ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика

ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова КАФЕДРА ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ имени Г. Ф. ЛАНГА Заведующий кафедрой- член – корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор Евгений Владимирович Шляхто Лекция: ХРОНИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ СУСТАВОВ Лектор – профессор Виктор Александрович Лапотников V курс. IX семестр. Лечебный факультет. 23 ноября 2010

К участковому врачу обратился мужчина 56 лет, водитель автобуса с жалобами: n На боли в суставах стоп и суставах пальцев рук, от которых он просыпается под утро Почти час, «разминает» руки и ноги. « Трудно и больно дойти до кухни и даже побриться» Все началось после рыбалки 4 месяца назад – «лодка перевернулась» . Курит- до 2 -х пачек сигарет в день, выпивает «как все – по праздникам» . Раньше хорошо ел – «работа тяжелая, а сейчас аппетит пропал и похудел на три дырки» . До этого был у хирурга, который направил его на Rg – исследование, на общий анализ крови и мочи. При осмотре: бледен, припухлость и болезненость плюсно и пястно- фаланговых суставов. Прочитав заключение рентгенолога и данные общего анализа крови, участковый врач направил пациента к ревматологу. Уходя, пациент прочитал в амбулаторной, которая была у него на руках – ревматоидный артрит?

“Ревматоидный артрит – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов” (E. D. Harris) Рекомендовано Ассоциацией ревматологов России.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ n n n Частота в популяции – 1 -1. 5% В 3 раза чаще женщин, в возрасте 40 -60 лет Тяжелая инвалидность в течение 5 лет болезни, несмотря на лечение “базисными” препаратами ( 16%-20%). Из них – каждый пятый нуждается в уходе Выживаемость сопоставима с: n Лимфогранулематозом n Сахарным диабетом n Инсультом n Трехсосудистым поражением коронарных артерий Экономические потери от РА сопоставимы с ИБС -

Этиология не известна Потенциальные этиологические факторы: • вирус. Эпштейна-Барр; • лимфотропный Т-клеточный вирус; • человеческийпарвовирус. В 19. Генетическая предрасположенность Риск возникновения РА в семьях, где имеются ревматические заболевания в 4, 7 – 5, 7 раза выше, чем в популяции в целом. Устойчивые ассоциации с антигенами HLAIклассаи(DR 1, DR 3, DR 4. . . )

ПАТОГЕНЕЗ РА Активация и пролиферация иммунокомпетентных клеток(макрофагов, Т-и В-лимфоцитов и др. ) Продукция провоспалительных Цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-аидр. ), факторов роста, молекул адгезии. Пролиферация фибробластов Ангиогенез Активация остеокластов Продукцияпротеиназ Активация ЦОГ-2 1/Синтез В-лимфоцитами агрегированных (измененных) Ig 2. 2. Образование АТ к измененным Ig с образованием РФ Образование иммунных комплексов Активация системы комплемента, факторов свертывания крови Хроническоевоспаление. Деструкцияхрящаикостнойткани

Достаточно доказательств значения генетической предрасположенности к РА У близких родственников больных РА заболевание развивается в 3 -8% случаев, что в несколько раз выше, чем в популяции. Относительный риск развития РA у монозиготных близнецов в 12 -62 раза выше, чем у несвязанных индивидуумов, а у дизиготных близнецов с разделенными только на 50% генами риск РА выше в 2 -17 раз. Отличие от классических генетических болезней, РA – полигенное и генетически гетерогенное заболевание

Дебют заболевания м. б. связан с травмой, переохлаждением, стрессовой ситуацией, перенесенным вирусным заболеванием в период гомональной перестройки.

Таким образом, развитие РА инициируется активированными Т -клетками и макрофагами, которые посредством продукции цитокинов вовлекают в патологический процесс многие типы клеток внутрисуставного происхождения и мигрирующих из крови, повышают их функциональную активность и выработку медиаторов воспаления. Ключевыми цитокинами в патогенезе ревматоидного воспаления являются ФНО-α и ИЛ-1, которые в конечном итоге способствуют инфильтрации мононуклеарными клетками синовиальной оболочки, ее гиперплазии и фиброзу, разрушению хряща и резорбции кости. Процесс становится необратимым, очевидно, на этапе образования генных мутаций в фибробластоподобных синовиоцитах, участвующих в образовании паннуса.

