Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кемеровская Государственная

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кемеровская Государственная медицинская академия Острые лейкозы Павлова Вера Юрьевна к. м. н. , доцент кафедры факультетской терапии, проф. болензей, клинической иммунологии и эндокринологии

« 7. 1. 6. Объем учебной нагрузки обучающихся составляет 54 академических часов в неделю, включая все виды аудиторной и внеаудиторной (самостоятельной) учебной работы. Комментарий: 54 часа: 6 дней = 9 часов ЕЖЕДНЕВНО!

« 7. 1. 7. Объем аудиторных учебных занятий в неделю при очной форме обучения составляет 36 академических часов. Комментарий: 36 часа: 6 дней = 6 часов ЕЖЕДНЕВНО! Соответственно ежедневное распределение время учебного процесса: 9 ч общего времени – 6 ч аудиторных = 3 часа самостоятельной (домашней) подготовки ЕЖЕДНЕВНО!

Основы подготовки к занятиям • Материалы предыдущих курсов; • Лекционный материал • Учебная литература • Дополнительная литература

Общие принципы схемы кроветворения Т-лимфоцит В-лимфоцит клетки миелоидного ряда ГКС нейтрофилы базофилы эозинофилы мультипотентная стволовая клетка моноцит макрофаг мегакариоцит

Острые лейкозы – быстро прогрессирующая форма лейкозов, характеризующееся замещением нормального костного мозга незрелыми бластными клетками без дифференциации их в нормальные зрелые клетки. Вся опухолевая масса представлена – только бластами.

Классификация лейкозов Морфологическая основа опухолевой массы Острые лейкозы Хронические лейкозы Бласты Внешне нормальные клетки (лимфоциты, базофилы) (не дифференцированные клетки) (дифференцированные клетки)

Этиология 1. В норме в организме постоянно происходят мутации клеток → основной механизм эволюции → нежелательные мутации → АПОПТОЗ; 2. Мутация клеток → нежелательные мутации → апоптоз не работает → не контролируемый рост клеток – ОПУХОЛЬ;

Клетки крови Все клетки крови Не активные лейкоциты Лейкоцит в «работе»

Франко-Америко-Британская (FAB) классификация острых лейкозов 30 %-острый лимфолейоз В- клеточный Т- 70 %-острый миелолейкоз кл е то чн ый

FAB – классификация острых лейкозов 1) Миелоидный лейкоз: М 0 - недиффиринцированный лейкоз М 3 - промиелоцитарный лейкоз М 5 - моноцитарный (монобластный) лейкоз М 6 - острый эритролейкоз М 7 - острый мегакариоцитарный лейкоз 2) Лимфобластный лейкоз -В- лимфолейкоз -Т- лимфолейкоз

Патогенез 1)Мутация в одной из клеток костного мозга; 2)Клетки теряют способность к дифференцировке; 3) Мутантные клетки абсолютно автономны и с очень высокой скоростью митоза; 4) С момента мутации одной клетки до появление первых клинических и лабораторных появление – проходит около 2 -х месяцев;

• За этот период опухоль увеличивается с одной клетки – до 1 кг; • Быстрое вытеснение нормального костного мозга; • Развитие тяжелой панцитопении; • Постоянное появление новых хромосомных аномалий;

Основные клинические синдромы лейкоза 1) Гиперпластический; безболезненные увеличенные лимфатические узлы, печень, селезенка, миндалины (вплоть до нарушения дыхания) и синдрома сдавления; увеличение л/у средостения (сдавления верхней полой вены), гиперплазия десен с развитием язвеннонекротического стоматита; выраженная болезненность при поколачивании костей, развитием лейкозной инфильтрации кожи, в виде лейкемидов

Гиперплазия дёсен

Боли в костях (артралгия);

• Поражение легких – кашель, кровохарканье, одышка, ДН по рестрективному типу, клиника пневмонии, плеврита, сдавление бронхов увеличенными лимфоузлами; • Поражение сердца – нарушение ритма и проводимости, перикардит; • Поражение эндокринной системы; • Поражение костно – мышечной системы- боли в костях. Развитие полиорганной недостаточности.

