Гормоны липидной структуры: СТЕРОИДЫ Рецепторы – транскрипционные

Гормоны липидной структуры: СТЕРОИДЫ Рецепторы – транскрипционные факторы надсемейства ядерных рецепторов

Функции прогестинов: • Стимуляция и поддержание активности женских репродуктивных органов • Регуляция женских половых циклов • Индукция созревания ооцитов • Подготовка к беременности в лютеиновую фазу женского полового цикла: v. Препятствие возникновению новой овуляции v. Стимуляция развития секреторного типа эндометрия v. Снижение сократимости матки v. Стимуляция секреции вязкой цервикальной слизи с низким р. Н v. Стимуляция развития альвеолярного аппарата молочных желез • Поддержание беременности (совместно с эстрогенами) o. Снижение рецепторов к окситоцину в матке o. Снижение сократимости матки o. Стимуляция развития альвеолярного аппарата молочных желез üРост температуры тела üНегативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь) üСтимуляция превращения тестостерона в 5 альфа-тестостерон q. Антиандрогенное действие q. Участие в акросомальной реакции и капаситации сперматозоидов

Функции глюкокортикоидов (кортизола, кортикостерона): Гипергликемический эффект: üСтимуляция глюконеогенеза üСтимуляция синтеза белка и ферментов глюконеогенеза и обмена аминокислот в печени üСтимуляция экспрессии глюкозо-6 -фосфатазы üТорможение гликолиза üСнижение транспорта глюкозы в мышцы и жировую ткань и ее утилизации в этих тканях • Липолитический эффект

Функции глюкокортикоидов (кортизола, кортикостерона): • Регуляция стрессорного ответа • Катаболическое действие v. Торможение синтеза и стимуляция распада белка в мышцах, лимфоидной и соединительной тканях Противовоспалительный эффект v. Стимуляция лизиса тимико-лимфоидной ткани v. Стимуляция выброса антител и торможение их новообразования v. Иммуносупрессивный эффект v. Снижение проницаемости кровеносных сосудов Рост возбудимости коры и подкорковых структур мозга Снижение репродуктивной функции Слабые минералокортикоидные эффекты Антиостеогенный эффект Стимуляция секреции эритропоэтина и эритропоэза Пермиссивные эффекты для катехоламинов, глюкагона, пролактина

Функции минералокортикоидов: • Рост реабсорбции ионов натрия в почках • Рост концентрации ионов натрия в крови • Задержка воды, обусловленная ростом ионов натрия • Стимуляция выведения ионов калия и протонов почками, слюнными и потовыми железами • Рост объема клетки

Функции андрогенов (тестостерона, 5 альфа-дигидротестостерона): • Программирование дифференцировки по мужскому типу репродуктивных органов, клеток мозга, метаболических систем других тканей; • Стимуляция и поддержание активности мужского полового аппарата; • Анаболическое действие на мышцы и другие ткани за исключением тимуса; • Катаболическое действие на тимус; §Стимуляция акселерации и терминации роста; ØУсиление агрессии и мужского типа полового поведения; ØНегативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь); o. Снижение продукции адипонектина o. Негативная регуляция секс-стероидсвязывающего глобулина

Структура природных и синтетических эстрогенов

Функции эстрогенов (эстрадиола, эстрона, эстриола): • Регуляция развития и поддержание активности женских репродуктивных органов • Стимуляция роста фолликулов яичника • Повышение рецепторов ЛГ в клетках гранулезы яичников • Стимуляция предовуляторного пика секреции ЛГ (положительная обратная связь); • Стимуляция развития пролиферативного типа эндометрия • Повышение рецепторов прогестерона в матке • Стимуляция развития и ветвления протоков молочных желез; • Поддержание беременности (совместно с прогестинами); • Стимуляция акселерации и терминации роста • Поддержание остеогенеза • Усиление женского типа полового поведения; • Негативная регуляция секреции ЛГ, ФСГ, Гн-РГ (отрицательная обратная связь); • Позитивная регуляция секс-стероидсвязывающего глобулина

Мобилизация холестерина АХАТ = ацил-коэнзим А: холестеролацилтрансфераза St. AR = стероидогенный белок быстрой регуляции

