете несколько веков подряд. Несмотря на многочисленные «Извините!» люди массово кашляли и заражали друга. • Возбудитель кашлюэнцы разглядел Антоний Левенгук в стеклотронный микроскоп: им оказался обыкновенный вирус ОРЗ. • После того, как был открыт возбудитель кашлюэнцы, она исчезла, уступив место ОРЗ.

Классификация возбудителя (ВОЗ 1980 г) - серотип вируса происхождение год выделения подтип поверхностных антигенов • Например: А, Москва/10/99/Н 3 N 2. А, Калифорния/04/2009/Н 1 N 1.

Свойства возбудителя Чувствительны: УФО Температура выше 60°С Устойчивы: Жирорастворители Дезинфектанты Температура 40°С выживаемость до недели

Мокрота – 2 -3 недели Стекло – 10 суток Руки – 5 мин

Эпидемиология Источники вируса: v Больной с любой формой заболевания v Транзиторные вирусоносители v Реконвалесценты с остаточными катаральными явлениями Длительность выделения вируса зависит от тяжести заболевания и наличия катаральных явлений

Патогенез 4 стадии развития заболевания 1. Начальный период 2. Вирусемия 3. Пневмотропная 4. Осложнения

1. Патогенетические последствия на уровне Клетки Ткани Цитодеструктивное действие вируса на клетки цилиндрического мерцательного эпителия и бокаловидные клетки Нарушение целостности эпителиальной ткани верхних дыхательных путей Органа Организма Развитие воспалительных процессов в трахее и бронхах Незначительное затруднение внешнего дыхания и уровня оксигенации крови

• • • Подъём температуры тела Развитие симптомов интоксикации Ринит Фарингит Трахеит Бронхит

2. Патогенетические последствия на уровне Клетки • Цитодеструктивн ое действие вируса : - на эндотелиальные клетки -на макрофаги • Ингибирование продукции интерферонов, модулируемое вирусным белком NS 1 Ткани Органа • Повышение проницаемости сосудов • Повышение ломкости сосудов и нарушение микроциркуляции • Нарушение целостности ретикулоэндотелиальной ткани • Отек слизистой оболочки дыхательных путей • Снижение уровня интерферона • Угнетение функции кроветворных органов Организма • Циркуляторные расстройства, нарушение кровообращения ЦНС • Снижение гуморального и клеточного иммунного ответа

• Симптомы интоксикации • Геморрагические проявления • Неврологические расстройства

3. Патогенетические последствия на уровне Клетки • Цитодеструктив ное действие вируса: -на альвеоциты - на альвеолярные макрофаги, усиливаемое индуктором апоптоза – вирусным белком PB 1 -F 2 Ткани • Десквамация альвеоцитов • Снижение гуморального и клеточного иммунного ответа Организма • Спадение альвеол в результате нарушений в системе сурфактанта, сокращение дыхательной поверхности лёгких • Острая дыхательная недостаточность • Подавление процесса элиминации патогенных микроорганизмов • Повышение вероятности развития бактериальных коинфекций

Первичная вирусная пневмония Острый респираторный дистресссиндром в результате диффузного воспаления лёгких

Клиническая картина • Острое начало. • Инкубационный период от 10 часов до 5 дней. Формы гриппа Легкая Среднетяжелая Тяжелая

Легкая форма • Температура тела может оставаться нормальной или повышаться не выше 38°С • Лихорадка 2 -3 дня • Ps менее 90 в мин. АД 110 мм рт ст и выше • ЧД 16 -23 • Симптомы инфекционного токсикоза слабо выражены или отсутствуют • Катаральный синдром слабо выражен • Длительность заболевания до 6 дней

Среднетяжелая форма • • Температура 38. 5 -39. 5°С; Ps 90 -120 в мин. АД менее 110 мм рт ст. ЧД более 24 в мин. Лихорадка 4 -5 суток Интоксикационный синдром (обильное потоотделение, слабость, светобоязнь, суставные и мышечные боли, головная боль) Катаральный синдром (сухой болезненный кашель, нарушение фонации, боли за грудиной; или влажный кашель; гиперемия мягкого неба и задней стенки глотки, отек носоглотки, ринит) Абдоминальный синдром (боли в животе, тошнота) Синдром сегментарного поражения легких Длительность заболевания 6 -8 дней

