ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ГБОУ ВПО ТЮМГМУ МИНЗДРАВ РОССИИ) КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ И АЛЛЕРГОЛОГИИ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ ВЫПОЛНИЛ: СТУДЕНТ 3 ГО КУРСА ПЕДИАТРИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА МАЧИТОВА Н. А. 340 ГР
ЧТО ТАКОЕ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ? • Дендритные клетки (англ. Dendritic cells, DC) — это гетерогенная популяция антигенпрезентирующих клеток костномозгового происхождения. Морфологически дендритные клетки — крупные клетки (15 -20 мкм) круглой, овальной или полигональной формы с эксцентрически расположенным ядром, многочисленными разветвлёнными отростками мембраны.
ФУНКЦИИ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК • Основной функцией дендритных клеток является презентация антигенов Т-клеткам. Дендритные клетки также выполняют важные иммунорегуляторные функции, такие как контроль за дифференцировкой Т-лимфоцитов, регуляция активации и супрессии иммунного ответа. Важной особенностью дендритных клеток является способность захватывать из окружающей среды различные антигены при помощи пиноцитоза и рецептор-опосредованного эндоцитоза. Больше всего дендритных клеток находится в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, например в толще эпителиального слоя слизистой оболочки кишечника, в подслизистой респираторного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов.
• Дендритные клетки поглощают антигены, процессируют и представляют на своей поверхности в комплексе с MHC I или MHC II классов. Только в таком виде Т-клетки способны распознать антиген и вслед за этим активироваться и развить иммунный ответ. В зависимости от типа патогена дендритные клетки способны направлять дифференцировку наивных Т-хелперов (Th 0) в сторону Т-хелперов 1 типа, Т-хелперов 2 типа, регуляторных Т-клеток или же Т-хелперов 17.
• Дендритные клетки экспрессируют набор поверхностных молекул, характерный для других антигенпредставляющих клеток: • патоген-распознающие рецепторы, в том числе рецепторы для компонентов клеточной стенки и нуклеиновых кислот микроорганизмов, рецепторы к компонентам комплемента (CD 205, CD 206, CD 14), Толл-подобные рецепторы; • молекулы II класса гистосовместимости (ГКС); • костимуляторные молекулы CD 40, B 7. 1 (CD 80), B 7. 2 (CD 86), ICOS-L; • коингибиторные молекулы B 7 -DC (CD 274), B 7 -H 1 (CD 274) и др. ; • молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), CD 11 b, CD 11 c; • комплекс хемокиновых рецепторов (CD 193, CD 197 и многие другие).
• К молекулам, которые представлены преимущественно на дендритных клетках, относят: • молекулы LAMP-семейства CD 208 (DC-LAMP), BAD-LAMP; • высокоспецифичный маркер зрелых ДК — молекулу CD 83; • ГКС-подобные молекулы CD 1 a, CD 1 c, участвующие в презентации липидных антигенов ; • молекулы CD 209 (DC-SIGN), CD 207 (лангерин).
ВИДЫ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК • В зависимости от происхождения выделяют миелоидные (CDllc+) и плазмоцитоидные (CDllc~CD 123 b) ДК, имеющие общих предшественников с марофагами и лимфоцитами, соответственно, и обладающие различными фукциональными свойствами. Популяции различаются по экспрессии TLR, но способны стимулировать наивные Т-лимфоциты. ДК широко представлены в организме. Миелоидные ДК находятся в дерме, эпидерме, дыхательных путях, кишечнике, тимусе, селезенке, печени, лимфоидной ткани. Плазмоцитоидные ДК локализуются в лимфоидных органах, печени, легких, коже.
МИЕЛОИДНЫЕ ДК: КЛЕТКИ ЛАНГЕРГАНСА, ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ДК, НАХОДЯЩИЕСЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО В РАЗЛИЧНЫХ ТКАНЯХ, И ДК, ПРОИСХОДЯЩИЕ ИЗ МОНОЦИТОВ. • Дендритные клетки, происходящие из моноцитов, обычно получают из фракции моно-цитарных клеток in vitro. Для этих целей СБ 14+моноциты, выделенные из периферической крови, стимулируются в течение 6 -7 сут in vitro в присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-4 или других комбинаций цитокинов (М-КСФ, ГМ-КСФ и ФНО-а). Созревание ДК оценивают по экспрессии на их поверхности CD 83.
