ГОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия кафедра анестезиологии

ГОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия кафедра анестезиологии и реаниматологии МЫШЕЧНЫЕ РЕЛАКСАНТЫ Зав. кафедрой – доктор мед. наук, профессор Бояринов Г. А. Интерн Мартынова Г. А. г. Нижний Новгород 2013 г.

определение Миорелаксанты (лат. myorelaxantia; от мио - мускул + relaxans, relaxantis — ослабляющий, распускающий) — лекарственные средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности вплоть до полного обездвиживания, применяются для создания искусственной миоплегии в анестезиологии-реаниматологии.

Механизм нервно-мышечной передачи

Механизм нервно-мышечной передачи В передаче возбуждения с нерва на мышечные волокна можно выделить 3 последовательных процесса: 1. электрический или нервный импульс достигает концевой терминали аксона, вызыает деполяризацию мембраны, повышение проницаемости мембраны, выделение АЦХ в синаптическую щель; 2. химический – взаимодействие АЦХ с н-холинорецепторами постсинаптической мембраны миоцита, открываие ионных каналов; 3. электрический – развитие потенциала действия мышечного волокна, сокращение мышцы. АЦХ разрушается в синапсе ферментом ацетил-холинестеразой на холин и уксусную кислоту, после разрушения комплекса АЦХ + НХР происходит реполяризация мембраны синапса.

Строение н-холинорецепторов

Комплекс АЦХ + Н-ХР приводит к конформации специфического белка и открыванию ионных каналов, возникает электрический потенциал в мембране мышечной клетки. Если этот потенциал превышает необходимый порог для смежного мышечного волокна, то происходит мышечное сокращение.

Классификация МР по механизму действия Деполяризующие (сукцинилхолин) Недеполяризующие А. Аминостероидные (панкуроний, пипекуроний, векуроний, рокуроний) В. Бензилизохинолины (атракурий, мивакурий, цисатракурий)

Деполяризующий НМБ Деполяризующие МР, по структуре напоминают АХ, взаимодействуют с н-холинорецепторами подобно АХ. Однако, в отличие от АХ, деполяризующие МР не гидролизуют ся ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию концевой пластины. Миорелаксация возникает следующим образом: мощный потенциал деполяризует постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открытие натриевых каналов носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Так каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембра на мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию.

Деполяризующий НМБ Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно - мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под воздействием другого фермента - псевдохолинэстеразы (неспецифическая холинэстераза, холинэстераза плазмы). Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты отсутствуют.

Фазы деполяризующего блока 1. НМБ, основанный на длительной деполяризации синапса, называют первой фазой деполяризующего блока. 2. Во всех случаях даже однократного введения деполяризующих миорелаксантов, не говоря уже о введении повторных доз, на концевой пластине обнаруживаются такие изменения, вызванные исходной деполяризующей блокадой, которые затем приводят к развитию блокады недеполяризующего типа. Это так называемая вторая фаза НМБ ( «двойной блок» ). Механизм второй фазы действия остается одной из загадок фармакологии. Вторая фаза действия может устраняться антихолинэстеразными ЛС и усугубляться недеполяризующими миорелаксантами.

Нейромышечный блок Деполяризующие релаксанты Внутренняя активность 25% занятых: эффект

Недеполяризующий НМБ Недеполяризующие МР – антагонисты АЦХ, имеют сродство к ацетилхолиновым рецепторам (связываются с a-субьединицами Н-ХР и блокируют деполяризацию мембраны миоцитов), поэтому эти МР называются недеполяризующими. они еще называются конкурентными. Кроме того , они могут физически блокировать ионные каналы. Прекращение НМБ, вызванного недеполяризующими миорелаксантами, может быть ускорено с помощью применения антихолинэстеразных средств (неостигмин – прозерин и галантамин), которые, блокируя холинэстеразу, приводят к накоплению АЦХ.

Нейромышечный блок Недеполяризующие релаксанты Нет внутренней активности 75% занято: эффект

Классификация миорелаксантов по продолжительности действия Клиническая продолжительность действия (мин) Ультракороткого действия Короткого действия < 5 -7 < 20 Средней продолжительности < 40 Длительного действия > 40

Классификация по механизму и длительности действия ДЕПОЛ. МР НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МР Ультракоротког о действия Короткого действия Среднего действия Длительного действия Суксаметония йодид (листенон) Суксаметония хлорид (дитилин) Мивакурия хлорид (мивакрон) Атракурия безилат(тракриум) Векурония бромид(норкурон) Рокурония бромид(эсмерон) Цисатракурия безилат(нимбекс) Пипекурония бромид(ардуан) Панкурония бромид(павулон)