Механизм развития анемии при гемобластозах Костный мозг - начальный период Лейкоз Анемия нормохромная, нормоцитарная

2) Геморрагический: Повышенная проницаемость сосудистой стенки -тромбоцитопения- вытеснение костного мозга; -тяжелая анемия – нарушение питания эндотелия и сосудистой стенки vasa vasorum Плазменный гемостаз: - Тяжелая анемия –нарушения питания печени и её функций; - Нарушение синтеза плазменных факторов свертывания крови; - Нарушение синтеза белка – структуры сосудистой стенки. Различной степени выраженности. В 15 -20% случаев является основной причиной смерти больных.

Ангиотрофическая функция

4) Иммунодефицитный; 5) Интоксикационный – за счет синдрома лизиса опухолевой массы и присоединения инфекционного процесса;

Характер лихорадки при лейкозе • температура тела ежедневно выше, чем 38. 7 °С; • длительность лихорадки более 2 недель; • отсутствуют клинические проявления инфекции • посевы крови и мочи на бактерии грибковую флору, вирусную инфекцию отрицательные; • отсутствует положительная терапевтическая реакция на эмпирическую антибактериальную терапию;

• быстро исчезает после приема напроксена и других нестероидных противовоспалительных средств; • программное лечение острого лейкоза цитостатическими средствами вызывает стойкую нормализацию температуры тела.

Бланк ОАК

Показатели лейкоцитарной формулы Острый лейкоз Лейкоциты (4 - 9*109/л) эоз (1 -5) баз (0 -1) п/я (1 -6) бласты 50, 5 юные ( 0% ) - - - 43% СОЭ – 25 -56 мм/час с/я (47 -72) л/ф (19 -37) мон (2 -8) - 57

Показатели лейкоцитарной формулы Острый лейкоз Лейкоциты (4 - 9*109/л) эоз (1 -5) баз (0 -1) п/я (1 -6) бласты 50, 5 юные ( 0% ) - - - 43% СОЭ – 25 -56 мм/час с/я (47 -72) л/ф (19 -37) мон (2 -8) - 57 -

Показатели общего анализа крови при остром лейкозе • анемия; • ретикулоцитопения; • тромбоцитопения; • Лейкоцитоз или лейкопения; • бластемия; • нейтропения • феномен «провала» • исчезновение базофилов и эозинофилов; • Увеличение СОЭ;

Стернальная пункция

В миелограмме: - Бласты 20 % и более - Выраженная редукция всех нормальных ростков крови. Мазки крови хранятся постоянно.

• !!!!!! Трепанобиопсия !!!!!; • Биохимия крови; • Рентгенография ОГК; • УЗИ органов брюшной полости; • Цитохимический анализ стернального пунктата – основа верификации вида острого лейкоза (миело – или лимфобластный);

Дифференциальная диагностика острых лейкозов ОЛЛ ОМЛ Возраст Дети и молодой Медиана - 64 лет Лейкемиды Более выражены реже Увеличение л/узлов есть Реже и мелкие Стоматит нет всегда Нейролейкем всегда ия реже Цитохимичес Положительная на кая реакция гликоген Положительная на миелоперексидазу

Исходы: • Полная ремиссия при современном лечении у 60 -80 % больных; • Выздоровление у 10 -20% больных

Пример формулировки диагноза Основной: Острый лейкоз, лимфобластный вариант. Анемия смешанная тяжелой степени тяжести (метапластическая, постгеморрагическая). Тромбоцитопения метапластическая тяжелой степени тяжести. Осложнение: Нозокомиальная пневмония двухсторонняя нижнедолевая, тяжелой степени тяжести. ДН II.

Основные этапы терапии • Специфическое лечение (ПХТ); • Симптоматическая терапия; • Пересадка костного мозга.

Консолидация ремиссии Индукция ремиссии Тактика проведение ПХТ Поддерживающая терапия Интервал между курсами 28 -32 дня

Основные клинико – лабораторные понятия • Полная ремиссия – в миелограмме 5 % и менее бластов, при полной нормализации ОАК – не менее 1 месяца; • Минимальная резидуальная болезнь (МРБ) – небольшая популяция опухолевых клеток, которые не возможно зафиксировать, но которая может дать рецидив болезни; • Выздоровление - полная ремиссия сохраняющаяся 5 и более лет.

