ГОУ ВПО Чел ГМА Росздрава Патофизиология гипоксии Осиков

ГОУ ВПО Чел. ГМА Росздрава Патофизиология гипоксии Осиков М. В. д. м. н. , профессор кафедры патофизиологии

1. План лекции Роль О 2 в организме 1) О 2 – эрос и танатос живых организмов 2) показатели О 2 обеспечения организма 2. Общая характеристика гипоксии 1) определение 2) классификация 3) этиология, патогенез различных видов гипоксии 3. Механизмы компенсации при гипоксии 1) срочные 2) долговременные 4. Проявления 5. Принципы профилактики и терапии гипоксии 1) на уровне клеток 2) на уровне тканей и органов 1) этиотропный 2) патогенетический

О 2 – эрос и танатос живых организмов ЭРОС стремление к жизни, любви ТАНАТОС стремление к смерти Главные инстинкты психоанализа ©

О 2 – эрос и танатос живых организмов © 1. О 2 – облигатное вещество для жизни аэробных организмов, отсутствие О 2 → смерть появление О 2 в атмосфере → аэробы/анаэробы → распространение аэробов, т. к. выйгрыш в образовании Е (окисление глюкозы – в 19 раз) 2. О 2 – мощный окислитель он может не только поддерживать тепло в клетке, но и сжечь ее до тла 1 е¯ О 2 FДЦ СОД О 2 ¯ 4 е¯ Н 2 О АТФ Н 2 О 2 ОН● «атомное» оружие, разрушающее любое вещество в клетке

О 2 – эрос и танатос живых организмов © Путь восстановления О 2 (1 е¯ или 4 е¯) определяется его концентрацией → важно количество О 2 в клетке Область 1 – О 2 мало, чтобы 1 2 3 полностью насытить ферменты ДЦ, ↓ образование АТФ Область 2 – О 2 достаточно для нормального синтеза АТФ, накопления АФК нет Область 3 – избыток О 2, синтез АТФ в норме, ↑ образование АФК оптимально, когда О 2 в клетке не слишком много (область 2) ↓ О 2 → гипоксия (область 1) ↑ О 2 → гипероксия (область 3) 4 е и 1 е восстановление О 2 как функция от его концентрации

Показатели О 2 обеспечения организма © 1. Парциальное давление – это давление газа в смеси, находящейся в равновесии с плазмой крови (по закону Генри, отражает растворимость газа в плазме) каскад О 2 ( Δ р О 2 от вдыхаемого воздуха до клетки) - вдыхаемый воздух ≈ 150 мм Hg (760/5) - альвеолярный воздух ≈ 105 мм Hg - артериальная кровь 85 -100 мм Hg - венозная кровь 40 мм Hg - ткани 20 мм Hg

Каскад кислорода р. О 2 (mm Hg) 160 атмосферный воздух 120 альвеолярный воздух и артериальная кровь 80 тканевая жидкость 40 КИСЛОРОДНЫЙ КАСКАД 0 АТМОСФЕРА МИТОХОНДРИИ ©

Показатели О 2 обеспечения организма © 2. Кислородная емкость крови max количество О 2, которое может связать 100 мл крови - в растворенном виде 0, 3 об% (0, 3 мл О 2 в 100 мл крови) - связанный с Hb (1 г Hb ~ 1, 34 мл О 2) Ʃ 21 об% 3. Объемное содержание О 2 в крови истинное содержание О 2 в крови в конкретных условиях - в артериальной крови 19 об% А-В разница по О 2 = 5 об% - в венозной крови 14 об% 4. Сатурация (насыщение) крови О 2 = объемное содержание О 2 / О 2 емкость крови в норме >90%

Общая характеристика гипоксии © Гипоксия – это ► типовой патологический процесс, ► возникающий в результате ↓ обеспечения тканей О 2 и/или нарушения усвоения О 2 в ходе биологического окисления, ► проявляющийся нарушением энергообеспечения и пластических процессов в организме

