Грипп ОРВИ Зав кафедрой инфекционных болезней

Грипп / ОРВИ Зав. кафедрой инфекционных болезней ГУ «КГМУ имени С. И. Георгиевского» , д. м. н. , проф. Каримов Искандер Загитович

ГРИПП – медико-социальная проблема Ø Пандемии гриппа в мире - каждые 40 -50 лет. Ø Эпидемии гриппа ежегодно охватывают 10 -20% населения земного шара. Погибает 250 -500 тыс. Ø В последние десятилетия смертность от гриппа не превышает 1 -3 случаев на 100 тыс. населения. Ø Летальность от гриппа и его осложнений составляет 0, 5% - 2, 5% в разные годы. Ø Осложнения гриппа в 20 -30% случаях приводят к госпитализации. Ø На 12% повысился уровень заболеваемости ОРВИ относительно предыдущего десятилетия. Ø Длительность эпидемии гриппа - 3 -8 недель. Ø Дети в возрасте 1 -14 лет составляют 37 %, пожилые – 10 %. Ø На лечение гриппа и его осложнений ежегодно в мире расходуется более 15 млрд. $ Ø 60% приступов бронхиальной астмы у взрослых и 80% у детей ассоциированы с ОРВИ. Ø «Приведённая смертность» во время эпидемий в разных странах - от 76 до 540 случаев на 100 тыс. населения. Ø Группа риска – больные с хроническим заболеванием С/С/С, ВДП, метаболическими заболеваниями, беременные.

ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ГРИППОМ И ДРУГИМИ ОРВИ В УКРАИНЕ 1994 -2010 Г. * ОРВИ занимают 700 тыс. лиц I место ежегодно болеют гриппом в структуре заболеваемости вирусными инфекциями * - по данным Украинского центра гриппа и других ОРВИ Центральной СЭС МОЗ Украины (http: //www. moz. gov. ua/ua/portal/mtop_influenza/)

РОЛЬ ВИРУСОВ В ВОЗНИКНОВЕНИИ И ТЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Вид вируса Сероти п Простуд а Обострение бронхиальн ой астмы Пневмони я Бронхи т Бронхиоли т Rhinovirus 1 100+ +++ +/- + + Coronaviru s 229 E OC 43 ++ ++ -　 -　 -　 A, B, C + + ++ + -　 + + +/- ++ + Influenza Parainfluen 1, 2, 3, 4 za RSV A, B + + +++ Adenovirus 1 43 + + +

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГРИППА И ДРУГИХ ОРВИ (2010), % ПЦР (Андрейчин, 2011) МФА Позитивные результаты в ПЦР 76, 4 %, в МФА 29, 1 %. ПЦР комбинации – 61, 9 % (по 2 -8 возбудителей у одного больного) Исследования в ПЦР выявило позитивные результаты в 2, 5 раза чаще, чем в МФА

КОМБИНАЦИИ ВИРУСОВ (ПЦР), 2010 Г. Грипп А Парагрипп парагрипп А/H 1 N 1 sw Грипп В парагрипп 3+4 грипп В грипп А парагрипп А коронавирус метапневмовирус A + B + А/H 1 N 1 sw ПЦР комбинации – 61, 9 % (по 2 -8 возбудителя у одного больного)

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЗИТИВНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ГРИППОМ И ДРУГИХ ОРВИ ПО СРОКАМ ОБСЛЕДОВАНИЯ (АНДРЕЙЧИН М. А. , 2011) ПЦР МФА % % 1 -2 83, 3 16, 7 3 -4 80, 0 36, 0 5 87, 5 25, 0 До 5 суток 82, 2 28, 9 6 и более 50, 0 30, 0 День болезни При наличии осложнений после 5 -6 суток (ПЦР) – 15, 8 %.

В различные сезоны года причиной ОРВИ могут выступать следующие вирусы Вирус Грипп типа А Грипп типа В Грипп типа С Аденовирус Риновирус Парагрипп РС-инфекция Зима Весна Лето Осень

Этиологическая структура ОРВИ была обусловлена (по сезонам): 2010 -2011 гг. А/Perth/16/2009 (Н 3 N 2) А/Калифорния/07/2009 (Н 1 N 1) – пандемичный вирус В/Brisbane/60/2008 1 волна (более выраженная) – декабрь - Бризбен/60/2008 2 волна – 01 -03. 2011 А/Калифорния/07/2009 (Н 1 N 1) 2011 -2012 гг. А/Perth/16/2009 (Н 3 N 2) А/Калифорния/07/2009 (Н 1 N 1) – пандемичный вирус В/Brisbane/60/2008 1 волна (более выраженная) – декабрь - Бризбен/60/2008 2 волна – 01 -03. 2011 А/Калифорния/07/2009 (Н 1 N 1) В Украине прогнозируется смешанная циркуляция вирусов: § грипп А/H 3 N 2/ - нового штамма А/H 3 N 2/Виктория/361/2011 § грипп В/Висконсин/1/2010 (штамм новый для Украины) § возможна циркуляция А/H 1 N 1/Калифорния/2009 * Все три штамма, согласно рекомендациям ВОЗ, вошли в состав сезонной вакцины против гриппа на сезон 2012 -2013 гг.