Таблица расчета поверхности тела

Схема 7+3 (острые миелолейкозы) рубомицин 550 мг/м 2,

Особенность лечения о. промиелоцитарного лейкоза • « 7+3» в более высоких дозах; • Обязательное сочетание с АТRA производная трансретиноевой кислоты. Данный препарат редуцирует ИЛ-6, подавляет пролиферацию опухолевых клеток, рост миеломных клеток различных линий. Данный препарат используется только в комплексе ПХТ). • Начинать терапию в максимально кратчайшие сроки; • На фоне заместительной и гемостатической терапии.

Особенность острого лимофбластного Нейролейкемия: -менингеальные симптомы, -нарушение фаз сна (сонливости и бодрствования), -различные нарушения психики, судороги и различная очаговая симптоматика. При поражении диэнцефальной зоны: -- патологическая сонливость, нарушение центра терморегуляции, развитие булемии, жажда, полурия, повышение АД. При поражении периферической нервной системы – различные радикулопатии. Пациентам старше 40 лет все физиолечения, только после полноценного анализа общего анализа крови или вообще от них оказаться.

Общие принципы терапии ОЛЛ • Использование в период индукции не менее 4 -х цитостатических препаратов; • Обязательно сочетание с ГКС; • Профилактика нейролейкемии; • Высокодозная консолидация; • Длительная поддерживающая терапия

Схема Hoelser (1988) 1 фаза (28 дней ) • винкристин 1, 5 мг/м 2 1 р/нед. , № 4 (1, 8, 15, 22 ) • 45 мг/м 2 lp/нед. , № 4 (1, 8, 15, 22 ) рубомицин • преднизолон 60 мг/м 2 отменой на 5 нед) • L-аспарагкназа ( 28 дней с пост, 5 000 МЕ/м 2 ( 15 -28 день ) 5 люмбальных пункций с введением 3 препаратов 1 раз в нед. : - метотрексат 15 мг. - цитозар 30 мг. - преднизолон 30 мг. (или дексаметазон 4 мг. )

2 • • • фаза ( 28 дней ) циклофосфан 650 мг/м 2 в/в ( 29, 43, 57 ) Цитозар 75 мг/м 2 в/в ( 31 -34, 38 -41, 4548, 52 -55) 6 -МП 60 мг/м 2 (29 -57) Перерыв 4 недели,

Прогноз при ОЛЛ • Ремиссия – у 70 – 90 % больных; • Средняя выживаемость 22 – 42 месяцев; • Основным фактором – является возраст. Безрицидивный период более 6 лет: в возрасте до 10 лет – у 70 -80 % больных, в возрасте старше 50 лет -10 -20 %.

Особенности фармакотерапии ГКС (преднизалон) Расчет дозы: Легкая степень тяжести - 0, 3 -0, 5 мг/кг/сут Средняя степень тяжести - 0, 5 -0, 7 мг/кг/сут Тяжелая степень тяжести - 0, 7 -1, 0 мг/кг/сут Распределение в течение дня: утро : обед : вечер – 3: 2 : 1. Обязательно после еды, запивать стаканом воды

Симптоматическая терапия ТЕРАПИЯ ВЫХАЖИВАНИЯ 1. Дезинтоксикационная терапия; 2. Противорвотная терапия; 3. Заместительная терапия (введение компонентов крови); 4. Лечение инфекционных осложнений;

1. Дезинтоксикационная терапия • Объем составляет 1, 5 -2, 5 л/м 2. (примерный расчет- площадь поверхности тела больного 1, 7 л/м 2*2, 0 литра=3, 4 литрасутки. • Принцип гемодилюции с форсированием диуреза; • Длительность зависит от: - выраженности интоксикации, - тяжести состояния больного - состава лечебной программы и может быть от 5 -7 дней до 2 -4 недель.

Противорвотная терапия – препараты центрального действия блокирующие допаминовые рецепторы- мотиллиум, церукал. – препараты центрального действия блокирующие дофаминовые и холинергические рецепторыэглонил, – антигистаминные (супрастин, дмиедрол). – нейролептики – галоперидол, дроперидол, аминазин. – препараты центрального действия блокирующие сератониновые рецепторы - китрил, зофран, навобан.

ЭМИСЕТ (ondansetron) Форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб – 4 мг 1 таб – 8 мг Режим дозирования Индивидуальный, в зависимости от показаний и схемы лечения. Средний T 1/2 у взрослых пациентов около 4 ч. При нарушении функции печени отмечается увеличение T 1/2.