Тяжелая форма • Температура до 40 -40. 5°С. Ps более 120 в мин. , часто аритмичен • АД менее 90 мм рт ст. ЧД более 28 в мин. • Катаральный синдром (сухой болезненный кашель, боли за грудиной, нарушение фонации, боли за грудиной; или влажный кашель; гиперемия мягкого неба и задней стенки глотки, отек носоглотки, ринит) • Абдоминальный синдром (боли в животе, тошнота, рвота) • Лихорадка более 5 суток • Симптомы нейротоксикоза: заторможенность или возбуждение; бред; судороги; галлюцинации; потеря сознания; могут быть менингеальные симптомы. • Уровень сознания – оглушение, сопор. • Выраженные гемодинамические нарушения: бледность кожных покровов, понижение АД, цианоз • Геморрагические проявления: носовые кровотечения, петехиальные высыпания на коже, симптом манжетки • Длительность заболевания 9 дней и более

Молниеносная (Гипертоксическая) форма Ø Ø Ø Ø Ø Высокая лихорадка с первых часов Одышка с ДН Цианоз Мокрота кровянистая или пенистая Rg: очаги затемнения округлой или неправильной формы. Острый геморрагический отёк лёгких Гипоксическая кома Коллапс Катаральные явления не выражены Уровень сознания: сопор, кома Может закончиться смертью на 2– 3 -и сутки

Группы риска • • Пожилые старше 65 лет Беременные Пациенты с БА и др. хроническими заболеваниями легких Пациенты с хроническими заболеваниями сердечнососудистой, нервной, эндокринных систем Пациенты с заболеваниями печени, почек Пациенты с метаболическим синдромом Иммунокомпроментированные лица Взрослые, длительно применявшие аспирин

Осложнения (обусловленные действием вируса) § Пневмония (вызванная вирусом) § Острый геморрагический отёк лёгких (ОРДС) § Ложный круп § ОДН § Инфекционно-токсическая энцефалопатия § Отек головного мозга § Острая иммуносупрессия (у беременных) Ø Гипоксическая кома Ø Коллапс

Осложнения § Менингит, энцефаломиелит, неврит, арахноидит, энцефаломиелополирадикулоневрит, моно- и полиневриты, синдром Гийена-Барре, радикулиты, невриты) § Синдром Рея § Миокардит

Вторичные осложнения § Пневмония (стафилококковая, стрептококковая, грибковая) § Септический шок § Декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний § Синусит, гайморит, отиты, фронтиты, туботиты, лакунарная и фолликулярная ангина § Пиелонефрит § Пиелоцистит

Диагностика В период эпидемии – клинически Лабораторно: Ø Клинический анализ крови: лейкопения с эозинопенией и нейтропенией, небольшой палочкоядерный сдвиг влево; относительный лимфоцитоз и моноцитоз. СОЭ – нормальная. Ø Биохимический анализ крови общетерапевтический Ø ПЦР - определение РНК гриппа в мазке из зева (после 7 суток течения заболевания выделить вирус от больного в большинстве случаев не удаётся) Ø Серологический (ИФА, ИФМ, РТГА)

Диагностика Инструментально: v ЭКГ v Rg ОГК (в остром периоде – усиление рисунка) v Rg пазух носа v Пульсоксиметрия v Спирометрия

Дифференциальная диагностика Заболевания с катарально-респираторным синдромом: ОРВИ кашель, насморк, боль и першение в горле предшествуют повышению температуры симптомы интоксикации отсутствуют или возникают на 2– 3 -и сут течения заболевания; выражены умеренно, могут длиться дольше, чем при гриппе. Инфекционный мононуклеоз, иерсинеоз, корь сочетание лихорадки, интоксикации и лимфаденопатии с катаральными явлениями. Вирусные диареи (ротавирус, норволк) сочетании лихорадки и катаральных явлений с диспепсическим синдромом.

Дифференциальная диагностика Особенности гриппа: Ø сильный озноб редко Ø пик интоксикации на 1– 2 -е сутки течения заболевания Ø со 2– 3 -х суток выражен трахеит Ø длительность лихорадки — 3– 4 сут (не более 5– 6 сут) Ø относительная брадикардия или соответствие частоты сердечных сокращений уровню температуры тела Ø лимфаденопатий, увеличения селезёнки и печени никогда не возникает

Госпитализация o Тяжелые формы o Осложненные формы o Лица иммуноскомпроментированные o С хроническими заболеваниями: - тяжёлые формы СД - ИБС - хр. неспецифическими заболеваниями лёгких - болезнями крови - заболевания ЦНС.