В 1931 г. - впервые выделен вирус гриппа от свиньи. В 1933 г. - от человека. Семейство - Orthomyxoviridae, род - Influenzavirus. Размер - 80 -120 нм, РНК-содержащий, имеет 8 сегментов. Серотипы - А, В (1940 г. ), С (1947 г. ) Содержит нейраминидазу (N) и гемагглютинин (H). Гемагглютинин – может гемолизировать эритроциты и степень интоксикации определяется именно им, обеспечивает способность присоединения к клетке (17). Нейраминидаза способствует проникновению в клетку хозяина и выходить из клетки после размножения и оказывает выраженное иммунодепрессивное действие (9). Роль этих антигенов: С 1981 года кодируются циркулирующие вирусы, обозначая место, где выделен, серийный номер и год. Шанхай 11/87 (H 3 N 2). Новые серологические варианты вирусов, способствуют возникновению эпидемий и пандемий.

Virus influenza has- internal proteins (M, NP, P 1, P 2, P 3) and external (H, N) and extercellular proteins (NS 1, NS 2) RNA (-) – divided on 8 fragments. Size of the virus 100 – 120 nm

Вирус гриппа А Ортомиксовирусы - Геном: РНК негативной полярности - 8 фрагментов генома Сегментированный геном Количество подтипов: HA – 17 NA – 10 способность к реассортации

Антигенный дрейф – точечные мутации (грипп А) Антигенный шифт - полная замена одного или двух антигенов (начало пандемии). Вирус гриппа В может также дрейфовать, но шифта нет, поэтому может вызывать эпидемии каждые 4 -7 лет. Вирус гриппа С не меняет своей структуры, поэтому - только спорадическая заболеваемость.

Факторы резистентности к вирусу гриппа: 1. Высокий уровень Ig A слизистых ВДП. 2. Титр специфических Ig G. 3. Интерфероногенез. 4. "Иммунологическая память". 5. Наследственность и полноценное питание. Ø N-ацетилнейраминовая кислота секрета слизистых способна ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа. Ø Зимой содержание ингибиторов снижается. Ø Клетки-мишени: эпителий ВДП, эндотелий сосудов, нервная ткань. Ø При гриппе роль антигена могут играть не только сами вирусы, но и изменённые вирусом структуры клеток, и уже к ним синтезируются Ат, в результате возникает угроза аутоиммунопатологического состояния.

Стратегия клетки при инфекции Совершить суицид (апоптоз), блокируя инфекцию Не дать клетке погибнуть Сообщить соседним клеткам и иммунной системе о вторжении возбудителя (цитокины) Не дать клетке информировать соседей (вырабатывать цитокины) Стратегия вирусов

ИНФЕКЦИЯ НЕ РАСПОЗНАНА Клетки используются для размножения вируса, естественные функции клеток нарушены Вирус подавляет распознавание инфекции 48 -72 часа: клиническая манифестация инфекции

Инфекция распознана Активация антивирусных генов: Мх. А; PKR. . Цитокиновые сигналы Активация антивирусных генов: Мх. А; PKR. . ЗАРАЖЁННАЯ КЛЕТКА СИГНАЛИЗИРУЕТ СОСЕДНИМ КЛЕТКАМ ОБ ИНФЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ ИНТЕРФЕРОНОВ И ЦИТОКИНОВ

П А Т О М О Р Ф О Л О Г И Я 1. Отторжение реснитчатого эпителия (нос, трахея) 2. Некроз превышает зону видимого воспаления. 3. Секреторная функция эпителия подавляется. 4. Репарация - с 3 -5 дня, с 15 дня - появляется реснитчатый эпителий и восстанавливается его нормальная секреция. Задерживают этот процесс - относительный иммунодефицит и бактериальная флора. При тяжелом течении: + многочисленные некрозы слизистой, лимфоидная инфильтрация, геморрагии, отек тканей (мозга, токсический миокардит и другие проявления капилляротоксикоза).

