ГОУ ВПО РГМУ РОСЗДРАВА КАФЕДРА

ГОУ ВПО РГМУ РОСЗДРАВА КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ МОСКОВСКОГО ФАКУЛЬТЕТА С КУРСОМ ФУВ «СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧ. Ф-МЫ, ДИФ. Д-КА И ЛЕЧЕНИЕ»

Биологическая роль андрогенов в женском организме: u одновременная индукция клеток-мишеней андрогенами и эстрогенами u регуляция поведенческих реакций u ускорение роста костей и окостенения эпифизарных хрящей, определяя тем самым «костный возраст» u регуляция секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, u регуляция выработки эндорфинов, факторов роста, инсулина. u стимуляция синтеза различных информационных РНК u регуляция белкового состава крови (уменьшение содержания α- глобулинов и увеличение концентрации β- и γ- глобулинов) u гипохолестеринемический эффект u влияние на обмен углеводов: повышают чувствительность тканей к инсулину и усиливают утилизацию глюкозы тканями u стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов

Холестерин (холестерол) 17 -кеторедуктаза Эстрогены Прогестерон прегненолон яичники ∆4 -путь надпочечники ароматаза Андрогены: Дегидроэпиандростерон, (ДГЭА) его сульфат (ДГЭА-С), 11 -гидроксилаза 21 -гидроксилаза андростендион (А), ∆4 -андростендион, ∆5 -андростендиол, тестостерон (Т), глюкокортикоиды 5α-дегидротестостерон (ДГТ) минералкортикоиды БИОСИНТЕЗ АНДРОГЕНОВ ∆5 -путь

ИСТОЧНИКИ АНДРОГЕНОВ В ЖЕНСКОМ ОРГАНИЗМЕ: u яичники - клетки овариальной стромы - хилюсные клетки - клетки внутренней теки u надпочечники u во время беременности - плацента u из «прегормонов» в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, адипоцитах.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНДРОГЕНОВ u Яичниковые андрогены: u андростендион (А) u тестостерон (Т) (продукция андрогенов стимул-ся ЛГ) u Надпочечниковые андрогены: u дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С) u дегидроэпиандростерон (ДГЭА) (продукция андрогенов стим-ся

ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ u патологическое состояние, характеризующееся нарушениями в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленными патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов (повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщин)

ПРОБЛЕМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ (ГА) u прогрессирующая андрогенизация (ухудшающаяся экологическая ситуация, бесконтрольное применение медикаментозных средств, инсоляция и другие факторы) u нарушения менструального цикла u хроническая ановуляция u бесплодие u При сочетании ГА с ожирением и метаболическими нарушениями возрастает риск развития: с/с заболеваний, СД, дислипидемии, рака эндометрия, рака яичников. u андрогензависимая дермопатия

МЕНСТРУАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ

ПРОБЛЕМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ (ГА) u общая частота ГА среди женщин репродуктивного возраста – 15 - 30% u ОСЛОЖНЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ: - невынашивание беременности - 21 -48% - угроза прерывания беременности - 36% - ИЦН - 30, 8% - Гестоз - 34, 2% - Гипоксия плода - 2, 7% u ОСЛОЖНЕНИЯ РОДОВ: - преждевременное излитие околоплодных вод -29 -33% - слабость родовой деятельности - 25% - острая гипоксия плода - 10% - быстрые и стремительные роды - 5, 4%

АНДРОГЕНЗАВИСИМАЯ ДЕРМОПАТИЯ: - акне – 70 -86% - себорея – 60 -72% косметические дефекты - гирсутизм – 87% - алопеция – 48 -52% - ПСИХО-ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА (РАЗДРАЖИТЕЛЬНОСТЬ, ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ) - СНИЖЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ - СОЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ (ОГРАНИЧЕНИЯ В ВЫБОРЕ ПРОФЕССИИ, СЛОЖНОСТИ В ТРУДОУСТРОЙСТВЕ)