Госпитализация Синдромальная: - Высокая лихорадка (выше 40 С) - Нарушение сознания - Многократная рвота - Менингеальный синдром - Геморрагический синдром - Судорожный синдром - ДН, ССН

Госпитализация По эпидемиологическим показаниям: - общежития - интернаты - детские дома - гостиницы - транспорт - воинские коллективы - учреждения пенитенциарной системы

Основы терапии Лечение начинают сразу после появления симптомов ü Постельный режим на острый период (не менее 3 -5 суток) ü Диета. Механическое и химическое щажение. Теплая с ограничением поваренной соли, богатая витаминами, преимущественно молочно-растительная. Обильное питье: чай, клюквенный и брусничный морсы, фруктовые соки, компоты, настой шиповника. Дробно. ü Лекарственная терапия

• В случае уже начавшегося заболевания, в первые 48 ч. после появления первых признаков болезни следует использовать интенсивную этиотропную терапию, • затем основными становятся иммунокоррегирующая, патогенетическая и симптоматическая (поддерживающая) терапия, жаропонижающие, противокашлевые, бронхолитические и антигистаминные препараты).

Лекарственная терапия Препараты подразделяются на 4 основные группы: • Этиотропные, действующие на возбудителя заболевания; • Иммуномодулирующие, исправляющие нарушения системы иммунитета, возникающие и развивающиеся в процессе болезни; • Патогенетические, направленные на борьбу с интоксикацией, обезвоживанием, сосудистыми нарушениями, органными нарушениями, аллергическими реакциями, возникающими на фоне основного инфекционного заболевания, а также на профилактику бактериальных осложнения; • Симптоматические, купирующие сопутствующие симптомы заболевания (головная боль, бессоница, кашель и др. ).

Этиотропные противовирусные препараты v Должны оказывать прямое воздействие на определенную мишень в цикле репликации вируса v Препарат или его метаболит должен подавлять репродукцию в клетках v Противовирусная активность препарата должна быть воспроизведена в нескольких независимых лабораториях v Противовирусный препарат должен иметь низкий риск развития резистентности v Назначение противовирусных препаратов в первые 48 часов от начала заболевания

химиопрепараты Этиотропная терапия Ингибиторы NA: Осельтамивир, Занамивир, Перамивир Блокаторы М-йонного канала: Амантадин, ремантадин, орвирем Ингибитор слияния: (специфический шаперон НА) Арбидол Блокатор NP-белка: Ингавирин Синтетический аналог нуклеозидов : Рибавирин

Иммуномодулирующая терапия интерфероны индукторы интерферона, иммуномодуляторы лейкоцитарный интерферон; гриппферон; реаферон - ЕС- липинт; Кипферон; изопринозин циклоферон; кагоцел; амиксин, анаферон и др.

Противовирусные химиопрепараты (нарушают механизм репликации вирусов) Препараты, влияющие на противовирусный иммунный ответ Тамифлю Рекомендованы Препараты интерферона ВОЗ Занамивир γ – интерферон (Ингарон) Ремантадин α, β – интерферон Альгирем Индукторы интерферона Арбидол амиксин Рибавирин Циклоферон и др. НИИ гриппа РАМН

Нейраминидаза ахиллесова пята вируса гриппа Поверхность вирусов гриппа крайне изменчива, но: • Активный участок нейраминидазы (NА) у всех типов вирусов гриппа высоко консервативен и одинаков • NА играет ведущую роль в репликации вирусов гриппа • NА - идеальная мишень для противовирусного воздействия * Laver et al. 1999

Тамифлю (осельтамивир) • Обеспечивает быстрое купирование симптомов гриппа приёме в первые 48 ч • Эффективно подавляет распространение вируса в организме - снижает тяжесть симптомов • Сокращает длительность заболевания • Уменьшает частоту вторичных осложнений • Таблетки 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (взрослые и подростки 12 -17 лет) • Противопоказания: беременность • Лечат только грипп типа А и В • Есть формы для детей

Тамифлю (осельтамивир) • При тяжёлых формах пандемического гриппа: - развитие вирусной пневмонии - высокая вирусной нагрузка - длительное (7 -10 дней) выявление вируса в бронхиальном содержимом. • Увеличение дозы взрослым до 150 мг 2 раза в сутки • Удлинение курса лечения до 7 -10 дней.

Рекомендуемые дозы осельтамивира суспензии для лечения детей старше 1 года и от 2 до 12 лет Вес Рекомендуемая доза <15 30 мг 2 раза в день 15 -23 45 мг 2 раза в день 23 -40 60 мг 2 раза в день >40 75 мг 2 раза в день Продолжительность курса лечения 5 дней

Рекомендуемые дозы осельтамивира суспензии для лечения детей в возрасте до 1 года Возраст (мес. ) >3 до 12 мес Рекомендуемая доза Продолжительность курса лечения 3 мг/кг 2 раза в день 1 -3 мес 2, 5 мг/кг 2 раза в день 0 -1 мес 5 дней 2 мг/кг 2 раза в день Данные относительно применения осельтамивира для детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют

РЕЛЕНЗА • Ингибирует NA, блокирует репликацию вирусов гриппа А и В • Взрослые и дети старше 5 лет • Ингаляции 5 мг 2 раза в сутки • Препарат вводится ингаляционным путем • Может применяться при резистентности к осельтамивиру • Побочные реакции: бронхоспазм, одышка, аллергические реакции

ИНГАВИРИН Имидазолил этанамид пентандиовой кислоты • Ингавирин нарушает синтез и созревание • • • полифункционального RNP-белка, препятствуя образованию структурно зрелой части РНК вируса и проникновению вируса в ядро клетки Прием в течение первых 36 часов Взрослые старше 18 лет 90 мг/сутки однократно – 5 дней П/п: беременность Курс 5 дней Активен в отношении вируса типа H 1 N 1, H 3 N 2

Арбидол (Умифеновир) • Исследования проведены в нескольких странах мира, в ведущих вирусологических лабораториях • Результаты сопоставимы и воспроизводимы • Расшифрован механизм действия, признан на международном уровне • Определены основные параметры противовирусной активности • Грипп типа А и В • Прием в первые 48 часов • Дети от 3 х лет

СХЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ АРБИДОЛА® Взрослые и подростки ≥ 12 лет (капсулы) Лечение Постконтактная профилактика 200 мг 4 раза в сутки, курс 200 мг 1 раз в сутки, – 5 дней курс – 10 -14 дней Сезонная профилактика 200 мг 2 раза в неделю, курс – 3 недели Дети от 6 до 12 лет (капсулы, таблетки) Лечение Постконтактная профилактика 100 мг 4 раза в сутки, курс 100 мг 1 раз в сутки, курс – – 5 дней 10 -14 дней Сезонная профилактика 100 мг 2 раза в неделю, курс – 3 недели Дети от 3 до 6 лет (таблетки) Лечение Постконтактная профилактика Сезонная профилактика 50 мг 4 раза в сутки, курс 50 мг 1 раз в сутки, курс – 10 50 мг 2 раза в неделю, – 5 дней -14 дней курс – 3 недели

ДАННЫЕ ПО ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ АРБИДОЛА У БЕРЕМЕННЫХ* Забайкальский край , эпидемия гриппа A(H 1 N 1) 2009 -2010 «Клинический протокол по лечению гриппа и его осложнений у беременных» , утвержденный в МЗ Забайкальского края 06. 11. 2010. Схема профилактики: по 200 мг 2 раза в нед. Результаты: Всего принимало Арбидол: 138 беременных Заболело: 30 (*) - по данным Белокриницкой Т. Е. , Чарторижской Н. Н. ; 2010 Не заболело: 108

Когацел • По 2 таблетки (24 мг) 3 раза в сутки в первые 2 дня, в последующие 2 дня по 1 таблетке 3 раза в сутки. • Всего курс лечения – 18 таблеток, длительность курса – 4 дня • Можно начинать принимать до 4 х суток после начала заболевания • Дети старше 3 х лет • Сочетание с арбидолом • П/показание: беременность

ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНОВ Самостоятельный класс гетерогенных по составу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объедененных способностью «включать» систему интерферона и вызывать в клетках и организме в целом синтез собственных (эндогенных) интерферонов

Интерферониндуцирующая активность индукторов ИФН • Ранние (2 -8 ч) индукторы ИФН – 1 типа: ЦИКЛОФЕРОН (меглумина акридонацетат) (8 ч), ридостин (4 ч) • Поздние индукторы (от 8 ч) ИФН – 2 типа: РИДОСТИН (48 ч), кагоцел (48 -72 ч), АМИКСИН (18 ч), ИЗОПРИНОЗИН (24 ч, 96 ч)

Индуктор интерферона-Циклоферон • Инъекционная форма (по 500 мг - 2 ампулы) в/м ежедневно рекомендована для лечения гриппа в стационарных и амбулаторных условиях. • Борьба с токсикозом включает применение инъекционной формы • Препарат включен в стандарт лечения гриппа (приказ Минздравсоцразвития России № 460 от 07. 06. 2006 г). • Сочетается с традиционными препаратами используемыми для лечения гриппа и ОРВИ • Не вызывает побочных эффектов, требующих отмены препарата. • Снижает выраженность интоксикации, продолжительность катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. • При гриппозной и смешанных инфекциях способствует гладкому течению постинфекционного периода • Предотвращает развитие осложненных форм инфекции • Нормализует параметры клеточного иммунитета. • П/п у беременных

Амиксин • Противовирусный препарат, индуктор синтеза ИНФ. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус - специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. • Иммуностимулирующий эффект : образование в организме ИНФ альфа, бета, гамма. стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение T-хелперы/T-супрессоры. • Амиксин оказывает иммуномодулирующее действие. • После приема препарата внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности кишечник – печень - кровь через 4 - 24 ч.

