Государственный Медицинский Университет г Семей Кафедра СРС Тема

Государственный Медицинский Университет г. Семей Кафедра: СРС Тема: «Противобластомные средства. » Подготовила: Советбекова Е. Б. студенка 221 группы ОМФ Проверила: Шерстобитова М. И. г. Семей 2014 г.

План 1. Понятие противобластомных средств 2. История химиотеропии 3. Клинико-фармакологическая классификация противоопухолевых средств 4. Лекарства используемые для лечения опухолей 5. Побочные эффекты 6. Противопоказания 7. Заключение 8. Использованная литература

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА

Противобластомными средствами называют лекарственные вещества, задерживающие развитие злокачественных опухолей (рак, саркома, меланома) и злокачественных поражений крови (лейкозы и др. ).

Из истории химиотерапии Первым противоопухолевым препаратом был эмбихин, созданый на основе отравляющего газа первой мировой войны — иприта. Онто и положил начало созданию главной группы противоопухолевых веществ — цитостатиков.

Ученые из отделения Физиологии и Фармакологии университета Саклера в Тель. Авиве создали новые носители для лекарств, поставляющие их прямо в злокачественные образования.

Опухоль возникает вследствие воздействия на организм неблагоприятных внешних и внутренних факторов. Ее формирование зависит от особенностей организма, а также от злокачественности и продолжительности действия факторов. Возникновение онкозаболеваний в настоящее время связывают с нарушением регулярных механизмов организма, изменениями в иммунной, эндокринной, нервной системах, от генетических и внешних факторов. Канцерогенными факторами внешней среды являются химические вещества (нитрозосоединения, углеводороды и др. ), взаимодействующие с ДНК и РНК, физические факторы (облучение) и др. Доброкачественная опухоль растет медленно, раздвигая окружающие ткани, имеет четкие границы, капсулу, состоящую из клеток, сходных с окружающей тканью. Клетки ее не способны к метастазированию и рецидивам. Злокачественная опухоль растет быстро, клетки утрачивают специфические свойства и характерную структуру (атипичные). Клетки злокачественной опухоли способны врастать в окружающие ткани и разрушать их. Отделяясь, они распространяются по кровеносным лимфососудам и образуют метастазы (новые опухоли). Злокачественные опухоли: рак – опухоли эпителиальной ткани; саркома – опухоль соединительной ткани, гемобластоз – злокачественное заболевание крови.

Большинство противоопухолевых средств по принципу действия относят к цитостатикам, задерживающих рост и размножение клеток. Избирательность их цитостатического действия в отношении злокачественных опухолей связана с тем, что число активно делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше, чем в здоровых тканях организма. К недостаткам противобластомных средств следует отнести сравнительно быстрое привыкание опухолевых клеток к лекарственным средствам и малую избирательность действия в отношении опухолей. Противоопухолевые средства оказывают токсическое действие не только на опухолевые клетки, но и на активно размножающиеся нормальные клетки организма, особенно клетки костного мозга, эпителия ЖКТ и волосяных фолликулов. С этим связываютосложнения: угнетение кроветворения, угнетение иммунитета, дистрофические изменения ткани печени, изъязвление слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, тошнота, рвота, диарея, алопеция (выпадение волос), а также мутагенность, эмбриотоксичность. С целью повышения эффективности и уменьшения токсичности ЛС можно вводить внутриартериально или использовать перфузию области с опухолью, чтобы обеспечить поступление веществ непосредственно в опухоль.

Механизм действия противоопухолевых ЛС разнообразен: нарушают процессы митотического деления клеток, влияют на обмен РНК и ДНК клеток и выключают их из деления, имеют сходное строение с некоторыми веществами, участвующими в синтезе нуклеиновых кислот и включаются в обмен вместо них и др.

Клинико-фармакологическая классификация противоопухолевых средств.

1. Алкилирующие агенты (образующие Взаимодействуют с молекулами ДНК, ковалентные связи с ДНК) вызывают такие изменения их структуры, которые препятствуют участию ДНК в процессах клеточного деления. Хлорэтиламины Мехлорэтамин (Эмбихин, Мустарген), хлорамбуцил (Лейкеран), мелфалан (Алкеран), сарколизин, допан, циклофосфамид (циклофосфан), цифелин, ифосфамид (Холоксан), хлоксиперазин (Проспидин) Азиридины Тиотепа (Тиофосфамид), альтретамин (Гексаметилмеламин, Гексален) Эфиры дисульфоновых кислот Бусульфан (Миелосан, Милеран) Производные нитрозомочевины Кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), нимустин (ACNU), Араноза, фотемустин (Мюстофоран), стрептозоцин (Занозар), лизомустин Комплексные соединения платины Цисплатин, карбоплатин, циклоплатам, оксалиплатин (Элоксатин) Триазины Дакарбазин (ДТИК), прокарбазин (Натулан), темозоломид (Темодал)