D 4 - Путь D 5 - Путь HO O H O Де с мо л а за 1 7 α, 2 0 -Л иа за OH HO HO Х оле с т е рин 2 0 α, 2 2 β -Д и ги др о кс и х о л е с т е р и н П р е гн е но л о н 1 7 α-Г и др о кс и п р е гн е но л о н OH 3 β-о л -ДГ 2 1 -Г идр о кс ил а за O O 2 1 -Г идр о кс ил а з а 1 7 α, 2 0 -Л иа з а OH 1 7 α, 2 0 -Л иа за O HO 1 1 -Д е зо кс и ко р т и зо л 17 α-Г и др о кс и п р о ге с т е р о н П р о ге с т е р о н 2 1 -Г и др о кс и п р е гн е но л о н 1 1 β-Г идр о кс ил а з а OH 1 7 α, 2 0 -Л иа з а 2 1 -Г идр о кс ил а з а OH 3 β-о л -ДГ O O HO OH O HO К о р т и зо л (ги др о ко р т и зо н ) А ндр о с т е н ди о н 1 1 -Д е зо кс и ко р т и ко с т е р о н Д е ги др о эп и а н др о с т е р о н 3 β-о л -ДГ OH А р о ма та за 1 7 β-Г С Д 1 1 β-Г идр о кс ил а за OH O HO O Э с трон Т е с т ос т е рон К о р т и ко с т е р о н 1 7 β-Г С Д А р о ма та з а А л ь до с те р о нс инта з а OH OH OH HO 1 6 α-Г идр о кс ил а з а OH HO O Э с т риол Э с т р а ди о л А л ь до с т е р о н

Механизмы развития гормональных нарушений при наследственной гииперплазии коры надпочечников АКТГ ЛГ, ФСГ НОРМА Кортизол Андрогены надпочечников семенников АКТГ Наследственная ЛГ, ФСГ гиперплазия коры надпочечников Андрогены Кортизол семенников надпочечников (сплошные линии–стимуляция, прерывистые линии торможение, толщина стрелок – указывает на степнь регуляторного влияния)

Поступление витамина D 3

Биосинтез гормонально активной формы витамина D 3 Печень Почки

Функции гормональной формы витамина D 3: • Стимуляция всасывания ионов кальция и фосфата в тонком кишечнике • Снижение выведения кальция почками • Стимуляция накопления кальция в остеоцитах и остеобластах • Сенсибилизация к действию паратгормона • Снижение секреции партгормона • Стимуляция секреции кальцитонина • Стимуляция секреции адреналина • Иммуномодуляторные функции

Ядерные рецепторы

Функции гормональных ретиноидов: • Дифференцировка нейронов • Участие в развитии передне-задней ассиметрии в нервной системе • Регуляция закрытия нервной трубки • Регуляция активности моторных нейронов • Регуляция процессов памяти и пространственного восприятия • Участие в дифференцировке слизистых влагалища, кишечника, почечных канальцев, ряда желез, дермы, сперматозоидов • Регуляция роста костей и мягких тканей

Эйкозаноиды (PG – простагландин) Простагландины: Стимуляция сокращений матки, бронхов, миокарда Подавление желудочной секреции, агрегации тромбоцитов, тонуса сосудов Стимуляция воспалительного процесса, гликолиза Лизис желтого тела яичника Тромбоксаны: Физиологические антагонисты простагландинов в действии на агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию Лейкотриены: Стимуляция дыхания, сокращений кишечника Противовоспалительное действие Рецепторы, сопряженные с G-белками

Пункты регуляторного воздействия на продукцию гормонов 1. Этапы биосинтеза 2. Секреция 3. Ритмичность секреции Типы регуляторного контроля 1. Нервная регуляция 2. Нейро-эндокринная регуляция 3. Эндокринная регуляция 4. Регуляция продуктами обмена

Длинные, короткие, ультракороткие связи - Ультракороткие КРГ - + - АКТГ - + Короткие Длинные - КОРТИЗОЛ

Эндокринная регуляция кортикотропной оси Нейропептид Y КРГ Вазопрессин АКТГ Холестерин Клетка коры надпочечников Прегненолон ДГА Кортизол Превращение в активные А и Е, Лептин контроль репродуктивных функций

Гипоталамус нейросекрет ток крови Срединное Ножка Аденогипофиз возвышение гипофиза НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫЙ тип регуляции: Двойная капиллярная сеть обеспечивает доставку рилизинг-гормонов из гипоталамуса в аденогипофиз

Паттерн секреции СТГ и роль половых стероидов Андрогены ♂ Эстрогены ♀ 3, 5 ч 1, 5 ч СТГ СТГ