© Классификация гипоксии (1948, Киев, конф. по гипоксии; 1949, Н. Н. Сиротинин) 1. По патогенезу 1) гипоксическая 2) циркуляторная 3) гемическая 4) гистотоксическая (тканевая) 5) при гипероксии 6)* смешанная 2. По степени тяжести (оценка КОС, функции ЦНС, ССС, дыхания) 1) легкая 2) средняя 3) тяжелая 4) критическая 3. По скорости возникновения и длительности 1) острейшая (молниеносная) -΄΄- артериальное кровотечение 2) острая (до 1 ч) – ОДН, венозное кровотечение 3) подострая (до 1 сут) - отравление нитритами → гемическая гипоксия 4) хроническая (мес. , годы) – ХСН, ХДН

Этиология, патогенез различных видов гипоксии 1. Гипоксическая гипоксия в основе –нарушения оксигенации венозной крови в легких ● нормобарическая ● гипобарическая ● респираторная 1) нормобарическая (при нормальном атмосферном р) ↓ р. О 2 и/или ↑ р. СО 2 во вдыхаемом воздухе ► летательные и глубоководные аппараты при нарушении регенерации воздуха ► плохо вентилируемые помещения (лифты, шахты) ➱ смешанный ацидоз → кривая диссоциации Hb. О 2 смещается вправо → нарушение оксигенации Hb в легких (усугубление гипоксии)

Кривая диссоциации оксигемоглобина Hb. O 2 (%) 100 80 кислородная ёмкость крови 60 50 40 насыщение 20 отдача физически з растворённый га 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100 120 ©

© Зависимость насыщения гемоглобина кислородом от напряжения углекислого газа Hb. O 2 Напряжение CO 2: 1 – 3 mm Hg 1 100 3 4 2 80 2 – 20 mm Hg 3 – 40 mm Hg 4 – 80 mm Hg 60 40 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100

Этиология, патогенез различных видов гипоксии © 1. Гипоксическая гипоксия 2) гипобарическая (при сниженном атмосферном р) ► горная болезнь (↓ р. О 2 + инсоляция + ↓ t° + влажность, ветер) развивается при подъеме на высоту > 2000 м (индивидуально) описал перуанский ученый Карлос Монхе, 1929 ● острая форма (отек легких, отек ГМ) ● хроническая форма, б-нь Монхе (эритремия, ↑ ОЦК) ► высотная болезнь (открытые летательные аппараты, барокамеры) ➱ ↓ р. О 2 альвеол → ↓ р. О 2 а → хемо. R → ДЦ → ↑ЧДД → ↓р. СО 2 а ► ↓ АД (↓ тонус сосудов) ► сужение сосудов ЦНС и сердца → ↓ кровоснабжения и нарушение функции (обмороки, стенокардия) ► ↓ отдачи О 2 в тканях (кривая дисс. Hb. О 2 смещается влево)

Изменения атмосферного давления и р. О 2 в горах © РО 2 во вдыхаемом воздухе высота (м) 0 10 000 40 70 90 Эверест высшая точка обитания людей 5 000 1 250 ~ ~ атмосферное давление (mm Hg) 200 400 600

Этиология, патогенез различных видов гипоксии © 1. Гипоксическая гипоксия 3) респираторная (дыхательная) – эндогенная форма г. г. ► нарушения вентиляции легких стенки ВП) энцефалит) ● обструктивного типа (инородные тела, опухоли, отек ● рестриктивного типа (пнемо-, гидроторакс) ● нарушения регуляции дыхания (ДЦ – опухоль, ► нарушения перфузии легких ● ↓ ОЦК, СН ► нарушения диффузии О 2 через АГБ-АКМ мембраны ● уплотнение и утолщение альвеоло-капиллярной ► нарушения вентиляционно-перфузионных отношений (дисбаланс V/Q) ● верхушки легких V - N, Q - ↓

Кривые насыщения гемоглобина кислородом© при респираторной гипоксии ➱ АВ разница по содержанию О 2 - незначительно ↓ или в норме респираторная гипоксия норма SO 2(%) Об% О 2 100 80 20 80 Об% О 2 100 15 вены 60 10 40 20 вены 15 60 10 40 5 артерии 20 0 SO 2(%) 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100 артерии 20 0 5 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100

Этиология, патогенез различных видов гипоксии © 2. Циркуляторная гипоксия В основе - ↓ кровоснабжения органов и тканей 1) системная (общая) ● ↓ ОЦК ● сердечная недостаточность ● ↓ ОПСС (гипотония сосудов), ↓ АД (надпочечниковая недостаточность) 2) локальная (местная) ● нарушения микроциркуляции (тромбоз, спазм, атеросклероз сосудов) ● нарушения диффузии газов через стенку сосудов (васкулит)