2. Антиметаболиты Имеют структурное сходство с некоторыми веществами, участвующими в синтезе нуклеиновых кислот. Включаясь вместо естественных веществ в процессы образования ДНК и РНК, антиметаболиты нарушают эти процессы в разных стадиях. Антагонисты фолиевой кислоты (антифолаты) Метотрексат, триметрексат, пеметрексед (Алимта) Ингибиторы тимидилатсинтазы Ралтитрексед (Томудекс) Антагонисты пиримидина Фторпиримидины Фторурацил, тегафур (Фторафур), тегафур/урацил (УФТ), капецитабин(Кселода) Аналоги цитидина Цитарабин (Цитозар), гемцитабин (Гемзар) Антагонисты пуринов 6 -меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, кладрибин, флударабин Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы Гидроксимочевина (Гидроксикарбомид)

3. Противоопухолевые антибиотики и Нарушают структуру ДНК, вызывают фpaгмeнтиpoвaние ( «разрывы» ) близкие к ним препараты нитей ДНК и таким образом препятствуют делению опухолевых клеток. Актиномицины Дактиномицин (Актиномицин Д) Антрациклины Даунорубицин (Рубомицин), даунорубицин липосомный, доксорубицин (Адриамицин), эпирубицин (Фарморубицин), карминомицин. акларубицин, идарубицин (Заведос), валрубицин (Вальстар), пегилированный липосомный доксорубицин (Келикс) Антрацендионы Митоксантрон (Новантрон) Флеомицины Блеомицин, блеомицитин, пепломицин Производные ауреловой кислоты Оливомицин, пликамицин (Митрамицин) Прочие антибиотики Брунеомицин, митомицин

4. Препараты растительного и природного происхождения Ингибиторы митоза Винкаалкалоиды (торможение образования митотического веретена) Винбластин (Розевин), винкристин (Онковин), виндезин (Элдезин), винорелбин(Навельбин) Таксаны (стабилизаторы полимеризации микротрубочек) Паклитаксел (Таксол), NAB-паклитаксел (Абраксан), доцетаксел (Таксотер) Эпотилоны Иксабепилон (Иксемпра) Ингибиторы топоизомераз ДНК Нарушают структуру ДНК, вызывая фрагментацию ее нитей. Ингибиторы топоизомеразы 1 Топотекан (Гикамтин), иринотекан (Кампто) Ингибиторы топоизомеразы 2 Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон) Алкалоид, влияющий на транскрипцию ДНК Трабектедин (Йонделис)

5. Ферментные препараты Нарушает синтез белков опухолевых клеток и замедляет деление этих клеток. Аспарагиназа (L-аспарагиназа) 6. Гормоны и антигормоны Нарушают синтез или действие гормонов, которые стимулируют развитие опухолей. Андрогены Тестостерона пропионат, медротестостерона пропионат, пролотестон, тетрастерон, метилтестостерон Эстрогены и их производные Этинилэстрадиол, хлортрианизен, синестрол, полиэстрадиола фосфат (Эстрадурин) Прогестины Медроксипрогестерона ацетат (Провера), мегестрол (Мегейс), гестонорона капроат (Депостат) Кортикостероиды Дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон Антиэстрогены Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов Тамоксифен, торемифен (Фарестон), ралоксифен Селективные супрессоры эстрогенных Фульвестрант (Фазлодекс)

Антиандрогены Бикалутамид (Касодекс), нилутамид (Ниландрон, Анандрон), флутамид (Флуцином), ципротерон (Андрокур) Суперагонисты рилизинггормона гонадотропных гормонов гипофиза Гозерелин(Золадекс), лейпрорелин (Простап, Энантон) трипторелин (Декапептил), бусерелин (Супрефакт) Ингибиторы ароматазы Нестероидные Летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), аминоглутетимид (Ориметен, Мамомит) Стероидные Экземестан (Аромазин) Аналоги соматостатина Октреотид (Сандостатин, Октреотид ЛАР, Сандостатин ЛАР) Супрессоры коры надпочечников Митотан (Хлодитан, Лизодрен, орто-пара-ДДД) Гормоны щитовидной железы Лиотиронин, левотироксин Гормоноцитостатики Эстрамустин (Эстрацит), преднимустин (Стерицит)