Амиксин эффективен при Гриппе и ОРВИ • Детям в возрасте старше 7 лет рекомендуют применять препарат в форме таблеток 60 мг. При неосложненных формах гриппа или других ОРВИ препарат назначают в дозе 60 мг (1 таб. ) в сутки после еды на 1 -й, 2 -й и 4 -й день от начала лечения. • Курсовая доза - 180 мг (3 таб. ). • При развитии осложнений препарат принимают на 1 -й, 2 -й, 4 -й, 6 -й день от начала лечения. Курсовая доза - 240 мг. Препарат принимают внутрь после еды.

Способы повышения эффективности этиотропной терапии 1. Комбинация химиопрепаратов разнонаправленного действия • Осельтамивир + Ремантадин; • Осельтамивир+Арбидол (Ленева И. А. с соавт. 2005); • Арбидол+Ремантадин (Волжанин В. М. с соавт. 2004, Ленева И. А. с соавт. 2005, Шевченко Е. С. , 2006) 2. Комбинация химиопрепаратов и ммуномодуляторов: • Ремантадин+ ИФН • Арбидол + Кагоцел (Селькова, 2009) • Арбидол+Изопринозин 3. Сочетанное применение химиопрепаратов и ИФН 4. Сочетанное применение ИФН и индукторов ИФН

Установлено, что комбинированное применение препаратов разнонаправленного действия увеличивает эффект подавления вирусной репликации при использовании более низких доз препаратов.

Препараты, одобренные МЗ РФ (клин. рек. ) 1. Тамифлю, Реленза. Начинать принимать капсулы или делать ингаляциями надо начинать в первые 2 -е суток после начала заболевания. Лечат только грипп. Противопоказания: беременность (реленза). Есть формы для детей. 2. Умифеновир - по 200 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней 3. Кагоцел - по 2 табл. (24 мг) 3 раза в день в первые 2 дня, в последующие 2 дня — по 1 табл. 3 раза в день. Всего на курс лечения — 18 табл. , длительность курса — 4 дня. Начинать принимать можно вплоть до 4 -х суток после появления симптомов гриппа. Таблетки предназначены для взрослых и детей старше 6 лет. Рекомендуют сочетать с «Арбидолом» Курс 7 дней. Противопоказание – беременность. 4. Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты: 90 мг/сут, однократно, 7 дней

Препараты, одобренные МЗ РФ • Ингавирин. Начинать принимать капсулы в первые 36 часов болезни. Предназначены для взрослых старше 18 лет, противопоказания – беременность. Курс – 5 дней. • Арбидол. Обязательно начинать прием лекарства в первые 2 -е суток после начала заболевания. Выпускается в формах для детей от 2 -х лет и взрослых. Курс 7 дней. • Препараты интерферонового ряда: «Альфарона» , «Ингарон» , «Виферон» и Интерферон альфа-2 b. Это мази, свечи, капли. Могут применяться для взрослых, детей, беременных. Медики советуют начинать прием как можно раньше.

Патогенетическая терапия тяжелого гриппа § Дезинтоксикация. Инфузионная терапия на фоне форсированного диуреза (профилактика отека легких, мозга); § Сурфактант при угрозе ОРДС, отеке легких; § Ингибиторы протеолиза - нейтрализация активности лизосомальных ферментов; § Уменьшение проницаемости сосудов - профилактика геморагического синдрома (витамин С, препараты кальция, апротинины, гормоны)

Принципы детоксикации • 1. Биологическая трансформация токсинов • 2. Разведение и связывание токсинов • 3. Элиминация токсинов

Задачи интенсивной терапии ü Восстановление и поддержание объёмов водных секторов ü Оптимизация параметров гемодинамики и микроциркуляции ü Коррекция ионного и кислотно-основного равновесия ü Обеспечение органного и тканевого транспорта кислорода ü Снижение концентрации медиаторов воспаления и токсических метаболитов ü Профилактика реперфузионных осложнений ü Поддержание мочеотделения (Б. Р. Гельфанд и соавт. , 2009)

ü 5% раствор глюкозы или реополиглюкином [декстран (ср. мол. масса 30 000– 40 000)]. ü Вазо- и кардиопротекторные препараты. ü Отек мозга (легких): фуросемид по 40– 80 мг/сут + преднизолон по 300– 500 мг/сут. ü ДВС: применяют гепарин, дипиридамол, пентоксифиллин, свежезамороженную плазму. ü Гипертермия: препараты ацетилсалициловой кислоты и парацетамола (с учётом противопоказаний) ü Улучшение мозгового кровообращения: пентоксифиллин. ü Тяжёлая форма: ингаляции кислородновоздушной смесью.