Периферический метаболизм андрогенов Кожа , волосяные фол-лы, мышцы, печень, жировая ткань – основные звенья периферического метаболизма половых стероидных гормонов. Специфические андрогенные рецепторы: 1. клетки сосочкового слоя дермы 2. фибробласты 3. кератиноциты 4. эпител. клетки просвета апокриновых желез 5. себоциты 6. волосяные фолликулы

Под воздействием андрогенов: 1. усиливается дифференцировка, митотическая активность клеток эпидермиса и синтез межклеточных липидов 2. увеличивается толщина эпидермального слоя 3. стимулируется рост и пигментация волос 4. усиливается продукция кожного сала 5. снижается синтез ПССГ в печени

ФОРМЫ И ПАТОГЕНЕЗ ГА ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ Истинная или Др. формы ГА абсолютная ГА при системных ЯИЧНИКОВАЯ Транспортная Рецепторная заб-х и заб-х гипота НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ Ятрогенная СМЕШАННАЯ (относит. ) ламо-гипофиз. системы -повышение акт-ти -анабол. стероиды снижение уровня 5 альфа-редуктазы комплекс патогене -андрогены ПССГ -увелич. кол-ва --трихогены тических факторов андроген. рец-в

ФОРМЫ И ПАТОГЕНЕЗ ГА ГА в зависимости от источника синтеза андрогенов Овариальная Надпочечниковая. Смешанного генеза Опухолевая Функциональная (андрогенпродуц. (андрогнепродуц. (СПКЯ) (ВДКН) опухоли яичников) опухоли надпоч. )

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) u Овариальная гиперандрогения u Синдром гиперандрогенной дисфункции яичников u Синдром Штейна-Левенталя u Синдром склерокистозных яичников u частота патологии -1, 8 до 11% и более u впервые описан в 1935 г. Т. Ф. Штейном и М. Л. Левенталем (отсюда название)

Классификация СПКЯ: СПКЯ «первичные» ПКЯ «вторичные» ПКЯ (б-нь ПКЯ или (на фоне надпочеч с-м Штейна- никовой ГА) Левенталя)

ЭТИОЛОГИЯ СПКЯ: u перенесенные в детском возрасте инфекции и интоксикации, особенно- нейроинфекции; u черепномозговые травмы, особенно перенесенные в период пубертата u психоэмоциональное напряжение, стрессы u врожденный дефект ферментов яичников, чаще всего-19 -гидроксилазы и 3 -бета-ол-дегидрогеназы u экстрагенитальная эндокринная патология (болезнь или синдром Иценко

ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНЫХ ПКЯ: u этиологическиефакторы - дисфункция гипоталамо- гипофизарной системы (нарушении циклической секреции гонадотропинов) – повышение синтеза ЛГ - структурные изменения яичников (гиперплазия стромы, атрезия фол-в), а также

ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНЫХ ПКЯ: u первичный, генетически обусловленный дефицит ферментов яичников - блокада превращения андрогенных предшественников в эстрогены - дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы (нарушении циклической секреции гонадотропинов) – структурные изменения яичников (гиперплазия стромы, наруш. роста и развития фол-в), увелич-ся синтез ЛГ- гиперандрогения

ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИЧНЫХ ПКЯ: u инсулинорезистентность (ИР) – снижение чувствительности клеток к инсулину и уменьшение утилизации глюкозы периферическими тканями - компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) за счет гипертрофии бета-клеток поджелудочной железы. Поскольку имеется дефект рецепторов инсулина, его действие реализуется через рецепторы ИПФР-1. Инсулин и ИПФР-1 способствует усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в яичниках, а также стимулирует выброс ЛГ

ПАТОГЕНЕЗ ВТОРИЧНЫХ ПКЯ u увеличение секреции надпочечниковых андрогенов в период адренархе - повышение экстрагландулярной продукции эстрогенов - индуцирование увеличения соотношения ЛГ/ФСГ - в результате повышения секреции ЛГ увеличивается продукция андрогенов яичниками.