Кривые насыщения гемоглобина кислородом© при циркуляторной гипоксии Об% О 2 а – в норме, Об% О 2 в – ↓↓ (застой крови, ацидоз → смещение кривой диссоциации Hb вправо) ➱ АВ разница по содержанию О 2 - ↑↑ циркуляторная гипоксия норма SO 2(%) Об% О 2 100 80 20 80 Об% О 2 100 15 вены 60 10 40 20 вены 15 60 10 40 5 артерии 20 0 SO 2(%) 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100 артерии 20 0 5 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100

Этиология, патогенез различных видов гипоксии © 3. Гемическая гипоксия В основе - ↓ О 2 емкости крови, объемного содержания О 2 1) анемия ● ↓ эритроцитов / гемоглобина в единице объема крови 2) инактивация Hb, ↓ транспортных св-в Hb (Hbпатии) ● наследственные (талассемии, Hb. S) ● приобретенные Hb. СО – карбокси (сродство Hb к СО в 300 раз больше, чем к О 2) KCl. O 3 ) Met. Hb (Fe 2+ → Fe 3+ ) анилин, нитраты, нитриты, KMn. O 4, - изменение и др. ) физико-химических свойств Hb (р. Н, р. СО 2

Кривые насыщения гемоглобина кислородом© при гемической гипоксии Об% О 2 а – ↓, р. О 2 в – ↓↓ (т. к. ↑ извлечение О 2 из крови) ➱ АВ разница по содержанию О 2 - незначительно ↑ или в норме норма SO 2(%) Об% О 2 100 80 20 вены SO 2(%) 60 10 Об% О 2 100 10 80 40 60 5 артерии 20 0 гемическая гипоксия 15 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100 5 40 вены 20 0 20 40 артерии 0 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100

Перерыв

Этиология, патогенез различных видов гипоксии © 4. Тканевая (гистотоксическая) гипоксия В основе - ↓ эффективного усвоения О 2 1) ↓ усвоения О 2 митохондриями ● инактивация ферментов дыхательной цепи митохондрий - цитохромоксидаза (CN¯ ) - неспецифические блокаторы (соли Ag, Hg, As, Cu) ● нарушения синтеза ферментов дыхательной цепи - гиповитаминозы В 1, В 2, В 5 (кофакторы ферментов) - голодание (белковая недостаточность) - нарушения минерального обмена ● повреждение мембран митохондрий - активация процессов СРО

Этиология, патогенез различных видов гипоксии © 4. Тканевая (гистотоксическая) гипоксия В основе - ↓ эффективного усвоения О 2 2) разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях ● экзогенные разобщители - 2, 4 -динитрофенол, дикумарин, грамицидин ● эндогенные разобщители - тиреоидные гормоны (Т 3, Т 4) - Са 2+ - высшие жирные кислоты Механизм действия разобщители → утечка Н+ через мембрану митохондрий, минуя ферменты дыхательной цепи → АТФ не синтезируется, энергия рассеивается в виде тепла

Кривые насыщения гемоглобина кислородом© при тканевой гипоксии ➱ АВ разница по содержанию О 2 – значительно ↓ тканевая гипоксия норма SO 2(%) Об% О 2 100 80 20 80 Об% О 2 100 15 вены 60 10 40 20 вены 15 60 10 40 5 артерии 20 0 SO 2(%) 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100 артерии 20 0 5 0 20 40 60 80 p. O 2 (mm Hg) 100

разобщители Биоэнергетика дыхания 1) окисление 2) фосфорилирование © 1) энергия при окислении субстратов (АН 2+О 2) используется для перекачки Н+ через мембрану митохондрий и создания разности электрохимического потенциала ( Δ μ Н+ ). Эти реакции обеспечивают ферменты дыхательной цепи 2) другой фермент АТФсинтаза пропускает Н+ обратно, если идет синтез АТФ в норме: дыхание → ΔμН+ → АТФ разобщение о/ф: дыхание → ΔμН+ → тепло

