ГОУ ВПО Тюменская медицинская академия Росздрава Кафедра детских

ГОУ ВПО Тюменская медицинская академия Росздрава Кафедра детских болезней педиатрического факультета Врожденные нарушения половой дифференцировки. Врожденная дисфункция коры надпочечников Д. м. н. Храмова Е. Б.

Физиология полового развития К моменту рождения ребенка его половая принадлежность четко определена. Генетический пол будущего ребенка определяется набором половых хромосом – ХY или ХХ. Половые хромосомы содержат гены, включающие процесс трансформации первичной бипотенциальной гонады в полноценные яичко или яичник, определяющие гонадный пол. Фенотипический пол отражает строение внутренних и наружных гениталий, в мужском и женском организме обусловлен активным влиянием половых гормонов и его формирование завершается в пубертате.

Психологические компоненты пола Половое самосознание – осознанная принадлежность к определенному полу n Половое поведение – публичное выражение половой идентичности n Психосексуальная ориентация – выбор полового партнера n

Схема развития полового аппарата у детей девочка мальчик I этап: 1 -7 неделя недифференцированная первичная гонада Мюллеровы протоки 4 неделя Предшественники внутренних гениталий Вольфовы протоки Патология: гонадный дисгенез у плода любого пола отсутствие сигнала с Y, удвоение DAX-1 гена при ХХ - кариотипе яичник II этап: 7 -10 неделя Сигнал с Y, активация гена SRY яичко Патология: отсутствие гена у плода – дисгенезия яичек; наличие SRY XY SRY гена у плода – формирование яичек у девочки (истинный XX гермафродитизм)

Схема развития полового аппарата у детей III этап: 10 -14 неделя девочка мальчик ртоли Ф клеток Се АМ яичко яичник мюллеровы матка, трубы, свод влагалища автономная тенденция к феминизации отсутствие дигидротестостерона половые губы клитор тестостерон клеток Лейдига вольфовы 12 – 24 неделя половой бугорок губомошоночная складка урогенитальный синус придатки яичка, семявыводящий проток дигидротестостерон половой член мошонка Патология: различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма

Нарушения половой дифференцировки - группа заболеваний, характеризующихся несоответствием фенотипических половых признаков генетическому и гонадному полу ребенка I группа: нарушения формирования яичек или яичников (в основе клинических форм нарушений лежат количественные или качественные аномалии половых хромосом – X или Y) II группа - ложный гермафродитизм: нарушения формирования наружных гениталий при нормальных гонадах (соответствующих генетическому полу) Нарушение биосинтеза стероидных гормонов или их рецепторного связывания Вирилизация гениталий у ХХ-ребенка Недостаточная маскулинизация гениталий у ХY-ребенка

Патология дифференцировки гонад Синдром Шерешевского – Тернера с гермафродитными гениталиями n Чистая агенезия гонад (кариотип 46 ХХ, 46 ХY) n Смешанная дисгенезия яичек n Синдром рудиментарных яичек Женский паспортный пол, терапия женскими половыми гормонами в пубертате n

Патология генитальной дифференцировки n n n - - - Врожденная дисфункция коры надпочечников Врожденные дефекты синтеза тестостерона Периферические варианты: Дефицит ароматазы (нарушение превращения андрогенов в эстрогены, появление у девочек симптомов андрогенизации) Дефект 5ά-редуктазы (нарушение превращения тестостерона в более активный дигидротестостерон, наружные гениталии у мальчика близки к женскому фенотипу) Синдром тестикулярной феминизации (нечувствительность к андрогенами)

Пациент 4 -х лет. Кариотип 46 XY. Билатеральная дисгенезия тестикул Пациентка 14 лет. Кариотип 46 XY. Дефект 5ά-редуктазы

Синдром тестикулярной феминизации Самая частая причина ложного мужского гермафродитизма (частота 1: 50 000) Х-сцепленный характер наследования, более 200 мутаций гена AР Патогенез: дефект рецептора андрогенов Полная форма заболевания: отсутствие всех признаков, обусловленных действием андрогенов При рождении: женский тип наружных гениталий, яички находятся в брюшной полости или паховых каналах, реже – в БПГ В пубертате: женский фенотип, развитые молочные железы, отсутствие полового оволосения, «первичная аменорея» , аплазия матки и слепой вагинальный отросток Тактика: удаление тестикул, заместительная терапия женскими половыми гормонами, кольпопоэз.