7. Молекулярно-нацеленные (таргетные) препараты Моноклональные антитела к: EGFR Трастузумаб (Герцептин), цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс) VEGF Бевацизумаб (Авастин) CD 20 Ритуксимаб (Мабтера) CD 52 Алемтузумаб (Кэмпас) Ингибиторы протеинкиназ Иматиниб (Гливек), гефитиниб (Пресса), эрлотиниб (Тарцева), лапатиниб (тайверб, тайкерб), дазатиниб (Спрайсел), нилотиниб (Тасигна), сунитиниб (Сутент), сорафениб (Нексавар), темсиролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор) Ингибиторы протеасом Бортезомиб (Велкейд) Ингибиторы рецепторов ретиноидов Третиноин (ATRA, Весаноид)

8. Модификаторы биологических реакций Цитокины Снижают пролиферацию опухолевых клеток. Интерфероны (ИФН) ИФН-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон), ИФН-у Интерлейкины (ИЛ) Алдеслейкин (ИЛ-2, Пролейкин) Колониестимулирующие факторы (КСФ) Г-КСФ: филграстим (Нейпоген), ленограстим (Граноцит), ПЭГ-филграстим (Неуластин) ГМ-КСФ: молграмостим (Лейкомакс); сарграмостим (Lukine), эритропоэтины (Эпрекс, Рекормон), дарбэпоэтин (Аранесп) Мегакариоцитарный КСФ: опрелвекин (ИЛ-11, Ньюмега) Таргетные иммуномодуляторы Талидомид, Леналидомид (Ревлимид) Неспецифические иммуномодуляторы БЦЖ, иммунофан

9. Бифосфаты Ингибиторы костной резорбции, обладающие избирательным действием на костную ткань. Подавляют активность остеокластов, не оказывают нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота (Зомета), памидроновая кислота (Аредиа), ибандроновая кислота (Бондронат), клодроновая кислота (Клодронат, Бонефос)

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ I. Циклоспецифические ср-ва: • антиметаболиты (меркаптопурин, метотрексат, цитарабин и др. ) • блеомицин • растительные алкалоиды (винкристин, винбластин) II. Циклонеспецифические ср-ва: • алкилирующие • некоторые протиопухолевые антибиотики (дактиномицин, рубомицин, доксорубицин) • цисплатин • производные нитрозомочевины

Лечение злокачественных новообразований противобластомными средствами обозначают термином «химиотерапия» .

Какие лекарства используются для лечения опухолей? В настоящее время химиопрепараты разделяются на алкилирующие цитостатики, антиметаболиты, антибиотики, препараты растительного происхождения 8, 7% и т. д. Торможение роста опухоли с помощью гормонов, антигормонов или веществ, регулирующих их выработку, также относят к химиотерапии опухолей. 74, 4%

Есть доказательства того, что морфин способствует росту раковых опухолей. Между тем это один из самых популярных обезболивающих препаратов для раковых больных.

Цитотоксические средства: Алкилирующие средства: хлорэтиламины — циклофосфамид; этиленимины — тиотепа; производные нитрозомочевины — кармустин, ломустин; соединения платины - цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин.

Циклофосфамид (циклофосфан) эффективен при раке молочной железы, легкого, яичников, при лимфоцитарных лейкозах, лимфогранулематозе. Тиотепа (тиофосфамид) применяют при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря. Кармустин и ломустин хорошо проникают в ЦНС и применяются при опухолях мозга. Цисплатин эффективен при раке легкого, желудка, толстого кишечника, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, матки.

Антиметаболиты: средства, влияющие на обмен фолиевой кислоты - метотрексат; аналоги пурина - меркаптопурин; анталоги пиримидина - флуороурацил, цитарабин, капецитабин.

Метотрексат - при остром лимфоцитарном лейкозе, раке легкого, молочной железы. Меркаптопурин назначают при острых лейкозах. Флуороурацил - один из основных препаратов для лечения рака желудка, толстого кишечника, молочной железы, яичников, предстательной железы. Цитарабин применяют при лейкозах, лимфогранулематозе; капецитабин — при раке молочной железы.

Противоопухолевые антибиотики: доксорубицин, даунорубицин, блеомицин, митомицин и др.

Доксорубицин применяют при раке легкого, желудка, мочевого пузыря, молочной железы, яичников, при острых лейкозах; даунорубицин — при остром миелоидном лейкозе; блеомицин — при раке легкого, почки; митомицин — при раке толстого кишечника.

Вещества растительного происхождения: алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea) — винкристин, винбластин, винорелбин; таксаны (полусинтетические соединения из продуктов обработки тиса) — паклитаксел, доцетаксел; производные подофиллотоксина (алкалоид подофилла щитовидного) — этопозид; алкалоиды безвременника — колхамин.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Механизм действия Являются алкалоидами - действуют как "яды митотического веретана" - специфически связываются с белком микротрубочек тубулином и вызывают деполимеризацию микротрубочек - за счет этого митотическое веретено растворяется и митоз останавливается в метафазе. Кроме того, изложенный механизм причастен к поражению цитоскелета опухолевых клеток. Растительные алкалоиды также способствуют увеличению вязкости внутриклеточного коллоида и нарушению функций ДНК.