Клиническая картина СПКЯ: u нарушения менструального цикла (олигоменорея, вторичная аменорея) u ановуляция - бесплодие u андрогензависимая дермопатия (акне, себорея, гирсутизм, алопеция) u ожирение (ИМТ>30) абдоминальное или висцеральное (ОТ/ОБ >0, 8) u эхографические признаки

ДИАГНОСТИКА СПКЯ: u Анамнез и жалобы больной u Данные измерения базальной (ректальной) температуры u Данные гинекологического осмотра u «Характерный внешний вид» (ожирение, андрогензависимая дермопатия) u Данные УЗИ органов малого таза u Лабораторные данные (гормон. исслед. , глюкозо-толерантный тест, уров инсулина)

Эхографические признаки поликистозно измененных яичников u- двухстороннее увеличение размеров яичников в 2 -6 раз u -гиперплазия стромы u -наличие множества кистозно- атрезирующихся фолликулов, диаметром 5 -8 мм, расположенных под капсулой по периферии в виде «ожерелья» ( «жемчужное ожерелье» ) u -утолщение капсулы яичников

Гормональная характеристика СПКЯ: u Увеличение уровня ЛГ u Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ (3/1) u Увеличение уровня осн-х яичн. андрогенов (тест. и андростендиона) u 50 -60% больных – увелич. уровня надпоч. андрогенов (ДГЭА и ДГЭА- С, 17 -ОН-прогестерона)

Надпочечниковая ГА (ВДКН): u ВДКН (АГС)- клинический синдром или симптомокомплекс, обусловленный врожденной неполноценностью ферментных систем коры надпочечников, участвующих в биосинтезе кортикостероидов

Этиология, патогенез ВДКН u В зависимости от конкретного биохимического дефекта выделяют 6 вариантов ВДКН. u Наиболее часто - дефицит 21 - гидроксилазы, который катализирует преобразование 17 -он-прогестерона и прогестерона в 11 -дезоксикортизол и дезоксикортикостерон u Блокируется синтез кортизола на уровне 17 альфа-ОН-прогестерона u избыток последнего ведет к увеличению продукции андрогенов в надпочечниках

ВДКН u до определенного возраста не резко выраженный дефицит 21 -гидроксилазы компенсируется за счет гиперплазии надпочечников. На фоне усиления работы надпочечников (адренархе, эмоциональные стрессы, травмы головы, инфекции, выраженная интоксикация, начало половой жизни, беременность, роды, т. е состояния, вызывающие максимальное напряжение коркового вещества надпочечников) этот дефицит проявляется, и признаки андрогенизации манифестируют

КЛАССИФИКАЦИЯ ВДКН: ВДКН Неклассическая Классичекая (поздняя) форма форма

КЛИНИКА АГС: u Классическая форма: признаки гермафродитизма (патология наружных половых органов) u Поздняя форма: гирсутизм, угревая сыпь, нарушения менстр. цикла (олигоменорея), широкие плечи и узкий таз, низкий рост, гипоплазия молочных желез, бесплодие, при наличии бер-ти ее невынашивание

Диагностика АГС: u Данные анамнеза, жалоб (позднее менархе, нарушение менстр. цикла) u «внешние данные» : гирсутизм, угревая сыпь, гипоплазия мол. желез и т. д. u Лабораторные данные (гормон. исслед. , а именно Т и ДГЭА(С)до и после дексаметазон. пробы – снижение их уровней вследствие торможения выделения АКТГ указывает на надпоч. происхождение андрогенов) u УЗИ органов малого таза (множ-во фол-в, не достигших преовулят. размеров, отсут. домин. фол. ) u Измерение базальной температуры

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ uконсервативный uоперативный uсочетание консервативных и оперативных методов лечения при неэффективности каждого из них

АНТИАНДРОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ u подавление секреции гонадотропных гормонов u ингибирование синтеза андрогенов в яичниках или надпочечниках u периферическое воздействие - блокирование андрогенных рецепторов в коже - инактивация 5α-редуктазы u стимуляция синтеза ПССГ в печени