ü Контроль за проходимостью ВДП, аспирация мокроты и слизи. ü Коррекция нарушений КЩС. ü При СН: сердечные гликозиды, 10% раствор сульфокамфокаина. ü Назначают блокаторы Н 2 -рецепторов.

Ингибиторы протеолиза 1. Естественного (контрикал, гордокс и др. ) 2. Синтетического (Σ-аминокапроновая кислота, амбен) происхождения. v. Уменьшение гемодинамических нарушений, v Уплотнение клеточных мембран и стенки сосудов, v Слияние вирусов с рецепторами клеток. v Препятствуют развитию гипоксии и гипоксемии Желательно одновременное введение антиоксидантов.

Ингибиторы протеолиза Контрикал включается в состав комплексной инфузионной терапии при лечении тяжелых и осложненных форм гриппа -аминокапроновая Ингибитор фибринолиза, помимо кислота ( -АКК) противовирусных свойств, обладает кровеостанавливающим эффектом. Назначается перорально в течение 5 -7 дней. Амбен Обладает такими же свойствами, как Σ –АКК, но в 3 -7 раз активнее, вводят внутривенно капельно в острый период тяжелых форм гриппа при наличии геморрагического синдрома с нарушением фибринолиза.

Сурфактант - БЛ Из легкого крупного рогатого скота, смесь фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков; Вводится эндобронхиально, интратрахеально, через небулайзер - используются как заместительная терапия при ОРДС; - нормализует механику дыхания, снижая натяжение в альвеолах, предотвращая их коллапс; - активирует фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов; - стимулирует синтез сурфактанта; - способствует нормализации мукоцилиарного клиренса.

Антибиотики и сульфаниламидные препараты Ø не обладают необходимым спектром противовирусной активности Ø их прием способствует развитию побочных реакций, в том числе и аллергических Ø при лечении неосложненных форм гриппа нет необходимости в их назначении. Ø При подозрении на пневмонию антибиотикотерапия должна быть назначена в первые 4 часа с момента подозрения Этот показатель относится к числу индикаторов, по которым оценивают качество оказания лечебной помощи.

• Наиболее оптимальным является применение защищенных пенициллинов, в состав которых входит ингибитор β-лактамаз – клавулановая кислота, ибо, как правило, бактериальные инфекции наслаиваются на грипп и ОРВИ при наличии очагов хронической инфекции в кольце Вальдейера-Пирогова. Таким препаратом является аугментин (амоксиклав), обладающий широким спектром действия в отношении почти всех респираторных возбудителей, как аэробов, так и анаэробов. Его можно вводить как парентерально (внутривенно), так и перорально, что особенно удобно при лечении в амбулаторных условиях. • Как препарат первого ряда можно использовать и цефалоспорин 2 -го поколения цефуроксим-аксетил (зиннат).

Применение антибиотиков при гриппе показано: • При наличии бактериальных осложнений; • имеющим хронические очаги инфекции (тонзиллиты, синуситы, инфекцию мочевыводящих путей); • при подозрении на наличие микоплазменной или хламидийной инфекции; • при тяжелых формах течения заболевания у детей раннего возраста из-за невозможности исключить участия бактериальной флоры. ; • при гриппе, обусловленным новым вариантом вируса, в частности – птичьим, в связи с частым сочетанием данного возбудителя с кокковой (стафилококк) флорой.

Иммунитет Постинфекционный иммунитет типоспецифичен: при гриппе А сохраняется не менее 3 лет при гриппе В — 3– 6 лет Пассивный иммунитет, полученный от матери, — неполноценный (при вспышках в РД заболеваемость у новорождённых выше, чем среди их матерей)

ПРОФИЛАКТИКА гриппа 1. Специфическая (вакцинация) 2. Неспецифическая • плановая • экстренная (во время вспышек) ВОЗ рекомендует использование химиопрепаратов для профилактики гриппа

ПРЕДЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПЕРИОД • Комплекс санитарно - оздоровительных мероприятий (особенно для групп повышенного риска) • средства специфической профилактики (вакцинация против гриппа) • использование (по выбору) средств, повышающих неспецифическую резистентность организма (иммуномодуляторы, адаптогены, поливитамины и др. ).