Патоморфология - отек, инфильтрация синовии лимфоцитами, моноцитами и плазматическими клетками - гиперплазия ворсин синовии, пролиферация синовиальных клеток с отложением фибрина на синовиальной оболочке - Паннус – агрессивная грануляционная ткань, покрывающая суставные поверхности костей и хряща, вызывающая их разрушение

Изображение коленного сустава в норме и при РА

Клинические стадии РА • Очень ранняя стадия: длительность болезни<6 месяцев • Ранняя стадия: длительность болезни 6 месяцев – 1 год • Развернутая стадия: длительностьболезни >1 года при наличии типичной симптоматики РА • Поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция и анкилоз суставов(III-IV рентгенологическая стадия).

Клиника РА Артриты • симметричные, • стойкие, • множественные и Периартриты (теносиновит, бурсит и др. ) Внесуставные проявления Осложнения

• Типичным для РА является симметричное поражение II —IV пястнофаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей, лучезапястных суставов, а также II-V Плюснефаланговых суставов стоп.

Начальные проявления: - миалгии и артралгии - повышение температуры - усталость, недомогание - снижение аппетита - похудание НО доминирует стойкая полиартралгия – суставной синдром. У большинства медленное развитие –в течение недель и месяцев НО!!! Примерно у 20% пациентов – внезапное, острое начало с неуклонным прорессированием. У каждого четвертого пациента заболевание начинается с моноартрита

При осмотре: • увеличение объема сустава за счет выпота в полость сустава, отека и пролиферации синовиальной оболочки • кожа над суставом теплая, околосуставные ткани мягкие • ограничение объема движений (из-за боли) • боль при пальпации сустава, атрофия мышц • на поздних стадиях - деформация суставов, подвывихи, анкилозы (ульнарная девиация, ”плавник моржа”, симптом “пуговичной петли”, ”лебединая шея”, “паукообразная кисть”) Изменения проксимальных суставов кистей – «визитная карточка» РА

Деформациясуставовкистипри. РА

Ревматоидныйузелок

Дигитальный васкулит–очаговые некрозы кожи в области ногтевого ложа. Классический, но редкий вариант ревматоидного васкулита

«Суставы исключения» n n n Дистальные межфаланговые Первый пястно – фаланговый Пятый проксимальный межфаланговый

Внесуставные проявления РА: n n Общие: слабость, недомогаие, похудание, субфебрильная температура Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипертрофия кожи, васкулит, сетчатое ливедо, микроинфаркты в области ногтевого ложа ССС: перикардит, раннее развитие атеросклероза, поражение гранулематозное клапанов сердца (редко), васкулит, синдром Рейно Дыхательная система: облитерирующий бронхиолит. Чаще бессимптомные, «сухие» плевриты с образованием плевральных спаек, синдром Каплана – ревматоидные узелки в легких Мочевыделительная система. В основном –амилоидоз и гломерулонефрит. Опредляют прогноз и терапевтическую тактику. n Амилоидоз – постепенно развивающаяся протеинурия, с развитием нефротического синдрома и почечной недостаточности. При высокой активности и непрерывной прогрессии РА – через 1 -2 года (обычно через 10 и > лет). Гломерулонефрит – мембранозно или мембранозно – пролиферативного типа при РА с высокой активностью. Присоединение вторичной инфекции мочевыделительной системы.

Внесуставные проявления (продолжение): n Поражение глаз. Не часто. Склерит, обычно двусторонний. Эписклерит, кератит. Иридоциклит > характерен для анкилозирующий спондилит (болезни Бехтерева) и синдрома Рейтера. n Нервная система: компрессионная и семмитричная сеснсорная невропатия, мононевриты.