1 ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 1. Облегчение интубации трахеи. 2. Обеспечение миорелаксации во время оперативных вмешательств, при некоторых диагностических манипуляциях, выполняемых в условиях общей анестезии (например, бронхоскопия). 3. Облегчение проведения ИВЛ. 4. Уменьшение потребности в анестетиках. 5. Блокада защитных реакций на холод в виде мышечной дрожи и гипертонуса мышц при искусственной гипотермии. 6. Миорелаксация при репозиции отломков костей и вправлении вывихов в суставах, где имеются мощные мышечные массивы. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1. Нервно-мышечные заболевания: миастения, миастенический синдром, миопатия Дюшена или Беккера, миотония, семейные периодические параличи и нервно-мышечные травмы. 2. Отсутствие условий для проведения ИВЛ.

Характеристика деполяризующих МР: препараты суксаметония (дитилин, листенон) МР ультракороткого действия, интубация возможна через 30 -40 сек Доза 1 -2 мгкг, длительность 4 -6 мин 1 ампула -5 мл=100 мг препарата Деполяризующие релаксанты остаются препаратами выбора для проведения экстренной или осложненной интубации трахеи, однако их отрицательные эффекты заставляют отказываться от их применения и использовать недеполяризующие релаксанты. Предварительное применение недеполяризующих миорелаксантов (прекураризация) уменьшает или предотвращает появление побочных реакций сукцинилхолина. Недеполяризующие релаксанты используются в дозе 1/5 основной дозы на интубацию, затем анальгетик, затем сукцинилхолин.

Побочные эффекты ДМР Мышечные фасцикуляции в течение 40 сек. (мышечные боли) Гиперкалиемия (риск желудочковых аритмий, асистолии) Повышение внутриглазного давления Повышение ВЧД Синдром злокачественной гипертермии Стимулятор ХР: узловая брадикардия, желудочковая эс Прямой вагостимулирующий эффект(брадикардия менее 50 в мин. ) Анафилаксия Повышение внутрибрюшного давления (риск регургитации) Может наступать вторая фаза НМБ – непрогнозируемое увеличение блока

Состояния, при которых высок риск развития гиперкалиемии, сочетанной с применением сукцинилхолина Ожоги Обширная травма Тяжелая внутрибрюшная инфекция Травма спинного мозга Энцефалит Инсульт Синдром Гийена - Барре Тяжелая болезнь Паркинсона Столбняк Длительная неподвижность Разрыв артериальной аневризмы головного мозга Полинейропатия Закрытая черепно-мозговая травма Утопление Геморрагический шок с метаболическим ацидозом Миопатии (например, дистрофия Дюшенна

МЕТАБОЛИЗМ ДМР При поступлении в кровоток подавляющая часть сукцинилхолина под воздействием псевдохолинэстеразы быстро гидролизуется до сукцинилмонохолина. Эта реакция настолько эффективна, что только часть сукцинилхолина достигает нервно - мышечного синапса. После того, как концентрация препарата в сыворотке крови снижается, молекулы сукцинилхолина начинают диффундировать из комплекса с холинорецепторами в кровоток и нервно - мышечная проводимость восстанавливается. Продолжительность действия препарата около 2 минут с полным прекращением действия через 8 -10 минут. Действие препарата удлиняется при увеличении дозы и нарушении метаболизма. Метаболизм сукцинилхолина нарушается при гипотермии, а также при низкой концентрации или наследственном дефекте псевдохолинэстеразы. Гипотермия замедляет гидролиз. Концентрация псевдохолинэстеразы в сыворотке (ед/л) может снижаться при беременности, заболеваниях печени и под воздействием некоторых лекарственных средств (дибукаин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, триметафан, циклофосфан).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛС Предварительный прием сукцинилхолина усиливает действие недеполяризующих МР. Побочные явления, связанные с нарушением кровообращения, усиливаются приеме галогенизированных наркотических средств (галотан), ослабевают приеме тиопентала и атропина. Миорелаксирующее действие сукцинилхолина усиливается антибиотиками типа аминогликозидов, амфотерицином В, циклопропаном, пропанидидом, хинидином. Сукцинилхолин усиливает действие препаратов дигиталиса (опасность наступления аритмии). Одновременная инфузия крови или плазмы ослабляет действие сукцинилхолина.