А Эффекторный гормон Недостающий элемент Сенсибилизирующий гормон Элементы проведения сигнала Сенсибилизирующее (пермиссивное) (А), аддитивное (Б) и Конечный эффект кооперативное (В) действие сигнальных соединений Б В Гормон 1 Гормон 2 Конечный эффект = 1+2 Конечный эффект > 1+2

Постсекреторная динамика сигнальных соединений

Интегральные показатели постсекреторной динамики гормонов: Полупериод выведения Скорость метаболического клиренса Эти параметры зависят от комплексирования гормонов с белками плазмы: • неспецифическое комплексирование • специфическое комплексирование

Специфические транспортные белки и их лиганды Транспортный белок Аббревиатура Лиганды Белки крови Стероидсвязывающие белки Кортикостероидсвязывающий КСГ (CBG) Глюкокортикоиды ≥ глобулин, транскортин прогестины > андрогены >альдостерон Сексстероидсвязывающий ССГ (SHBG, Андрогены > эстрогены глобулин, тестостерон Te. BG) эстрадиолсвязывающий глобулин α Фетопротеин (плоды АФП (AFP) Эстрогены, грызунов) тиреоидные гормоны, (многие виды) ретиноиды Витамин D связывающий (DBP) 25 гидроксивитамин D 3 белок, транскальциферин

Специфические транспортные белки и их лиганды Транспортный белок Аббревиатура Лиганды Белки крови Белки, связывающие тиреоидные гормоны и ретиноиды Тироксинсвязывающий ТСГ (TBG) Тироксин > трийодтиронин глобулин ТСГ 1 (беременность) Транстиретин (TTR) Тироксин > трийодтиронин Ретинолсвязывающий ПРСБ (PRBP) Ретинол белок плазмы

Специфические транспортные белки и их лиганды Транспортный белок Аббревиатура Лиганды Белки крови Белки, связывающие белково- пептидные сигнальные соединения Белки 1 6, связывающие ИФРСБ 1 6, Инсулиноподобные инсулиноподобные (IGFBP 1 6) факторы роста I и II > факторы роста инсулин Белки 1 9, родственные ИФРСБ р. Б 1 9 Инсулиноподобные ИФРСБ (IGFBP r. P 1 факторы роста I и II ~ 9) инсулин

Специфические транспортные белки и их лиганды Транспортный белок Аббревиатура Лиганды Белки крови Белки, содержащие внеклеточные домены рецепторов Белок, связывающий гормон роста СТГ СБ (GHBP) Гормон роста Белок, связывающий пролактин ПРЛ СБ Пролактин (PRLBP) Белок, связывающий эритропоэтин ЭПО СБ Эритропоэтин (растворимый рецептор эритропоэтина) (EPOBP) Белок, связывающий лептин Лептин (растворимый рецептор лептина) Растворимые субъединицы рецепторов или их аналоги Субъединица α рецептора интерлейкина 6 ИЛ 6 Рα (IL 6 Rα) Интерлейкин 6 Субъединица α рецептора интерлейкина 2 ИЛ 2 Рα (IL 2 Rα) Интерлейкин 2

Специфические транспортные белки и их лиганды Транспортный белок Аббревиатура Лиганды Региональные тканевые внеклеточные белки Андрогенсвязывающий белок AСБ (ABP) Андрогены > эстрогены семенников (вариант ССГ) ССГ почечных канальцев ССГ (SHBP) Андрогены > эстрогены Утероглобин (матка) Прогестерон Простатеин (простата) Андрогены Кортиколиберинсвязывающий КРГ СБ (CRH Кортиколиберин, урокортин белок (мозг, гипофиз, BP) плацента) Белки 1, 2, 4, 5, 6, ИФРСБ, Инсулиноподобные факторы связывающие (IGFBP) роста I и II > инсулиноподобные факторы роста Фоллистатин и родственные Активины>ингибины, белки (гонады) морфогенный белок кости 2

Классификация специфических транспортных белков по структуре Суперсемейство ингибиторов сериновых протеаз: КСГ (50 -60 к. Да) (для глюкокортикоидов и прогестинов) ТСГ (50 -60 к. Да) (для тироксина и трииодтиронина) Суперсемейство белков противосвертывающей системы: ССГ (45 к. Да х 2) (для половых стероидов) АСБ (36 к. Да х 2) (для половых стероидов) Производные внеклеточного домена рецепторов, ассоциированых с JAK-киназами: СТГ-СБ (для СТГ) Прл-СБ (для пролактина) Лептин-СБ (для лептина) Эритропоэтин-СБ (для эритропоэтина) Семейство ИФР-СБ: ИФР-СБ 1 -6 (для ИФР-1) Семейство альбумина (альфа-фетопротеин для эстрадиола у грызунов)