винкристин и винбластин применяются при лимфогранулематозе, раке легкого, почки, мочевого пузыря, при саркоме Капоши. Винорелбин эффективен при раке легкого, молочной железы. Паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер) при раке легкого, молочной железы, яичников. Этопозид рак легкого, молочной железы, яичников, лимфогранулематоз. Алкалоид безвременника колхамин применяют в виде мази при раке кожи.

Гормональные препараты: — антиэстрогенные препараты — тамоксифен, торемифен; — ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан антиандрогенные препараты - ципротерон, флутамид; эстрогенные препараты - фосфэстрол ингибиторы 5 а-редуктазы — финастерид синтетические аналоги гонадорелина — гозерелин (золадекс) и трипторелин Аминоглютетимид (ориметен) глюкокортикоиды

При раке молочной железы применяют: — антиэстрогенные препараты — тамоксифен, торемифен; — ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол, эксеместан При раке предстательной железы применяют: 1) антиандрогенные препараты - ципротерон, флутамид; 2) эстрогенные препараты – фосфэстрол 3) ингибиторы 5 а-редуктазы — финастерид 4) синтетические аналоги гонадорелина — гозерелин (золадекс) и трипторелин Аминоглютетимид (ориметен) при раке молочной железы, при раке предстательной железы. При острых лейкемиях применяют глюкокортикоиды, например, преднизолон.

Ферментные препараты: Аспарагиназа Аспарагиназу применяют при острой лимфобластной лейкемии у детей.

Препараты цитокинов: препараты интерферона-а — интерферон-альфа 2 а (роферон-А), интерферон-альфа-2 b (интрон. А) рекомбинантный препарат интерлейкина-2 – Альдезлейкин

Альдезлейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2. Применяют путем внутривенной инфузии при метастазирующей карциноме почки.

L-Аргинин замедляет рост опухолей, в том числе и многих раковых. В механизмах этого явления участвует способность: Активизировать противоопухолевую цитотоксичность макрофагов. Увеличивать число и функциональную активность Т-хелперов – основного звена в развитии иммунного ответа. Увеличивать число и активность NK (натуральных киллеров) и LAK (лимфокин активированных киллеров) в их прямой противоопухолевой агрессии.

Побочные эффекты: - подавляют функции костного мозга (вызывают лейкопению, анемию) - нарушают функции желудочно-кишечного тракта (вызывают тошноту, рвоту, диарею) - угнетают активность половых желез -снижают иммунитет - химиотерапия может способствовать остеопорозу - негативное воздействие на нервные волокна - раздражающее воздействие на слезные протоки -слезотечение - токсическое воздействие на сердце - выпадение волос (алопеция) - побочные действия на кожу и ногти - утомляемость - инфекционное осложнения - нарушение свертывания крови - стоматит - изменения вкуса и обоняния - влияние на репродуктивную систему - потеря памяти

МЕРЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА УМЕНЬШЕНИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ДЕЙСТВИЙ 1) восстановление кроветворения - введение препаратов эритропоэтина (эпоэтин альфа) и колониестимулирующих факторов (филграстим, молграмостим) 2) использование противорвотных средств - блокаторов серотониновых рецепторов 5 -HT 3 подтипа (ондансетрон, трописетрон) 3) применение иммуностимуляторов 4) региональное введение противопухолевых средств для уменьшения риска нежелательных побочных действий

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ 1) угнетение кроветворения 2) острая инфекционная патология 3) тяжелые заболевания печени и почек, сопровождающиеся функциональной недостаточностью этих органов

Заключение Частота и продолжительность курсов химиотерапии зависит от вида опухоли и тяжести заболевания. Введение препаратов может производиться ежедневно, еженедельно, ежемесячно. Продолжительность лечения, как правило, от нескольких недель до полугода и определяется врачом на основе постоянного наблюдения за опухолью и состоянием пациента. Значение противобластомных средств в нашей жизни очень велико, т. к. ежегодно тысячи пациентов проходят курс химиотерапевтического лечения и, несмотря на тяжесть и опасность, многим больным оно продлевает жизнь и даже помогает полностью справиться с опухолью.

Использованная литература 1. Фармакология. Харкевич 2005 г. глава 34 стр. 643 2. Машковский М. Д. Лекарственные препараты 3. Medportal. ru 4. Health-ua. org 5. Wikipedia. org 6. Лоуренс Д. Р. , Бенитт П. Н. Клиническая фармакология : в двух томах: Пер. с англ. - М. : Медицина, 1993. -478 с. 7. Харкевич Д. А. Руководство к лабораторным занятиям по фармакологии.

Спасибо за внимание!!!