Показания и противопоказания для деполяризующих МР Показания: 1. Быстрая интубация трахеи; 2. Трудная интубация; 3. Ультракороткие процедуры; 4. Терапия ларингоспазма Противопоказания: Гиперчувствительность к суксаметония хлориду. Тяжелые нарушения функции печени, отек легких, выраженная гипертермия, пониженное содержание холинэстеразы, гиперкалиемия. Нервно - мышечные заболевания и неврологические нарушения, ригидность мускулатуры. Тяжелые повреждения и ожоги, проникающие повреждения глаз. Не рекомендуется применять у пациентов с уремией, особенно при высоком уровне сывороточного калия. Сукцинилхолин противопоказан детям и подросткам из-за высокого риска рабдомиолиза, гиперкалиемии и остановки сердца у детей с нераспознанной миопатией.

Характеристика недеполяризующих МР Выбор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой. Стероидные соединения дают ваголитический эффект (т. е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.

Сравнительная характеристика НМР препарат начало действия время действия Тубокурарин начальная доза поддерживающая гистамин вагус доза 1 -2 мин. Пипекуроний Атракурий Панкуроний Векуроний Рокуроний Мивакурий Доксакурий 25 -30 мин. в 1, 5 -2 р. меньше 0, 3 -0, 5 мг/кг в/в. начальной 4 -5 мин. 40 -60 мин. 2 -3 мин. нет да 0, 06 -0, 1 мг/кг. 1/3 начальной дозы. нет нет 15 -30 мин. 0, 3 -0, 6 мг/кг. да нет 2 -3 мин. 30 -60 мин. 0, 08 -0, 12 мг/кг. 0, 01 мг/кг нет да да 3 -4 мин. 20 -30 мин. 0, 08 – 0, 1 мг/кг. 0, 03 мг/кг нет нет 30 -60 сек. 20 -30 мин. 0, 45 -0, 6 мг/кг. 0, 15 мг/кг нет да нет 1 -3 мин. 13 -15 мин. 0, 15 -0, 25 мг/кг. 0, 1 мг/кг да нет да 4 -6 мин. 60 -90 мин. 0, 05 мг/кг. нет да 0, 1 мг/кг 0, 005 мг/кг да ПБ

МЕТАБОЛИЗМ И ЭКСКРЕЦИЯ НМР Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метаболизму в печени. Основной путь выведения векурония и рокурония - через желчь. Печеночная недостаточность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атракурий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму. Элиминация метокурина почти полностью зависит от почечной экскреции, поэтому данный препарат противопоказан при почечной недостаточности. Однако метокурин ионизирован, поэтому его можно удалить при помощи гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично удаляются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиняет их действие. Элиминация атракурия и мивакурия не зависит от функции почек.

Атракурий (Тракриум) Внедрен в 1982 Среднего действия, интубация через 1, 5 -2 мин, длительность 20 -35 мин Бензилизохинолиновый препарат Доза 0, 5 -0, 6 мгкг, посл. дозы снижают в 3 -4 раза через 15 -35 мин Нет прямых побочных рецепторных эффектов, нет зависимости от возраста, функции печени, почек Либератор гистамина! Элиминация Hoffmann(саморазрушение, без ферментов) Метаболизируется 95%, экскреция неизмененного препарата 5% Один из метаболитов обладает конвульсионной активностью

Цисатракурий (Нимбекс) Бензилизохинолин, один из 10 изомеров атракурия Внедрен в 1997 Среднего действия, интубация через 2 мин, длительность 45 -35 мин Доза 0, 15 мгкг, посл. дозы снижают в 3 -4 раза через 35 мин Нет прямых побочных эффектов, нет зависимости от возраста, функции печени, почек Не вызывает гистаминогенного эфекта Малореактогенен В 3 -5 раз сильнее атракурия Начало действия более медленное Элиминация Hoffmann

Мивакурий (Мивакрон) Бензилизохинолин Внедрен в 1993 Напоминает атракуриум, но начало более медленное Короткого действия, интубация через 1 -2, 5 мин, длительность 45 -35 мин Доза 0, 2 мгкг, посл. дозы снижают в 3 -4 раза через 35 мин Нет прямых побочных эффектов, нет зависимости от возраста Выраженный гистаминогенный эффект Рекомендуется для интубации трахеи Возможна продленная инфузия На 95% гидролизуется бутирилхолинэстеразой, как сукцинилхолин Высокая цена

Панкуроний (ардуан) Аминостероид Внедрен в 1980 Среднего действия, интубация через 4 -5 мин, длительность 40 -50 мин Доза 0, 08 – 0, 05 мгкг, посл. дозы снижают в 3 -4 раза через 45 мин Возможен кумулятивный эффект Тахикардия, повышение АД Низкий гистаминогенный эффект Реакции относительно редки Метаболизируется медленно, выводится с мочой, в меньшей степени с желчью

