ГОУ ВПО “ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. акад. И. П. Павлова” Кафедра и клиника факультетской терапии Заведующий кафедрой д. м. н. , проф. , акад. РАМН, проф. Е. В. Шляхто Гипогликемия аспекты физиологии Шилова Е. С.
Гипогликемия симптомы ? посторонняя помощь? глюкоза плазмы? диного определения гипогликемии не существуе
Гипогликемия: Американская диабетологическая ассоциация (ADA), 2005 г. ≤ 3, 9 ммоль/л - тяжелая гипогликемия - подтвержденная симптоматическая гипогликемия - бессимптомная гипогликемия - вероятностная гипогликемия - относительная гипогликемия Алгоритмы специализированной помощи больным СД, 2015 г. < 2, 8 ммоль/л + симптомы < 2, 2 ммоль/л ± симптомы Европейское агентство лекарственных средств (EMEA), 2009 г. < 3, 0 ммоль/л
Частота гипогликемий Больной СД тип 1 переживает 2 легких эпизода гипогликемии в неделю На одного больного СД в год приходится 1, 0 -1, 7 эпизод тяжелой гипогликемии (требует посторонней помощи!) Frier BM. The incidence and impact of hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes. International Diabetes Monitor 2009; 21: 210– 218 Распространенность тяжелых гипогликемий - 36% в год DDCT (1997) Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes, 46, 271 -286. http: //dx. doi. org/10. 2337/diab. 46. 2. 271
Исследование Действия по Контролю Сердечно-сосудистого Риска при Диабете (ACCORD): Сможет ли интенсивный гипогликемический контроль (целевой Hb. A 1 c < 6%) улучшить исходы по сердечно-сосудистым заболеваниям у больных с СД тип 2 и высоким сердечнососудистым риском? 10251 человек 2 группы: - стандартная терапия (Hb. A 1 c < 6%) - интенсивная терапия (Hb. A 1 c 7, 0 -7, 9%)
Исследование ACCORD завершено досрочно в 2008 году! Эпизоды тяжелой гипогликемии, % 18 Регион 1 Сердечно-сосудистая смертность, % 3. 25 Регион 1 2. 6 13. 5 1. 95 9 1. 3 4. 5 0. 65 0 Интенсивная Стандартная The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(24): 2545 -2559
Причины гипогликемии при СД 1. Избыток инсулина: - передозировка инсулина, препаратов сульфонилмочевины, глинидов
Причины гипогликемии при СД 2. Изменение фармакокинетики инсулина, препаратов сульфонилмочевины, глинидов: -смена препарата -печеночная недостаточность -почечная недостаточность -употребление алкоголя -неправильная техника инъекции
Причины гипогликемии при СД 3. Снижение потребности в инсулине: - пропуск приема пищи - несоответствие ХЕ в пище введенному инсулину - снижение массы тела без коррекции терапии
Причины гипогликемии при СД 4. Умеренные аэробные нагрузки Пути утилизации глюкозы: - инсулинозависимый инсулин - инсулиннезависимый AMPK, NO, АФК, Ca 2+ GLUT 4 Снижение глюкозы в крови Troy L. Merry and Glenn K. Mc. Conell. Skeletal Muscle Glucose Up Exercise: A Focus on Reactive Oxygen Species and N Signaling. IUBMB Life, 61(5): 479– 484, May 2009
Умеренная нагрузка Захват глюкозы, мг/кг в мин Эндогенная глюкоза, мг/кг в мин снижен синтез глюкозы Глюкоза в артериальной плазме, мг/дл гипогликемия Время, мин. Camacho, Raul C. ; Galassetti, Pietro; Davis, Stephen N. ; Wasserman, David H. Glucoregulation During and After Exercise in Health Insulin-Dependent Diabetes Exercise & Sport Sciences Reviews: January 2005 - Volume 33 - Issue 1 - pp 17 -23
Контррегуляторный ответ Глюкагон Адреналин Печень гликоген Глюкоза в крови Мышцы гликогенолиз глюкоза-6 -фосфат гликолиз глюконеогенез пируват Адаптировано из Lehninger Principles of Biochemistry, Fourth Edition David L. Nelson; Michael M. Cox. Published by W. H. F