Специфическая профилактика • - старше 60 лет, прежде всего проживающие в учреждениях социального обеспечения; • - страдающие заболеваниями эндокринной системы (СД), нарушениями обмена веществ (ожирение), болезнями системы кровообращения (ГБ, ИБС), хр. заболеваниями дыхательной системы (хр. бронхит, БА), хр. заболеваниями печени и почек; • - беременные (только инактивированными вакцинами); • - лица, часто болеющие острыми респираторными вирусными заболеваниями; • - дети старше 6 месяцев; • - дети, посещающие дошкольные образовательные организации и /или находящиеся в организациях с постоянным пребыванием (детские дома, дома ребенка); • - школьники; • - медицинские работники; • - работники сферы обслуживания, транспорта, учебных заведений; • - воинские контингенты. • Эффективность вакцинации зависит от того, насколько создателям удается предсказать циркулирующие в данном эпидемиологическом сезоне штаммы.

Вакцины Инактивированные Живые Цельновирионные (инактивированные высокоочищенные цельные вирионы) Ваксигрипп СПЛИТ-вакцины (Все вирионные белки (разрушенные вирионы). Отсутствуют вирусные липиды и белки куринного эмбриона) Субъединичные (из 2 х поверхностных белков: NА и НА. Все остальные белки удаляются при чистке) Бегривак Флюарикс Инфлювак Гриппол Агриппал

Поколение Тип вакцины Примеры Живая гриппозная вакцина Ультравак (Микроген) Инактивированная гриппозная вакцина Вакцина гриппозная элюатноцентрифужная жидкая (Микроген) II поколение Сплит-вакцины Флюарикс (GSK-Биомед) Ваксигрипп (Sanofi) Флюваксин (Китай) III поколение Субъединичные вакцины Инфлювак (Abbott) IV поколение Субъединичные адъювантные Гриппол (Микроген) Гриппол плюс (Петровакс Фарм) I поколение 1 доза вакцины стоит 170 руб, затраты на лечение одного больного гриппом в среднем 5 150 (в 30. 3 р)

Поколения противогриппозных вакцин для профилактики гриппа Цельновирионные вакцины Гемагглютинин Нейраминидаза Сплит вакцины Внутренние антигены Гемагглютинин Липидный слой Внутренние антигены Гемагглютинин Нейраминидаза 101 Нейраминидаза Субъединичные вакцины Know How вакцины Инфлювак: субъединицы в виде сфероподобных «розеток» обеспечивают иммунный ответ, равный ЦВВ

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА На источник инфекции: Наибольшая заразность в первые 3– 4 дня болезни (выделение вируса возможно на протяжении всего заболевания и даже в период выздоровления). Дети, потенциально «опасны» более длительный период (7– 10 дней). В случае появления в семье больного: – изолировать в отдельном помещении/или обеспечить расположение кровати за ширмой на расстоянии более одного метра от места расположения других людей; – часто проветривать помещение и проводить влажную уборку с использованием дезинфицирующих средств; – кипятить или обрабатывать посуду дезинфицирующими средствами; – тщательно мыть руки с мылом после каждого контакта с больным; – носить маски, имеющиеся в продаже или сделанные из подручных материалов (ватно-марлевые) при условии их смены через каждые 2 часа с последующей утилизацией или надлежащей стиркой и двухсторонним проглаживанием.

На механизмы и пути передачи: • Вирус погибает под воздействием высоких температур (75 -100°С), некоторых бактерицидных агентов (спирт, перекись водорода, щелочь (мыло)). • Активным биологическим действием обладают ультрафиолетовые (УФ) лучи. • Текущая дезинфекция предметов личного обихода и всего помещения. Необходимо тщательное обеззараживание посуды (хлорсодержащие препараты). • Полотенца, носовые платки подлежат частой замене и стирке с кипячением, как и остальное белье больного. • Маски должны быть одноразовыми и меняться через каждый час. • В палате или боксе не менее 2 раз в сутки должна проводиться влажная уборка с применением дезинфицирующих средств. • Заключительная дезинфекция: мытье стен, подоконников, мебели, полов с применением дезсредств, кипячение посуды, белья, УФ-облучение помещения.

На восприимчивый организм: 1. Ведение здорового образа жизни (полноценный сон, свежий воздух, активный отдых, сбалансированная пища, богатая витаминами); 2. Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний и состояний, обусловливающих повышение восприимчивости организма к вирусу гриппа; 3. Проведение химиопрофилактики (при наличии в анамнезе непосредственного контакта с больным гриппом или ОРВИ другой этиологии).