Особые клинические формы РА Синдром Фелти—симптомо комплекс, включающий нейтропению, спленомегалию, гепатомегалию и высокий риск инфекционных осложнений Болезнь Стилла взрослых—заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью, высокой лабораторной активностью и серонегативностью по РФ

Осложнения РА Асептический остеонекроз Остеопороз (системный) Туннельные синдромы (синдром карпального канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов) Генерализованная амиотрофия (кахексия) Вторичный амилоидоз Вторичный артроз Подвывихв атланто-аксиальном суставе, в т. ч. с миелопатией, нестабильностью шейного отдела позвоночника

n n Лабораторные - инструментальные исследования. Обязательные: Общий анализ крови: гипохромная анемия, тромбоцитоз, нейтропения (синдром Фелти, длительном, прогрессирующем течении и истощении) Биохимический анализ крови: ферменты печени (активность, гепатотоксичность ЛС), > СРБ, > фибриноген, креатинин, альбумин РФ класса Ig. G (у 70 -80% +). РФ – аутоантитела Ig. M, Ig. G, у 70 -80% +). или Ig. A, реагирующие с Fc-фрагментом Ig. G. Уровень электролитов Общий анализ мочи (исключение амилоидоза, ГЛН, инфекции мочевых путей n Анализ кала на скрытую кровь Рентгенологическое исследование суставов n

Дополнительные: n n Исследование синовиальной жидкости: снижение вязкости, рыхлый муциновый сгусток, лейкоцитоз, нейтрофилез Определение АЦЦП (антител к циклическому цитруллированному пептидиду. По по специфичности > РФ. Показан при серонегативном варианте РА (пока мало доступен) n МРТ n УЗИ суставов n Эхо. КГ

Указанных ограничений лишен недавно внедренный в клиническую практику новый иммунологический тест – определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП-АТ). Цитруллин – обычный метаболит, представленный повсеместно в организме, он является нестандартной аминокислотой, так как не может быть инкорпорирован в белок в процессе его синтеза.

Рентгенологические признаки РА: Околосуставной остеопороз n Сужение суставной щели n Краевые эрозии суставных поверхностей******* n Кисты На поздних стадиях разрушение эпифизов n

Рентгенологические стадии по Штейнброкеру 1 стадия (А) – околосуставной остеопороз, 2 стадия (В, С) - сужение суставной щели и появление мелких узур и кист, 3 стадия (D) - наличие множественных эрозий, подвывихи суставов, 4 стадия (F) – формированием анкилозов

Алгоритм «клинического подозрения на РА» Он включает три простых критерия: Достаточно хотя бы одного из этих критериев, чтобы заподозрить РА провести необходимые лабораторно-инструментальные исследования и снять или подтвердить диагноз РА. * СОЭ > 25 мм/ час

Функциональный класс РА I. Полностью сохранены профессиональная и непрофессиональная деятельность, способность к самообслуживанию II. Ограничена профессиональная деятельность, сохранена способность к самообслуживанию; III. Ограничены профессиональная и непрофессиональная деятельность, сохранена способность к самообслуживанию IV. Ограничены все виды деятельности, в том числе способность к самообслуживанию

Формулировка диагноза Ревматоидный артрит серопозитивный (М 05. 8), развернутая стадия, активность II, эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (ревматоидные узелки), АЦЦП (-), ФК II Ревматоидный артрит серонегативный (М 06. 0), ранняя стадия, активность III, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП (+), ФК I

В задачи терапии РА входят: • снижение выраженности симптомов, включая недомогание, боли, отек и скованность суставов; • предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов; • сохранение качества жизни; • достижение клинической ремиссии; • увеличение продолжительности жизни.