КЛАССИФИКАЦИЯ ГРИППА 1. По типу (А, В , С, etc. ) Для типа А указывается тип гемагглютинина (Н 1, Н 2, Н 3) и нейраминидазы (N 1 N 2) 2. По тяжести течения: легкое, средней тяжести, тяжелое и молниеносное (гипертоксическая форма). 3. Атипичные формы гриппа : без лихорадки или без воспаления слизистой ВДП.

Инкубационный период – 1 -2 дня. В клинической картине превалируют 2 синдрома: а) интоксикационный; б) катаральный. Ø Начало – острое и острейшее. Повышение Т. тела до 39 -41 С. Ø Покраснение лица, инъекции сосудов склер ( «лицо заплаканного ребенка» ). Ø Головная боль (в лобных областях), миалгия, разбитость. Ø Сухой кашель и "сухой" ринит; далее - фарингит. Ø Одновременно - слезотечение, светобоязнь, боль при движении глазных яблок. Ø Лихорадка держится 2 -4 дня. Ø Со 2 -4 дня общие проявления ослабевают и на первый план выступают изменения со стороны органов дыхания - сухой, кашель 4 -7 дней (иногда 1 -2 недели). Ø При гриппе В - более выражены изменения со стороны носоглотки и глаз. Ø Гипертоксические формы - с нейротоксикозом, ДН, геморрагическим синдромом, ИТШ.

Для гриппа А – интоксикация, нарушение сознания Для гриппа В – изменения со стороны носоглотки и глаз Частота симптомов при гриппе: не беременные - озноб и лихорадка 76 -100% 97% - сухой кашель 51 - 75% 94% - головная боль 51 – 75% 47% - боль в горле 51 – 75% 30% - прострация 26 – 50% 20 -45% - заложенность носа, ринорея 26 – 50% 50 -59% - диарея (чаще при H 1 N 1) 26 – 50% 12% - головокружение до 25% 10 -25% - миалгии, оссалгии до 25% 35% - тошнота, рвота до 25% 18% - раздражение и боль в глазах до 25% 1 -25%

СХЕМА ЗАЩИТНЫХ РЕАКЦИЙ ОРГАНИЗМА ПРИ ГРИППЕ: А – НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ, Б – СПЕЦИФИЧЕСКИЕ

В начале развивается интерстициальный отек: одышка, цианоз, жесткое дыхание, сухие хрипы; рентгенологично – усиление легочного рисунка.

ДИАГНОСТИКА - вирусологическое обследование мазков из носа и ротоглотки с последующим выращиванием на культуре клеток или курином эмбрионе. - ПЦР – антиген в мазках со слизистой, крови, СМЖ. - иммунологическое исследование (ИФА, РПГА, РН) на 1 и 7 - 10 дни болезни (повышение титра антител более 4 раз !!!) - ИФМ, иммунохроматографический - обследование мазков (экспресс – диагностика!) - рентгенография легких, посев и микроскопия мокроты. - ОАК – в первые сутки у 1/3 больных - умеренный лейкоцитоз с п/я сдвигом; на вторые сутки - лейкопения. Абсолютная лимфопения – характерный признак для гриппа; относительный лимфоцитоз в разгар болезни – за счет нейтропении. - коагулограмма – важное значение при геморрагическом синдроме.

ОСОБЕННОСТИ ГРИППА А H 1 N 1 - КАЛИФОРНИЯ Поражение ЖКТ – на 1 -3 день рвота и диарея: - центр. происхождения (менингеальный с-м) - поражение вирусом эпителиоцитов кишечника. Выявлен вирус A(H 1 N 1) 2009 г. в эпителиоцитах кишечника!

Геморрагический отек с утолщением и поражением альвелярной микроциркуляции, что ведет к нарушению оксигенации и развитию тяжелой гипоксии. Сначала нарушается диффузия О 2, а затем – СО 2, так как его диффузия в 20 -25 раз больше. “Гриппозная пневмония” – это геморрагический отек легких, или “острый РДС”, или “шоковое легкое”. То же и в мозге. Считается, что не “гриппозная пневмония” и “менинго-энцефалит”, а токсический геморрагический отек легких и мозга.