Антиандрогены – препараты, избирательно подавляющие избыточную секрецию андрогенов яичниками и надпочечниками. Антиандрогены – это вещества, которые вступают в конкурентный антагонизм с андрогеном за связывание с андрогенным рецептором. Идеальный антиандроген должен обладать высокой специфичностью и сродством к рецепторам андрогенов, не проявляя андрогенную активность сам по себе

Классификация антиандрогенов: u ингибиторы андрогенов (кортикостероиды, КОК) u антиандрогены-прогестины (хлормадион, ципротерона ацетат) u другие (спиронолактон, циметидин, кетоконазол) u простые или «чистые» или нестероидные антиандрогены (финастерид, флутамид)

u Флутамид, бикалутамид – нестероидные антиандрогены, снижающие чувствит-ть рецепторов к андрогенам. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с ОК u Финастерид - специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного ДГТ. Для лечения идиопатического гирсутизма у женщин препарат используется в дозе 5 мг в сутки. В этой дозировке препарат не оказывает влияния на уровень ЛГ, тестостерона, андростендиона и ПССГ, однако значительно снижает уровень ДГТ в независимости от причины ГА, поскольку является активным ингибитором 5α- редуктазы типа 2, обычно хорошо переносится. u Кетоконазол широко применяется как противогрибковое средство, однако он обладает способностью снижать продукцию андрогенов. На фоне препарата отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, ДГТ и ДГЭА-С Обычно для лечения проявлений ГА у женщин препарат используется в дозе 300 мг/сутки 2 -3 месяца, отмечена плохая переносимость препарата.

u Спиронолактон (верошпирон) – антагонист альдостерона u - применяется в качестве диуретика при лечении легкой гипертензии u - обладает антиандрогенными свойствами, блокируя периферические рецепторы. u - подавляет синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р 450 С 17; u - подавляет активность фермента 5 альфа-редуктазы; u - повышает метаболический клиренс тестостерона в печени; u - повышает периферическую конверсию тестостерона в эстрогены; u - способствует снижению массы тела u - значительно снижает среднюю концентрацию кожного сала и существенно уменьшает число акне-элементов u - назначается по 100 - 200 мг/день в течение 3 -х месяцев, затем доза снижается до 100 мг в день u - при длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более

Консервативное лечение ГА u Надпочечниковая ГА – глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон), КОК с антиандрогенной активностью, верошпирон, нестероидные антиандрогены u Яичниковая ГА – нормализация массы тела и устранение ИР (диетотерапия, метформин), КОК с антиандрогенной активностью, стимуляция овуляции – кломифен цитрат (5 -10 день), нестероидные антиандрогены

Механизмы действия КОК на ГА u комбинация эстрогена и прогестерона вызывает угнетение гипоталамо- гипофизарно-яичниковой системы - подавление выброса гонадотропинов – ЛГ и ФСГ, снижение синтеза и секреции андрогенов в яичниках u эстрогены непосредственно подавляют образование и секрецию андрогенов в яичниках u эстрогены увеличивают концентрацию ПССГ в плазме - увеличение связывания Т белком и к снижению концентрации свободного биологически активного Т в плазме

КОК в лечении ГА: Этинилэстрадиол Ципротерон ацетат u Центральное действие (подавление синтеза гонадотропинов, снижение секреции андрогенов в яичниках) u Периферическое действие (блокада фермента 5 альфа- редуктазы) u Увеличение концентрации ПССГ этинилэстрадиол дроспиренон антиминералокортикоидныи эффект - подавляющее действие на РААС (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов ) – выведение жидкости из организма

ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ u При выявлении опухолей надпочечников или яичников как источника повышенного образования андрогенов u При неэффективности консервативной терапии u При СПКЯ- лапароскопическая клиновидная резекция яичников, их электрокаутеризация и лазерная вапоризация

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!