Навобан Трописетрон Форма выпуска: - Капсул: 1 капс. трописетрона гидрохлорид -5 мг; - Раствор для инъекций: 1 мл 1 амп. трописетрона гидрохлорид 1 мг и 5 мг. Длительность действия составляет 24 ч, применять 1 раз/сут.

Селективная деконтаминация кишечника показана при курсах химиотерапии, для которых характерно развитие "глубокой" и/или длительной (более 5 -7) дней нейтропении. Проводится больным: • острым миелобластным лейкозом, • острым лимфобластным лейкозом, • миелодиспластическим синдромом • апластической анемией (лечение антибиотиками, антилимфоцитарным глобулином) • реципиентам костного мозга • лимфогранулематозом, лимфосаркомой, хроническим миелолейкозом при проведении интенсивных курсов терапии.

Антибактериальные препараты, используемые для деконтаминации: • неабсорбируемые антибиотики (1 или 2: - канамицин 1, 5 г/сут. , - полимиксин В или М (по 0, 5 х 4 раза в день), - гентамицин (200 мг/сут) • триметоприм- сульфаметоксазал (по 960 мг х 2 раза в день) • ципрофлоксацин (по 250 мг х 2 раза в день)

Эмпирическая антибиотическая терапии у больных гемобластозами Показания к назначению антибиотиков 1 -го этапа: • повышение температуры более 38 С, сохраняющееся в течение 2 -х часов и не связанное с введение пирогенных препаратов (напр. компонентов крови, факторов роста и др. ) и/или наличие очага инфекции (напр. пневмония, парапроктит и др. ). • миелотоксический агранулоцитоз (лейкоцитов менее 1*109/Л или нейтрофилов менее 0. 5*109/Л).

Показатели пациента Интерпретация показателей L – low – ниже нормы H - high - выше нормы *L – low – резкое снижение *H - high - значительное повышение Нормальные значения

ОАК на анализаторе

I этап эмпирической антибиотической терапии Монотерапия (назначается один из указанных препаратов). • Цефтазидим ("Фортум") - цефалоспорин III поколени по 2 г х 3 раза • Цефепим ("Максипим") цефалоспорин IV поколения. Дозирование - по 2 г х 2 или 3 раза в сутки. • Меропенем ("Меронем)-карбапенем. Дозирование по 1, 0 х 3 раза в день. • Имипенем/циластатин ("Тиенам")-карбапенем. Дозирование по 0, 5 х 4 раза в день в течение 30 мин.

Комбинированная терапия. Цефалоспорины III/IV поколения+аминогликозиды: • Цефтазидим ("Фортум") + аминогликозид. • Цефоперазон ("Цефобид") + аминогликозид. • Цефепим ("Максипим") + аминогликозид • Цефоперазон/сульбактам ("Cульперазон") + аминогликозид Используемые аминогликозиды - амикацин, нетилмицин, тобрамицин. Из-за высокой частоты резистентности бактерий к гентамицину, применение последнего должно быть как можно реже. Аминогликозиды назначаются однократно (1 раз в сутки вводится суточная доза или 2/3 от суточной дозы) или 3 раза в день.

Карбоксил (уреидо)пенициллины + аминогликозиды. • Пиперациллин ("Пиприл") + аминогликозид. • Пиперациллин/тазобактам ("Тазоцин") + аминогликозид. • Тикарциллин/клавуланат ("Тиментин") + аминогликозид. • Азлоциллин + аминогликозид. • Карбенициллин + аминогликозид.

Компоненты крови: • Эритроцитарная масса • Отмытые эритроциты • Свежезамороженная плазма • Тромбоконцентрат • Лейкоцитраная масса • Концентрат нативной плазмы • Криоприципитат

• Переливание 1 единицы ЭМ (т. е. количество эритроцитов из одной кроводачи объемом 450± 45 мл) – повышает в среднем уровень Hb на 10 г/л и уровень гематокрита на 3%; • При острой анемии – показания к трансфузии ЭМ – потеря 25 -30% ОЦК и снижение Hb ниже 80 -70 г/л и Ht ниже 25%

Тромбоконцентрат (ТК): • 1 единица ТК – приготавливается из одной дозы консервированной крови объемом 450 мл, содержит не менее 55*109. Увеличивает количество тромбоцитов в среднем на 5 -10*109/л. • Терапевтической дозой ТК является переливание не менее 50 -70*109 тромбоцитов на каждые 10 кг массы тела, или 200 -250 *109 на 1 м 2 поверхности тела. • В ТК всегда присутствует примесь лейкоцитов и эритроцитов.