Кариотип 46 ХY. Полная форма тестикулярной феминизации

Синдром тестикулярной феминизации Неполная форма заболевания: признаки недостатка андрогенов различной степени выраженности При рождении: наружные гениталии гермафродитного строения от близкого к женскому до близкого к мужскому типу; гипоплазия яичек (находятся в паховом канале или расщепленной мошонке) В пубертате: блокада спермотогенеза, развитие молочных желез, скудное половое оволосение Тактика: предпочтительнее выбор женского паспортного пола, удаление тестикул, заместительная терапия женскими половыми гормонами, пластика наружных гениталий

Неполная форма тестикулярной феминизации Пациентка 15 лет. Кариотип 46 XY Пациент 15 лет. Кариотип 46 XY (синдром Рейнфейнштейна)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) Группа заболеваний с АР типом наследования. В основе заболевания лежит дефект одного из ферментов, участвующих в синтезе ГК И МК Патогенетические маркеры: - ↓ синтеза кортизола - ↑ продукция АКТГ - двусторонняя гиперплазия надпочечников - накопление гормонов-предшественников кортизола (17 -ОНР) и малых андрогенов

Различают 5 вариантов ВДКН: 1. Дефицит St. AR-протеина - формирование липоидной гиперплазии надпочечников Дефицит 3β – ГДС - блок синтеза ГК и МК Дефицит 17α-гидроксилазы (Р 450 с17) - блок синтеза ГК и андрогенов в надпочечниках Дефицит 21 -гидроксилазы (P 450 c 21) – блок синтеза ГК и МК, избыток адрогенов надпочечникового генеза Дефицит 11β-гидроксилазы (P 450 c 11β) – блок синтеза ГК и избыток предшественников альдостерона 2. 3. 4. 5. • • • 3 клинических варианта недостаточности 21 -гидроксилазы: Простая вирильная форма Сольтеряющая форма Неклассическая (постпубертатная) форма

Вирильная форма ВДКН Частичный дефицит 21 -гидроксилазы с нарушением синтеза кортизола и избытком андрогенов До 30% девочек с вирильной формой ошибочно регистрируются в мужском паспортном поле! Клиническая картина: 1. Ускоренные темпы физического развития. 2. Синдром маскулинизации: мужское телосложение, барифония, юношеские угри, себорея. 3. ППР по мужскому типу, с вирилизацией наружных гениталий у девочек. 4. Ускоренная дифференцировка скелета с ранним закрытием зон роста. Дифференциальная диагностика: с опухолью надпочечников – андростеромой, опухолью яичника и истинным ППР

ВДКН, дефицит 21 -гидроксилазы, вирильная форма. Мальчик 6 лет

Сольтеряющая форма ВДКН Полный блок синтеза глюко- и минералокортикоидов, избыток андрогенов надпочечникового генеза До 35 % мальчиков с сольтеряющей формой погибают в первые недели жизни! Клиническая картина: 1. Синдром потери соли с первых дней жизни: рвота «фонтаном» , диарея, метаболический ацидоз, дизэлектролитные нарушения (↑ калий, ↓ натрий), сосудистый коллапс и кардиогенный шок. 2. У девочек гермафродитное строение гениталий. Дифференциальная диагностика: с пилоростенозом, кишечными инфекциями, врожденной гипоплазией надпочечников и т. д.

норма ♀ 1 2 3 4 5 норма ♂ Схема различной степени вирилизации наружных гениталий по шкале Prader Различная степень вирилизации наружных гениталий у девочки

Клиническая картина неклассической (постпубертатной) формы ВДКН 1. При рождении ребенка признаков ВДКН нет 2. В анамнезе может быть отмечено некоторое ускорение темпов роста в допубертатном периоде и синдром «изолированного пубархе» 3. Нарушение менструальной функции у девочек-подростков 4. Синдром гиперандрогении: гирсутизм, небольшое увеличение клитора, раннее закрытие зон роста, угревая болезнь, барифония, некоторая маскулинизация телосложения 5. У женщин детородного возраста – проблемы бесплодия и невынашивания беременности. Дифференциальный диагноз: с синдромом гиперандрогении другого генеза: синдром Штейна. Левенталя, гиперпролактинемия и т. д.