Контррегуляторный ответ - физиологический ответ на гипогликемию Уровени защиты Уровень гликемии, ммоль/л Реакция первый уровень защиты 4, 4 - 4, 7 снижение инсулина второй уровень защиты 3, 6 - 3, 9 повышение глюкагона третий уровень защиты (ключевой при дефиците глюкагона) 3, 6 - 3, 9 повышение адреналина вовлечен, не решающий 3, 6 - 3, 9 повышение кортизола и гормона роста 2, 8 - 3, 1 вегетативные и нейрогликопенические симптомы < 2, 8 когнитивная дисфункция Адаптировано из Cryer PE. Glucose homeostasis and hypoglycemia. In Williams Textbook of Endocrinology, 11 th Editi
Клиническая картина глюкоза, ммоль/л манифестирующая гипогликемия бессимптомная гипогликемия 4 3 2 утрата предвестников! вегетативные симптомы нейрогликопенические симптомы 1 вегетативные симптомы кома Адаптировано из Essential Endocrinology and Diabetes Fifth Edition Reviewed by Richard IG Holt, Neil A Hanley, and Mohammed A Al-Lamki, Reviewer Blackwell Publishing Ltd. First published 1983. Fifth Edition. 2007 ISBN-13: 978 -1 -4051 -3648 -8 - Вегетативные симптомы симпатическая н. с. : бледность, сердцебиение, дрожь, мидриаз, тревога, агрессивность парасимпатическая н. с. : потливость, голод - Нейрогликопенические симптомы: слабость, нарушение концентрации, головная боль, головокружение, сонливость, парестезии, нарушения зрения, растерянность, дезориентация, дизартрия, нарушение координации движении , спутанность сознания, кома
E. Samols, 1972 г. : «Внутриостровковая гипотеза» Секреция глюкагона в ответ на изменение градиента концентрации инсулина внутри островков Лангерганса Bharathi, Raju, Cryer Philip E. 2005. "Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the glucagon response to hypoglycemia in insulin-deficient diabetes: documentation of the intraislet insulin hypothesis in humans. " Diabetes 54 (3): 757 -64.
Banarer S, Mc. Gregor VP, Cryer PE, 2002 г. Толбутамид: стимулятор bклеток Высокая внутриостровковая концентрации инсулин на фоне системной гипогликемии Нет достаточной секреции глюкагона! sulinemia prevents the glucagon response to hypoglycemia despite an intact autonomic response. Diabetes 51 : 958 – 965, 2002
Bharathi Raju and Philip E. Cryer, 2005 г. Диазоксид: селективное подавление секреции инсулина Через 2 часа: индуцированная гипогликемия Нет достаточного градиента внутриостровкойой концентрации инсулина Нет достаточной секреции глюкагона! Bharathi, Raju, Cryer Philip E. 2005. "Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the glucagon response to hypoglycemia in insulin-deficient diabetes: documentation of the intraislet insulin hypothesis in humans. " Diabetes 54 (3): 757 -64.
Гипогликемия-ассоциированная вегетативная недостаточность (HAAF) абсолютная недостаточность инсулина физическая нагрузка нарушение замещения инсулина (нет инсулина, нет глюкагона) предшествующая гипогликемия сон недостаточный симпатический ответ на гипогликемию уменьшение вегетативных симптомов бессимптомная гипогликемия снижение секреции адреналина повторная гипогликемия нарушение контррегуляции Адаптировано из Philip E. Cryer. The Barrier of Hypoglycemia in Diabetes. 2008 Dec; 57(12): 3169– 3176
ЦНС активирует симпато-адреналовую систему: ключевая роль вентромедиального гипоталамуса (VMH) - ? Borg MA и соавт. , 1995 г. : 2 группы крыс локальная гликопения лобной доли нет эффекта локальная гликопения VMH повышение: глюкагон - в 3, 5 раза андреналин - в 30 раз норадреналин - в 3, 5 раза Borg WP, Sherwin RS, During MJ, Borg MA, Shulman GI. Local ventromedial hypothalamus glucopenia triggers counterregulatory hormone release. Diabetes. 1995 Feb; 44(2): 180 -4.