Крупновоспалительное интраальвеолярное кровоизлияние

Факторы риска развития осложнений гриппа ! ! Позднее обращение. Отсутствие стартовой противовирусной терапии. Применение препаратов с низкой эффективностью. Сопутствующие заболевания %

Несвоевременно начатое лечение гриппа и ОРВИ грозит тяжёлыми осложнениями! Ø Первичные вирусные пневмонии - "молниеносные" смертельный геморрагический отек легких Ø Вторичные бактериальные пневмонии (часто вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus) Ø Бронхит Ø Ринит, синусит, отит Ø Миокардит и перикардит Ø Менингит и энцефалит Ø Обострения хронических заболеваний: бронхиальной астмы, хронического бронхита, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек

АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ГРИППА / ОРВИ лечение профилактика Патогенетическое, Этиотропное симптоматическое специфическая неспецифическая Блокаторы жаропонижающие, М 2 противовоспаликаналов тельные, обезболивающие вакцинация закаливание Ингибиторы муколитики, нейрамиотхаркивающие нидазы адаптогены антииммуновирусные Ингбитор модуляторы, миграции иммуноадаптогены белка вируса в ядро клетки модуляторы

Противовирусная терапия: Блокаторы М 2 каналов вируса гриппа: - Ремантадин или РЕМАВИР. - Амантадин (100 мг х 2 р/д; >65 лет – не >100 мг в день). - Полирем: ремантадин + полимер винилового спирта + виниламиноянтарная кислота. - Альгирем (для детей): ремантадин + сироп со специальным матричным носителем. Ингибиторы функции нейраминидазы вируса гриппа А и В: Озельтамивир или Занамивир или ТАМИФЛЮ (1 капс. или табл. по 0, 075 г х 2 раза в день, 5 дней). . Осторожно – больным с бронхитами и бр. астмой.

Озельтамивир (тамифлю), занамивир (реленца); рекомендован ВОЗ): 1 табл. по 0, 075 г х 2 раза в день, 5 дней. Для профилактики: после контакта с больным гриппом А (H 1 N 1) – по 75 мг 1 раз в сутки (per os), курсом не менее 7 дней. Прием препарата следует начать не позднее 2 дня после контакта с больным. Во время эпидемии – по 75 мг 1 раз в сутки. Показана его эффективность и безопасность приеме на протяжении 6 нед. - способствует появлению устойчивых штаммов вируса! Доза для приема на протяжении 5 дней ≤ 15 кг - 30 мг 2 раза в сутки; > 15 -23 кг - 45 мг 2 раза в сутки; > 23 -40 кг - 60 мг 2 раза в сутки; > 40 кг - 75 мг 2 раза в сутки. Парамивир. Занамивир (реленца) - ингаляционно, низ. био/дост.

ИНГАВИРИН (витаглутам, 90 мг) – низкомолекулярный пептидоамин. - Снижает конформационное созревание нуклеокапсидного белка NP вируса и ингибирует его миграцию из цитоплазмы в ядро (принципиально новая мишень!). - Эффективно подавляет цитопатическую активность вируса, формирование специфического гемагглютинина и репродукцию вируса (воздействие на стадии проникновения и на стадии сборки вируса!). Применяется (перорально) по 90 мг 1 раз в сутки, 5 дней. Возраст – старше 18 лет. Для экстренной профилак. – 30 мг в сутки

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ЭТИОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Мишени антивирусных препаратов прямого действия М 2 - Амантадин М 2 NA -Тамифлю НА - Арбидол Ингибиторы полимераз (в разработке) NA НА Композиция вириона

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ Нейраминидаза Гемагглютинин Ионный канал Нуклеопротеин Ингавирин способствует быстрой мобилизации Мх. А белка при вирусной инфекции, но сам по себе не индуцирует белок Мх. А

Инфекция распознана Ингавирин способствует стабилизации работы Мх. А генов Активация антивирусных генов: Мх. А; PKR. . Цитокиновые сигналы Активация антивирусных генов: Мх. А; PKR. . ЗАРАЖЁННАЯ КЛЕТКА СИГНАЛИЗИРУЕТ СОСЕДНИМ КЛЕТКАМ ОБ ИНФЕКЦИИ С ПОМОЩЬЮ ИНТЕРФЕРОНОВ И ЦИТОКИНОВ

Влияние Ингавирина® на морфологию вирусной популяции in vivo Контроль без препаратов Ингавирин

Эффективность Ингавирина при лечении ОРВИ негриппозной этиологии Лихорадка Этиологическая структура ОРВИ у наблюдаемых больных грипп 3, 5% 15, 0% 0, 6% 15, 6% 64, 7% парагрипп РС-вирус аденовирус+парагрипп РС-вирус+аденовирус Основные симптомы Колобухина Л. В. , Чучалин А. Г. , Львов Д. К. «Эффективность и безопасность Ингавирина® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых» . //Справочник поликлинического врача / № 10 - 2010.