Лечение • стандартные НПВП; • ингибиторы ЦОГ-2; • Глюкокортикоиды (внутрисуставно, перорально); • Базисные препараты: - гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, соли золота (внутримышечно, перорально), азатиоприн, Dпеницилламин, циклоспорин А, лефлюномид, миноциклин; - биологические агенты: моноклональные антитела — МАТ — к фактору некроза опухоли (ФНО)-a (ремикейд); растворимый ФНО-75 Р- Fc Ig. G (этанерцепт); растворимый антагонист ИЛ-1 (анакинра); иммуноадсорбция с использованием белка А стафилококка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Основные принципы назначения : Лечение НПВП должно проводиться в сочетании с активной базисной терапией. Не рекомендуется комбинировать одновременно 2 и более различных НПВП. Контроль состояния ЖКТ: язвенный анамнез, ЭГДС по показаниям

НПВП НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ • Диклофенак 100 -150 мг/сут • Ибупрофен 1200 -2400 мг/сут • Напроксен 500 - 1000 мг/сут • Пироксикам 20 мг/сут СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 • Мелоксикам 7, 5 – 15 мг/сут • Нимесулид 100 -200 мг/сут

БПВП первого ряда МЕТОТРЕКСАТ внутрь дробно или вм 7, 5 мг - 25 мг в неделю фолиевая кислота 1 мгсут ЛЕФЛУНОМИД 100 мг в течение 3 -х дней, затем 20 мг/сут. СУЛЬФАСАЛАЗИН 0, 5 г/сут внутрь с постепенным увеличением до 2 г/сут в 2 приема после еды

БПВП второго ряда • Гидроксихлорохин (плаквенил) внутрь 400 мгсутки в 2 приема после еды • Соли золота (тауредон) вм пробная доза 10 мг, затем 25 мг. Поддерживающая доза 50 мгнед до суммарной дозы 1000 мг, затем 50 мг в 2 -4 нед. • Циклоспорин А (сандиммун) менее 5, 0 мгкгсутки • Азатиоприн внутрь 50 -100 мгсутки, максимально допустимая доза 2, 5 мгкгсутки • Циклофосфамид внутрь 50 -100 мгсутки, максимально 2, 5 мгкгсутки

БАЗИСНАЯ противовоспалительная терапия Гидроксихлорохин или сульфасалазина, эффективен, особенно у пациентов с ранним РА умеренной активности. Гидроксихлорохин не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов. Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин, — в первые месяцы от начала терапии — и способен замедлять деструкцию суставов.

У пациентов с активным РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом выбора является метотрексат, который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность по сравнению с другими базисными препаратами и поэтому рассматривается как "золотой стандарт" фармакотерапии РА. Частоту многих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты. Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Эффективность лечения метотрексатом ниже у лиц, злоупотребляющих приемом кофеина.

. Пациентам, которым противопоказано лечение метотрексатом и у которых на фоне лечения им (в дозе до 25 мг в неделю) не удается достичь стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показаны новый базисный препарат лефлюномид. Снижение активности РА и замедление его рентгенологического прогрессирования на фоне лечения лефлюномидом выражено в той же степени, что и применении метотрексата. Противопоказаниями для его назначения являются заболевания печени, иммунодефициты, применение римфапицина (он повышает концентрацию лефлюномида).

К числу эффективных средств лечения РА относят соли золота (кризотерапия). При отсутствии явных противопоказаний кризотерапия потенциально показана всем больных с активным РА (как с ранним эрозивным артритом, так и в развернутой стадии заболевания) при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВП. Кризотерапия является методом выбора у пациентов, имеющих противопоказания для назначения метотрексата (заболевания печени, легких, злоупотребление алкоголем). Циклоспорин А и D-пеницилламин применяются реже из-за побочных эффектов: развития аутоимммунных синдромов (миастении гравис, синдрома Гудпасчера, АГ и дозозависимого нарушения функции почек, которое может сохраняться после отмены препарата

Новая группа лекарственных средств, которые получили название биологических агентов (biologic agents); Механизм их действия связан с подавлением синтеза "провоспалительных" цитокинов (ФНО-a и ИЛ-1), играющих значимую роль в иммунопатогенезе РА. В настоящее время в России зарегистрирован препарат этой группы ремикейд, применение которого позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными базисными препаратами. Ремикейд обычно используют в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию метотрексатом.

Поскольку монотерапия базисными препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими базисными препаратами. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин + метотрексат И "тройная" терапия: метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин.