Гипоксия при гипероксии Гипероксия (гипероксигенация) – это искусственное увеличение содержания О 2 во вдыхаемом воздухе и как следствие в жидких средах организма (в естественных условиях не встречается) Области применения Хирургическая практика: траматическая болезнь, краш-синдром, термические ожоги, для ↑ заживления ран Терапевтическая практика ХСН, ХДН, отравления СО, CN¯, анемии и др. Режимы 1) нормобарический 2) гипербарический (ГБО) при ГБО ↑ О 2 емкость крови за счет О 2 -транспортных свойств не Hb, а плазмы ©

Гипоксия при гипероксии © Circulus vitiosus Патогенные эффекты ГБО ? нарушения режима О 2 терапии (давление, [ О 2 ] в газовой смеси) ↓ чрезмерно ↑ [ О 2 ] в организме ↓ ↑ образование АФК ↓ повреждение мембран и ферментов митохондрий (именно здесь в избытке концентрируется О 2 ) ↓ нарушение утилизации О 2 (тканевая гипоксия) ↓ ↑ ↑ ↑ [ О 2 ] Почему при ↑ [ О 2 ] в клетках не происходит ↑ образования АТФ, а ↑ содержание АФК ➱ повреждение митохондрий

Гипоксия при гипероксии © В условиях гипероксии: 1. В митохондриях ↑ электрохимический потенциал ( Δ μ Н+ ) 1) т. к. ↑ [ О 2 ] →↑ окисления субстратов (АН 2 + О 2 ) →↑ закачка Н+ 2) ↓ т. к. синтез АТФ (израсходованы все АДФ и Фн) → ↓ выход Н+ 2. ↓ скорость р-и АН 2 + О 2, т. к. Е в ходе этой реакции недостаточно для транспорта Н+ через мембрану митохондрий (р-я термодинамически невыгодна) → ↓ потребеления О 2 → накопление О 2 в митохондриях 3. Механизмы приспособления клетки к ↑ [ О 2 ] 1) неомическая утечка Н+ (при ↑ Δ μ Н+ сопротивление мембраны митохондрий не подчиняется закону Ома → пробой в мембране) 2) образование пор в мембране митохондрий (влияние АФК) ➱ выход Н+ → ↓ Δ μ Н+ → снимается термодинамический запрет р-и АН 2 + О 2 → потребление О 2 4. Исчерпание механизмов приспособления → абсолютное прогрессирующее ↑ [ О 2 ] → зона 3 [ О 2 ] в клетке → ↑↑↑ АФК

Гипоксия при гипероксии В условиях гипероксии: ↑ [ О 2 ] →↑ Δ μ Н+ → ↓ скорость р-и АН 2 + О 2 → ↑↑ [О 2] → ↑↑↑ АФК Проявления гипероксии 1) острая форма - судорожная в свзи с ↑ возбудимости мотонейронов 2) Хроническая форма – гиповентиляционная О 2 пневмония → интерстициальный фиброз 3) Сосудистая форма резкое снижение АД ©

Механизмы компенсации при гипоксии ► ↑ объема альвеолярной вентиляции ► ↑ сердечного выброса ► улучшение перфузии тканей ► ↑ кислородной емкости крови ► ↑ эффективности биологического окисления в зависимости от скорости включения механизмов ● срочные (быстро, но на короткое время) ● долговременные ©

Срочные механизмы компенсации при гипоксии В основе ↓ р. О 2 и ↑ р. СО 2 в крови → хемо. R → активация ДЦ, ССЦ, САС, ГГН, ГГТ → активация механизмов транспорта и утилизации кислорода 1) ↑ объема альвеолярной вентиляции за счет ↑ ЧДД, глубины дыхания, числа функционирующих альвеол 2) ↑ сердечного выброса за счет ↑ ЧСС, ↑ УО 3) улучшение перфузии тканей за счет централизации кровоснабжения (преимущественное кровоснабжение ЦНС и сердца) 4) ↑ кислородной емкости крови ► выброс крови из депо ► выброс эритроцитов из косного мозга ► ↑ диссоциации Hb. O 2 в тканях (ацидоз, ↑ [ 2, 3 - ДФГ ] в эритроцитах) ©

Срочные механизмы компенсации при гипоксии … 5) ↑ эффективности биологического окисления ► ↑ активности ферментов дыхательной цепи митохондрий, ► преимущественный субстрат окисления - глюкоза ► использование анаэробных источников энергии - гликолиз - креатинфосфат в мышечных клетках (Кр. Ф + АДФ → Кр + АТФ) - аденилаткиназная реакция (АДФ + АДФ → АТФ + АМФ) ©