Блок контррегуляторного Borg MA и соавт. , 1997 г. : ответа при локальной перфузии глюкозы в VMH на фоне системной гипогликемии глюкоза, ммоль/л локальная перфузия глюкозы в VMH системная инфузия инсулина время, минуты Borg MA, Sherwin RS, Borg WP, Tamborlane WV, Shulman GI. Local ventromedial hypothalamus glucose perfusion blocks counterregulation during systemic hypoglycemia in awake rats. J Clin Invest. 1997 Jan 15; 99(2): 361 -5.
Arbelaez AM, Powers WJ и соавт. , 2008 г. : ПЭТ: интенсивность мозгового кровотока отражает синаптическую активность большая синаптическая активность (день 2) ассоциирована со сниженным контррегуляторным ответом (день 2) после гипогликемии (день 1) системы медиаторов, снижающие контррегуляцию? Arbelaez AM, Powers WJ, Videen TO, Price JL, Cryer PE: Attenuation of counterregulatory responses to recurrent hypoglycemia by active thalamic inhibition: a mechanism for hypoglycemia-associated autonomic failure. Diabetes 57: 470– 475, 2008
TW Jones и соавт. , 1998 г. : Chart Title бодрствование сон Адреналин, пг/мл 300 подавление контррегуляторного ответа на гипогликемию во время сна (и у больных СД тип 1, и у здоровых людей) 240 180 120 меньшее учащение пульса и увеличение АД при гипогликемии во время сна 60 0 1 60 продолжительность гипогликемии, мин. Timothy W. Jones, M. B. , B. S. , Paul Porter, M. B. , B. S. , Robert S. Sherwin, M. D. , Elizabeth A. Davis, M. B. , B. S. , Peter O'Leary, Ph. D. , F
Ночная гипогликемия провоцирует длительную (до 12 часов) постгипогликемическую инсулинорезистентность ранняя фаза: катехоламины - в течение 4 -5 часов поздняя фаза: соматотропный гормон и кортизол - 5 -12 часов Трудно контролировать гликемию в течение дня Bolli GB, Perriello G, Fanelli CG, De Feo P. Nocturnal blood glucose control in type I diab
S. Heller и P. Cryer, 1991 г. : эпизод гипогликемии снижает ответ на последующую гипогликемию! 7. 5 45 Chart Title Pre hypo 36 6 27 4. 5 3 Post hypo Chart Title Pre hypo Post hypo 18 1. 5 9 0 0 Адреналин (нмоль/л) Симптомы адаптировано из Heller SR, Cryer PE. Reduced neuroendocrine and symptomatic responses to subsequent hypoglycemia after 1 episode of hypoglycemia in nondiabetic humans. Diabetes 1991; 40: 223– 226
ативная нейропатия: роль в нарушении контррегуля За - ассоциирована с длительностью СД - проявляется вегетативными симптомами - вегетативные симптомы при гипогликемии Против - пациенты с вегетативной нейропатией могут иметь нормальный контррегуляторный ответ (R. E. J. Ryder и соавт. , 1990)
Факторы нарушения контррегуляторного ответа при СД: • повторяющиеся эпизоды гипогликемии - длительность СД - интенсивная терапия СД • неконтролируемые физические нагрузки • ночная гипогликемия • • Группы риска: СД тип 1 СД тип 2 с абсолютной недостаточностью инсулина дети пожилые люди
Скачать презентацию ГОУ ВПО ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им
Gipoglikemia_Shilova_ES 28.11. 15.pptx