Химиопрофилактика v Экстренная профилактика (немедленное противовирусное действие химиопрепаратов, интерферонов и индукторов интерферона) v Плановая (внутриочаговая, внеочаговая (плановая), сезонная профилактика). - Внутриочаговая профилактика: среди людей, находящихся в непосредственном контакте с больными (в эпидемических очагах). Продолжительность от 2 дней при прекращении контакта с источником инфекции до 5 -7 дней, если контакт сохраняется. - Внеочаговую профилактику проводят среди непривитых, а также среди контингентов с повышенным риском заражения гриппом и с высоким риском неблагоприятных исходов заболевания.

Химиопрофилактика 1. Противовирусные препараты: üОсельтамивир (тамифлю) - по 75 мг 1 раз в сутки в течение не менее 10 дней после контакта с инфицированным. Прием препарата нужно начинать не позднее чем в первые 2 дня после контакта. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед. üЗанамивир (реленза) - 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 10 дней. Общая суточная доза — 10 мг. Длительность приема может быть увеличена до 1 мес, если риск инфицирования сохраняется более 10 дней. üУмифеновир (арбидол) - 200 мг/сут, в течение 10 -14 дней. üИмидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин) - по 90 мг 1 раз в день, в течение 7 дней после контакта с больным

Химиопрофилактика 2. Препараты интерферона: ü Интерферон альфа (лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения) - содержимое растворяют в 5 мл воды для инъекций, интраназально по 3 капли в каждый носовой ход 2 раза в сутки (разовая доза - 3 тыс. МЕ, суточная - 15– 18 тыс. МЕ), в течение 57 дней. При однократном контакте достаточно одного закапывания. При необходимости профилактические курсы повторяют. При сезонном повышении заболеваемости в указанной дозе, утром, через 1 -2 дня. ü Интерферон гамма (лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения) - содержимое растворяют в 5 мл воды для инъекций, интраназально по 2 -3 капли в каждый носовой ход за 30 мин до завтрака в течение 10 дней. При необходимости профилактические курсы повторяют.

Химиопрофилактика 3. Препараты индукторов интерферона: o Тилорон - 125 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель, курсовая доза - 750 мг; o Кагоцел - 7 -дневные циклы: два дня по 24 мг (2 табл. ), однократно в сутки, 5 дней перерыв; затем цикл повторить. Длительность курса от одной недели до нескольких месяцев. Беременным, входящим в ближайшее окружение лиц, заболевших гриппом или гриппоподобным заболеванием, проводят противовирусную химиопрофилактику в течение 10 дней осельтамивиром, занамивиром, умифеновиром.

Химиопрофилактика Группе риска: проживающие на экологически неблагополучных территориях, часто и длительно болеющие, имеющие хронические заболевания, вторичные иммунодефициты и др. Иммунокорригирующие препараты курсами разной продолжительности (препараты интерферона, препараты индукторов интерферона, лизаты бактерий): -стандартизированный лиофилизат бактериальных лизатов (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis) - по 1 капсуле ежедневно утром натощак; курс - 3 цикла (цикл по 1 капсуле 1 раз в сутки - 10 дней), интервал между циклами - 20 дней; - лизаты бактерий смеси (Streptococcus pneumoniae, type I + Streptococcus pneumoniae, type III + Streptococcus pneumoniae, type VIII + Streptococcus pneumoniae, type XII + Haemophilus ) - по 1 дозе препарата в каждый носовой ход 2 раза в сутки - 2 недели.

ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПЕРИОД (или в сезонный подъем заболеваемости) • Препараты первой линии защиты (этиотропные химиопрепараты, ИФН и их индукторы). • Поддерживающую терапию с применением препаратов, активирующих естественный иммунитет (адаптогены, фитопрепараты) • Гомеопатические препараты (афлубин и инфлюцид).

Нормативные документы • Клинические рекомендации «Грипп у взрослых» от 30. 10. 2014 • ПРИКАЗ от 9 ноября 2012 г. N 724 н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе средней степени тяжести» • ПРИКАЗ 28 февраля 2005 г. N 170 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом» • ПРИКАЗ от 9 ноября 2012 г. N 842 н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе тяжелой степени тяжести» • СП 3. 1. 2. 1319 -03 «Профилактика гриппа» • СП 3. 1. 1317 -13 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций» • МУ 3. 1. 3114/1 -13 «Организация работы в очагах инфекционных и паразитарных болезней»

Нормативные документы • Приказ Роспотребнадзора от 31. 03. 2005 № 373 «О совершенствовании системы эпидемического надзора и контроля за гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями» • Приказ Минздравсоцразвития России от 31. 01. 2011 № 51 н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок» • Постановление Главного санитарного врача РФ от 03. 06. 2016 № 70 "О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2016 -2017 годов"

Спасибо за внимание!