Профилактика остеопороза У пациентов, получающих даже низкие дозы ГК перорально, риск остеопоретических переломов повышен. Это диктует необходимость периодического определения МПКТ с помощью методов костной денситометрии (примерно 1 раз в 12 мес) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и витамина D (400— 800 МЕ/сут) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности этой меры целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких, как бисфосфонаты и кальцитонин.

Основные факторы неблагоприятного прогноза при РА: • обнаружение ревматоидного фактора (в высоких титрах) в дебюте болезни; • раннее развитие эрозий в суставах • быстрое вовлечение в процесс новых суставов • быстрая потеря трудоспособности; • начало заболевания в пожилом возрасте; • развитие внесуставных (системных) проявлений; • высокая лабораторная активность (увеличение СОЭ и СРБ); • семейный анамнез по РА; • низкий социально-экономический статус.

Критерии плохого прогноза: n n n Молодой возраст в дебюте заболевания Высокие титры РФ Значительное повышение СОЭ Припухлость более 20 суставов Внесуставные проявления РА Ревматоидные узелки Синдром Шегрена Эписклерит и склерит Интерстициальное поражение легких Перикардит Системный ревматоидный васкулит Синдром Фелти Американская коллегия ревматологов. 2002.

Дифференцильный диагноз более чем с 25 заболеваниями. n n n n n Остеоартроз Подагра ДБСТ Острая ревматическая лихорадка Псориатический артрит Анкилозирующий спондилит Реактивный артрит или синдром Рейтера Паранеопластический синдром Туберкулез БППП

Остеоартроз (деформирующий остеоартроз) n n n Чаще после 60 лет Дегенеративные изменения суставного хряща дистальных (узелки Гебердена) и проксимальных (узелки. Бишара) межфаланговых суставов кистей, запястно – пястного сустава I пальца, коленных, тазобедренных, плюсне-фалангового сустава I пальца, сставов шейного и поясничого отдела позвоночника. Лабораторные показатели в норме. R-gr – остеофиты, сужение суставных щелей. Диагностические ориентиры- вовлечение дистальных межфаланговых суставов, - отсутствие выраженной утренней скованности - увеличение интенсивности боли при движении и к концу дня

Подагра – диагностические критерии (Римские критерии диагноза подагры 1961): n n n 1. Повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови более 0, 42 ммоль л для мужчин и 0, 36 ммоль / л для женщин 2. Тофусы 3. Кристалы мочевой кислоты и синовиальной жидкости в тканях, выявленные химически или морфологически 4. Острые приступы артрита, возникающие внезапно, с полной клинической ремиссией в течение 1 – 2 недель. Диагноз подагры устанавливается при наличии двух критериев.

Острая ревматическая лихорадка n n n n Мигрирующий артрит (чаще олигоартрит) Крупные суставы Кардит Подкожные узелки Хорея Кольцевидная эритема Лихорадка Специфичечкие в отношении стрептококов серологические реакции

Псориатический артрит n n Разнообразие проявлений артрита от моно до полиартрита, поражение позвоночника Веретенообразная припухлость пальцев Изменения кожи и ногтей Наличие АГ HLA-B 27

Анкилозирующий спондилит(болезнь Бехтерева) Хроническое системное поражение осевого скелета с возможным вовлечением периферических суставов. n Артрит ассиметричный, преимущественно тазобедренные, плечевые суставы и поясничный отдел позвоночника. n Ночные, изнуряющие боли в спине.

Критерии диагностики АСА Боли и скованность в крестцово- повздошной области, длительностью не < 3 месяцев 2. Боли и скованность в грудном отделе позвоночника 3. Ограничение подвижности в поясничном отделе позвоночника 4. Ограничение дыхательных экскурсий грудной клетки 5. Банальный ириит и иридоциклит 6. Рентгенологические признаки – 2 х стороннего сакроилеита Первые 4 -5 признаков – диагноз подтвержден При наличии шестого критерия достаточно одного из пяти предшествующих Симптоы Форестье, Шобера, Отта 1.