Хосе де Рибера (1591 -1652) Портрет женщины из Абруции (Италия) В возрасте 37 лет у женщины начали расти борода и волосы на груди

Хуан Санчес Котан (1560 -1627) Бородатая женщина 1590 г (Испания)

Дефицит 11 - гидроксилазы (гипертоническая форма ВДКН) Нарушение синтеза глюко- и минералокортикоидов с накоплением гормона предшественника дезоксикортикостерона (ДОКС), вызывающего усиленную реабсорбцию натрия и повышение АД Клиническая картина: 1. Наличие вирильного синдрома, как при дефиците 21 -гидроксилазы. 1. В первые годы жизни – злокачественная артериальная гипертензия. 2. Синдром потери соли развивается редко, но электролитные нарушения (гипокалиемия, гипонатриемия), обусловливают тяжелое поражение почек с развитием ХПН. Дифференциальный диагноз: с синдромом АГ другой этиологии, истинным ППР

Принципы диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников 1. При рождении ребенка с гермафродитными гениталиями необходима консультация эндокринолога не позднее 1 -го месяца жизни! 2. Определение ↑ неонатального 17 -ОНР в сухом пятне крови 3. Определение уровня калия, натрия и активности ренина плазмы 4. Исследование кариотипа – 46 ХХ или 46 XY 5. УЗИ или КТ надпочечников – двусторонняя гиперплазия надпочечников 6. УЗИ органов малого таза (у девочек) – нормальное строение матки и яичников 7. Определение мутаций гена CYP 21

Принципы терапии врожденных нарушений надпочечникового стероидогенеза Цель : • заместить дефицит стероидов (ГК и МК) • не допустить развития ОНН • снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта • подавить избыточную секрецию АКТГ • оптимизировать рост больных • предотвратить вирилизацию гениталий • выполнить феминизирующую пластику • обеспечить нормальное половое созревание и фертильность

Восполнение дефицита ГК: Кортеф из расчета 10 -15 мг/м /сут в равных дозах 3 раза в день 6. 00 – 14. 00 – 22. 00 При закрытии зон роста можно использовать преднизолон, дексаметазон Адекватность дозы: - отсутствие жалоб и проявлений дефицита ГК - нормализация темпов роста и костного возраста - отсутствие прогрессирования андрогенизации - нормализация размеров надпочечников по УЗИ - нормализация уровня 17 -ОНР

Восполнение дефицита МК: Кортинефф - у детей до 1 года доза максимальная – 0. 1 – 0. 3 мг/сут, в 3 приема (7. 00 – 15. 00 – 23. 00) -у старших детей – 0. 05 – 0. 1 – 0. 2 мг/сут, в 2 приема (8. 00 – 18. 00) Терапия пожизненная! Адекватность дозы: - отсутствие жалоб и клиники потери соли - нормализация уровня калия, натрия, активности ренина плазы и АД

Хирургическая коррекция при III и более степени вирилизации по Прадеру производится на 1 -2 -ом году жизни через 4 – 6 месяцев назначения ГКС: резекция клитора, рассечение урогенитального синуса, в пубертате – формирование входа во влагалище ВДКН у ребенка 8, 5 лет и через 2 года от начала заместительной терапии после проведения пластической операции на клиторе и малых половых губах

Выбор паспортного пола в роддоме при гермафродитном строении наружных гениталий Оценить: генетический пол новорожденного (кариотип) уровень 17 -ОНР (у ХХ-пациентов) Степень вирилизации наружных гениталий Вирилизация гениталий при 46 ХХ 17 -ОНР повышен ВДКН 17 -ОНР в норме выраженная вирилизация наружных гениталий Женский паспортный пол Мужской паспортный пол незначительная вирилизация наружных гениталий Женский паспортный пол