Векуроний (Норкурон) Аминостероид Внедрен в 1980 Среднего действия, интубация через 2 -2, 5 мин, длительность 20 -35 мин Доза 0, 08 – 0, 1 мгкг, посл. дозы снижают в 3 -4 раза через 45 мин Реакции относительно редки Метаболизируется на 20%, выделяется на 100% с желчью

Рокуроний (Эсмерон) Аминостероид Внедрен в 1995 По структуре сходен с векуронием, но в 8 раз слабее Слабый м-холинолитик Среднего действия, интубация через 1 мин, длительность 20 -35 мин Может быть альтернативой суксаметонию Доза 0, 6 – 0, 9 мгкг, посл. дозы 0, 15 -0, 3 мгкг в час или через 30 -40 мин, 0, 9 мгкг – 53 мин, 1, 2 мгкг – 73 мин. Не вызывает клинически значимых побочных эффектов, нет гистаминогенного эффекта Высокая стабильность фармакокинетики Выделение: 55% - желчь, 35% - моча

Распределение основных продуктов на мировом рынке миорелаксантов G – 10 (Великобритания, США, Япония, Германия, Франция, Нидерланды, Канада, Испания, Бразилия, Италия) IMS 2000

СПОСОБЫ МЫШЕЧНОЙ РЕЛАКСАЦИИ ДВЕ ОСНОВНЫЕ СХЕМЫ МИОПЛЕГИИ: 1. НАЧАЛЬНЫЙ БОЛЮС И ЗАТЕМ ФРАКЦИОННЫЕ БОЛЮСЫ - ПРИ ЭТОМ ДЛЯ ИНТУБАЦИИ ИСПОЛЬЗУЮТ ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЙ СУКСАМЕТОНИЙ ИЛИ НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МР, А ЗАТЕМ МИОПЛЕГИЮ ПОДДЕРЖИВАЮТ БОЛЮСАМИ НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИХ МР. ТАКАЯ СХЕМА СОКРАЩАЕТ РИСК КУМУЛЯЦИИ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ, ОДНАКО УРОВЕНЬ МИОПЛЕГИИ ПРИ ТАКОЙ МЕТОДИКЕ НЕПОСТОЯНЕН. 2. НАЧАЛЬНЫЙ БОЛЮС И ЗАТЕМ ПОСТОЯННАЯ ИНФУЗИЯ – В ЭТОМ СЛУЧАЕ НЕТ НЕОБХОДИМОСТИ В ДОПОЛНИТЕЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА, ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПОСТОЯННОГО УРОВНЯ БЛОКА, БОЛЬШАЯ ГИБКОСТЬ И ТОЧНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МР, НО СУЩЕСТВУЕТ ОПАСНОСТЬ КУМУЛЯЦИИ. Лучше использовать МР средней продолжительности действия, при длительных операциях, в сердечнососудистой хирургии, нейрохирургии, ИТ

Восстановление НМБ Главные опасности НМБ: 1. остаточная курарезация (продление блока вследствие неадекватно больших доз МР, нарушений метаболизма, длительной гипотензии, заболеваний почек и т. д. ); 2. рекураризация (повторный паралич скелетных мышц после восстановления самостоятельного дыхания и тонуса скелетных мышц).

Восстановление НМБ Остаточная кураризация связана с повышенным риском развития гипоксии, регургитации и аспирации, послеоперационных легочных осложнений. В ее основе лежит невосстановленный блок на молекулярном уровне, до 70% рецепторов постсинаптической мембраны при этом еще оккупировано молекулами МР, хотя клиническое восстановление полное. Основные факторы риска остаточной кураризации: применение МР длительного действия, больших доз, после абдоминальных операций, гипотермия, более старший возраст. Для предупреждения остаточной кураризации: отказ от применения МР длительного действия, предупреждение гипотермии, проведение нейромышечного мониторинга. Причиной рекураризации является использование антихолинэстеразных средств для декураризации. Для предупреждения ее используют продленную ИВЛ.

Рекомендации при выборе МР Интубация трахеи – листенон, дитилин, эсмерон; Короткие процедуры и где следует избегать использования антихолинестеразных средств – мивакурий; Операции средней продолжительности (30 -60 мин) – любой МР средней продолжительности; Пациенты с ССЗ – векуроний, рокуроний, цисатракурий; Пациенты с заболеваниями печени и почек – цисатракурий, атракурий; Когда необходимо избежать выброс гистамина(при аллергии или БА) - векуроний, рокуроний, цисатракурий.

Спасибо за внимание