Долговременные механизмы компенсации при гипоксии В основе ↑ синтеза НК и белков в клетках → ↑ эффективности выполняемой работы клетками, тканями, органами 1) ↑ объема альвеолярной вентиляции за счет гипертрофии легких: ↑ числа альвеол и капилляров 2) ↑ сердечного выброса за счет гипертрофии миокарда (в кардиомиоцитах ↑ количество миофибрилл, митохондрий) 3) улучшение перфузии тканей за счет ↑ количества функционирующих капилляров 4) ↑ кислородной емкости крови активация эритропоэза (гипоксия → ЭПО → КМ → ↑ эритроцитов) ©

Долговременные механизмы компенсации при гипоксии … 5) ↑ эффективности биологического окисления ► ↑ количества митохондрий в клетках (митохондриопоэз) ► ↑ количества крист в митохондриях ► ↑ количества ферментов в дыхательной цепи митохондрий ©

Проявления при гипоксии © 1. На уровне клеток 1) нарушение функции ионных каналов (Na, K; Ca) см. повреждение клетки 2) клеточный ацидоз результат накопления продуктов гликолиза, гидролиза АТФ ► изменение активности в/кл ферментов, ↓ связь Hb с О 2 3) потеря адениновых нуклеотидов следствие аденилаткиназной р-и: АМФ → аденозин → инозин → гипоксантин → мочевая к-та 4) активация свободно-радикального окисления в условиях гипоксии Кс. ДГ → Кс. О : гипоксантин → ксантин + О 2¯ 5) дисфункция репаразных и антиоксидантных систем ➱ активация мутагенеза и СРО

Проявления при гипоксии 2. На уровне тканей и органов определяются резистентностью к гипоксии: кора БП ГМ (3΄-6΄) → ствол ГМ, СМ (6΄-12΄) → внутр. органы (20΄-30΄) → кости, хрящи, сухож 1) нарушение функции нервной системы ► изменение сознания: эйфория → сонливость, когнитивная дисфункция → оглушенность → потеря (гипоксическая кома) ► двигательные нарушения: возбуждение → слабость мышц → судороги ► нарушения функции ядер ПМ (ДЦ, СДЦ) → сердечно-легочная недостаточность ©

Изменение почерка при высотной гипоксии (как нарушение функции ЦНС) 6 500 м 6000 м 5000 м земля ©

Проявления при гипоксии © 2. На уровне тканей и органов … 2) нарушения функции сердечно-сосудистой системы ► ↓ сократимости миокарда (↓ МОК) ► аритмии ► изменения АД: ↑ → ↓ до неуправляемой гипотензии ► нарушения микроциркуляции (артериальная гиперемия, открытие АВ шунтов) 3) нарушения функции дыхания первоначально компенсация: ↑ МОД (ЧДД, глубина) → ↓ р. СО 2 + дисфункция ДЦ ПМ → ↓ МОД → диспноэ (нарушения ритма и амплитуды дыхания) → апноэ

© Принципы терапии и профилактики гипоксии 1. Этиотропный 1) лечение основного заболевания – причины гипоксии (ДН, СН, кровопотеря и др. ) 2) вентиляция помещений, проветривание 3) постепенный подъем на высоту (горы) 4) поддержание нормального давления в летательных аппаратах 5) контроль режима кислородотерапии и др. 2. Патогенетический 1) кислородотерапия в неотложных ситуациях 2) коррекция нарушений КОС, ВЭО 3) применение антигипоксантов (л. с. , ↑ утилизацию О 2 и устойчивость тканей к гипоксии)

© Принципы терапии и профилактики гипоксии 2. Патогенетический АНТИГИПОКСАНТЫ ► сукцинатсодержащие л. с. (мексидол) ► сукцинат образующие л. с. (оксбутират натрия) ► компоненты ДЦ митохондрий: цит с (цитомак), убихинон (убинон) ► макроэргические соединения: Кр. Ф (неотон) ► искусственные редокс-системы (гипоксен) ► ингибиторы ПОЛ (предуктал, милдронат)

Николай Константинович Рерих (1874 – 1947) Картина из серии «Гималаи» Гагарин, побывав в космосе, глядя на Землю, воскликнул: «Неописуемая цветовая гамма! Необычна, как на полотнах Рериха!»