Преимущеста ингавирина: 1) Уникальная химическая структура. 2) Прямое противовирусное действие. 3) Модулирующее действие на систему ИФН. 4) Подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (TNF, IL, миелопероксидазу). Устраняет воспаление в тканях. 5) Не метаболизируется в организме и не связывается с белками. 6) Не токсичен для нервной системы. 7) Быстрое начало действия (через 30 мин. ). 8) Однократный прием в сутки. 9) Широкий спектр противовирусной активности (грипп А, В, аденовирус, РС и др. ). 10) Т. о. - этиотропное, патогенетическое и симптоматическое действие!

Другие противовирусные и иммунотропные средства: - Рибавирин (рибамидил, виразол, ребетол и др. ): 0, 2 г х 3 -4 раза в день – 3 -5 дней. - Арбидол: по 2 табл. (0, 2 г) х 3 -4 раза в день – 3 -5 дней; детям 6 -12 лет – 1 табл. (100 мг) х 3 -4 раза в день, 3 -5 дней; детям 2 -6 лет – 1 табл. (50 мг) х 1 раз в день, 10 -14 дней. - Закапывание интерферона в нос, интерферон-альфа (лаферон) – ингаляционно (500 тыс. – 1 млн МЕ – 3 дня). - Противогриппозный иммуноглобулин по 3 - 6 мл сутки (в тяжелых случаях). - Оксолиновая и лейкинфероновая мази. - Поддерживают иммунитет комплексными витаминами (олиговит + глутаминовая кислота), и препаратами, усиливающими его выработку ИФН в организме (дибазол, курантил).

- Другие индукторы эндогенного ИФН: саврац, полигуацил, полудан, ларифан, ридостин, кагоцел, нуклеинат. - Иммуностимулятор: рибомунил, гропринозин - Адаптогены растительного происхождения: (экстракт элеутерококка, настойку аралии). - Антибиотики - при бактериальных осложнениях или их угрозе. - Комбинированные средства, содержащие: парацетомол, аспирин, анальгин, хлорфенамин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, мезатон, вит. С, кофеин – фервекс, колдрекс, терафлю, колдфлю, флюколд, гриппфлю, риниколд и др.

Сос тав Парацетамо л Фенирами на малеат Фенилэфрин Вит. С 500 мг 25 мг - 200 мг 750 мг - 10 мг 200 мг Фарма-цитрон 500 мг 20 мг 10 мг 50 мг Терафлю 325 мг 20 мг 10 мг 50 мг Максгрипп 1000 мг - 10 мг 40 мг 500 25 мг - 200 750 - 10 70 Название Фервекс (для взросл. ) Колдрекс- Хотрем Гриппофлекс 500 Гриппофлекс 750

ПРОФИЛАКТИКА - Общая – закаливание, здоровый образ жизни; - Специальная - вакцинация Важно помнить: проводить вакцинацию целесообразно только до начала эпидемии, абсолютным противопоказанием к применению любой противогриппозной вакцины является аллергия на куриный белок !!! Новая «аэрозольная» вакцина против гриппа «Flul. Nsure» (Канада), не требует уколов, достаточно эффективна. Одна доза вакцины снижает вероятность заболевания гриппом на 67%. Увеличение числа её доз не приводило к повышению эффективности. Всевозможные БАДы: Супер С пролонгированного действия, Чеснок, Эхинацея с желтокорнем, Стресс-аут, Мультивит, Кембриджское питание. Использование "народных" ("бабушкиных") средств, таких как чеснок, лук, отвары из трав, полоскания и т. п. .

Вакцины, зарегистрированные в Украине (2010 -2011): 1. Ваксигрипп - очищенная, инактивированная расщепленная сплит-вакцина (производства Aventis Pasteur, Франция). 2. Флюарикс - инактивированная расщепленная сплит-вакцина производство Glaxo. Smith. Kline Biologicals, Бельгия). 3. Инфлувак - инактивированная субъединичная вакцина (производства «Солвей Фармацеутикалс» , Нидерланды). 4. Гриппол - инактивированная, тривалентная, субъединичная вакцина (производства «Имунопрепарат» , Россия). 5. Инфлексал В – инактивированная субъединичная вакцина (производства Berna Biotech, Швейцария). На 2012 г. в Европе рекомендована вакцина MUTAGRIP (Германия, Дания, Финляндия, Франция, Греция, Испания, в Португалии назв. – Istivac. ) Трехвалентная: 1) Вирус А / Калифорния / 7 / 2009 (H 1 N 1); 2) А / PERTH /16 / 2009 (H 3 N 2); 3) А / Виктория / 210 / 2009 и В / Brisbane / 60 / 2008.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!