• Индуцированные in vitro дендритные клетки находят всё большее распространение в качестве вакцин при многих заболеваниях, в первую очередь при раке. Приготовление такой вакцины состоит из нескольких этапов: выделение моноцитов из крови конкретного больного, стимуляция их цитокинами in vitro для дифференцировки в ДК, добавление в культуру иммуногенного пептида, происходящего из опухоли больного (клеточный лизат или стандартный антиген), продолжение культивирования до созревания ДК и, наконец, возвращение зрелых ДК в организм больного. Лечебный эффект такой вакцины связывают с активацией клонов ЦТЛ, активность которых обычно снижена у больных раком. Возможно, это происходит за счет подавления регуляторных Т-лимфоцитов.
• Обнадеживающий лечебный эффект получен при раке предстательной железы, некоторых формах рака почки и в некоторых других случаях. Плазмоцитоидные ДК развиваются из СD 34+-гемопоэтических предшественников, по морфологии подобны плазматическим клеткам, локализуются в Т-клеточных зонах лимфоидной ткани, миндалинах, тимусе и др. У них отсутствуют маркеры миелоидных клеток. Для таких клеток характерен фенотип CDllc CD 14 CD 123 BDCA 2+ (CD 303 ) HLA-DR+ TLR 7+ TLR 9+. Плазмоцитоидные ДК экспрессируют рецептор ИЛ-3 (CD 123) и созревают в присутствии ИЛ-3. Предшественники плазмоцитоидных ДК составляют около 0, 5% мононуклеарных клеток периферической крови.
• Клетки Лангерганса из кожи и других плоскоэпителмальных покровов тела, захватив антиген, мигируют в виде "вуалевидных" клеток по афферентным лимфатическим сосудам в паракортикальные T-зависимые области региональных сосудов, чтобы презентировать этот антиген T-клеткам CD 4. (Клетки Лангерганса богаты молекулами MHC класса II ). • В T-областях они меняют свою морфологию и уже как интердигитатные клетки они контактируют с T-клетками и презентируют им антиген. Особенно велико их содержание в мозговой зоне тимуса.
• Плазмоцитоидные дендритные клетки вырабатывают большое количество ИФН-а в ответ на стимуляцию и оказывают существенное влияние на врожденный иммунитет против патогенов. Считают, что циркулирующий в крови ИФН-а — продукт плазмоцитоидных ДК.
ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ • В последнее десятилетие дендритные клетки вызывают повышенный интерес исследователей благодаря лёгкости их получения из моноцитов периферической крови или стволовых клеток костного мозга и способности эффективно представлять антиген Т-лимфоцитам. К настоящему времени проведено множество исследований по модуляции иммунного ответа у больных хроническими инфекционными и онкологическими заболеваниями с использованием праймированных антигеном дендритных клеток. Результаты большинства исследований обнадеживающие, показана безопасность применения ДК, активация иммунной системы в ответ на проводимую терапию и неплохой клинический эффект.
• Дендритные клетки получают из примерно 250 мл крови пациента при определенных лабораторных условиях. Закон предписывает их изготовление по стандарту GMP в помещении, соответсвующему ГОСТ Р ИСО 14644 -1. Собственные аутологичные дендритные клетки пациента созревают в лаборатории в течение 7 дней, прежде чем их инъецируют обратно пациенту. • Как только дендритные клетки введены в тело пациента, они тут же находят дорогу к лимфоузлам или циркулирующих по крови хелперные клетки и клетки-киллеры. Здесь они непосредственно предъявляют им клетки опухоли. Таким образом, качество собственного иммунного ответа организма может быть заметно улучшено, а невосприимчивость защитной системы организма к опухолям преодолена. Инъекция дендритными клетками может применяться на любой стадии заболевания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ • 1. Воробьев А. А. , Быков А. С. , А. В. Караулов. Иммунология и аллергология / М. : Практическая медицина, 2006 • 2. Прокопович С. К. , Винницкий В. Б. Дендритные клетки и перспективы их использования в иммунотерапии злокачественных новообразований // Онкология, 2001, № 2 -3. • 3. Телетаева Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практ. Онкология, 2007, № 4
Скачать презентацию ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
Мачитова Н.А. 340 Гр.pptx