Стимуляторы ростков кроветворения • гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) (филграстим), • Молграмостим -колониестимулирующий фактор. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников кроветворных клеток. Стимулирует рост гранулоцитов, моноцитов, Тлимфоцитов, не влияя на рост В-лимфоцитов • Нейпоген - 10 ампул -28 000 руб • Эпоэтин альфа (Эритростим, Эпокрин) рекомбинантный эритропоэтин, стимулирующий образование эритроцитов из клетокпредшественников - 10 ампул 3 000 руб

ГРАНОЦИТ Форма выпуска Лиофилизированный порошок для инъекций 1 фл. ленограстим 33. 6 млн. МЕ Режим дозирования: 150 мкг (19. 2 млн. МЕ)/м 2 поверхности тела, T 1/2 при: -п/к введении составляет 3 -4 ч, -5 -6 раз в сутки -при в/в - 1 -1. 5 ч – около 8 - 9 раз в сутки

Выведение При в/в и п/к введении время полужизни составляет, соответственно, 4 -6 ч и 24 ч. Начальная доза - 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. (Примерный расчет: вес 70 кг* 50 МЕ=3500 МЕ→ ампула по 3000 МЕ или 4000 МЕ); Побочное действие: - Повышение АД - Повышение калия - синдром повышенной вязкости крови (острая энцефалопатия, снижение эффективности гемодиализа), - гриппоподобный синдром, - повышение уровня креатинина и мочевины крови.

Epoetin alfa (эритростим): 1 шприц – 2, 5 тыс МЕ 1 шприц – 10 тыс МЕ При в/в введении T 1/2 составляет 56 ч, вне зависимости от тяжести заболевания. При п/к введения через 12 -18 ч Раствор для инъекций 1 мл 1 тыс. МЕ -"- 2 тыс. МЕ -"- 4 тыс. МЕ -"- 10 тыс. МЕ

Пересадка костного мозга Основные этапы трансплантации: - Забор костного мозга у пациента или донора; - Полное уничтожение костного мозга пациента (медикаментозно и лучевое воздействие); - Введение костного мозга – в/в;

Виды трансплантаций • Аутологическая – мозг самого пациента; • Аллогенная - от донора или близнеца. «трансплантат против хозяина» «реакция отторжения»

• Требуется несколько кожных проколов в обеих бедренных костях и множественные костные пункции, чтобы получить достаточное количество костного мозга. • Количество требующегося для пересадки костного мозга зависит от размера пациента и концентрации клеток костного мозга во взятом веществе. Обычно забирают от 950 до 2000 миллилитров смеси, состоящей из костного мозга и крови- реально оно составляет только примерно 2% от объема костного мозга человека и организм здорового донора восполняет его в течение четырех недель.

• Пересадка костного мозга – в/в смесь в палате; • 2 -4 недель критический период – реакция организма и костного мозга; • Основное – симптоматическая (выхаживания) терапия; • Стоимость около 80 000 долларов США (80 000 *30 = 2 400 000 руб).

Состояния протекающие с лимафаденопатией: 1. Инфекционные заболевания: 1. 1. Вирусные (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, цитомегаловирусная инфекция, опоясывающий лишай, краснуха, ВИЧинфекция). 1. 2. Бактериальные (бруцеллез, листериоз, филиноз, стафилококковая, стрептококковая, сальмонеллезная, бруцеллезнаяинфекция и др. ). 1. 3. Глубокие микозы — кокцидиоз, гистоплазмоз. 1. 4. Хламидийные (трахома, паховая лимфогранулема). 1. 5. Микобактериальные (туберкулез, лепра). 1. 6. Вызванные спирохетами (сифилис, лептоспироз). 1. 7. Паразитарные (токсоплазмоз). 2. Диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, Ре. А, дерматомиозит). 3. Метастазы солидных опухолей (меланома, семинома, рак легко го, молочной железы, почек, предстательной железы, опухоли головы и шеи).

Образование должно быть: истинным ясным полным прочным ЯН АМОС КОМЕНСКИЙ (1592 - 1670 гг. ) мыслитель-гуманист, педагог, писатель