При резких изменениях продукции сигнального соединения транспортный белок может сглаживать изменения в уровне свободного лиганда Концентрация несвязанного лиганда без белка с белком Δ C 1 C 2 Общая концентрация лиганда продукция Емкость транспортного Гормон белка крови рецепция метаболизм Стационарное состояние Усиленная продукция Сниженная продукция гормона

Производные внеклеточного домена рецепторов, ассоциированных с JAK-киназами Эффект Нет эффекта лиганд Транспортный рецептор белок

Функции ИФР-СБ Белки с гомологией структуры, присутствующие в системной циркуляции и во внеклеточном пространстве. Обладают высоким сродством к ИФР-1 и 2 и низким к инсулину. Функции: • Связывание ИФР в плазме • Увеличение периода полужизни ИФР и снижение его метаболического клиренса • Контроль поступления ИФР из сосудов • Обеспечение специфической для данной ткани или данного типа клеток локализации ИФР • Модуляция взаимодействия ИФР с рецепторами • Функции специфического рецептора • Независимые от лиганда функции

Зависимость длительности жизни ИФР-1 в кровотоке от комплексирования с ИФР-СБ-3 • Т ½ ИФР-1 = 10 мин • Т ½ ИФР-СБ 3 = 30 -90 мин • Т ½ комплекса ИФР-СБ 3 -ИФР-1 -КНС =12 -15 часов

Модуляция функций ИФР-СБ-3 ИФР-СБ 3: ·Фосфорилированная форма, рост сродства к ИФР (Снижение эффектов ИФР ) ·Нефосфорилированная форма, снижение сродства к ИФР (Усиление эффектов ИФР ) ·Сцепление с клеточной поверхностью/внеклеточным матриксом - снижение сродства к ИФР (Усиление эффектов ИФР) ·Рост протеолитического расщепления ИФР-СБ-3 (Усиление эффектов ИФР при стрессе )

Регуляция активности ИФР протеазами, расщепляющими ИФР-связывающие белки • Простатоспецифический антиген (ПСА) (протеаза семейства калликреина) - гидролиз ИФР-СБ-3 в семенной жидкости (растет при гиперплазии простаты); • Протеаза А плазмы беременных (PAPP- A) – гидролиз ИФР-СБ-4 (ее инактивирующая мутация ведет к недостаточности роста)

Особенности функций разных ИФР-СБ • ИФР-СБ-1 • Ингибирование и стимулирование активности ИФР • ИФР-СБ 2 • Ингибирование и стимулирование активности ИФР • ИФР-СБ 4 • Ингибирование активности ИФР • ИФР-СБ 5 • Стимулирование активности ИФР • ИФР-СБ 6

. . . СБ 3 . . . СБ ИФРСБ протеаза инсулин 2 рецептор ИФРСБ 1 рецептор инсулина посредники ядро эффекты ИФРСБ ТФ транскрипция Независимые от лиганда эффекты ИФРСБ и роль фрагментов белка …СБ – N-концевой фрагмент ИФРСБ; ТФ – транскрипционные факторы

Классификация транспортных белков по распространенности действия Системная секреция Региональная секреция Постоянно присутствующие в крови • АСБ клеток Сертоли семенников Без ПД С ПД ПД при • ИФР-СБ 1, 2, 4, 5, 6 беременности • ССГ почечных канальцев ИФР-СБ 3 ССГ • КРГ-СБ мозга, плаценты ТСПА ТСГ КСГ АГI-СБ СТГ-СБ рост ССГ Прл-СБ рост ТСГ Белки беременности Альфа-фетопротеин фетуин (Т 4)

Функции транспортных белков Направленный транспорт лиганда: а) за счет локальной модификации транспортного белка (например, фосфорилированием/дефосфорилированием) б) за счет местной/системной деградации транспортного белка в) за счет взаимодействия с внеклеточным матриксом г) за счет взаимодействия с рецепторами транспортных белков д) за счет взаимодействия с другими рецепторами или их субъединицами е) за счет дифференцированного времени пребывания в ткани

Функции транспортных белков I. Функции при связывании с лигандом • Увеличение полупериода жизни и снижение метаболического клиренса (амплификация и пролонгирование гормонального эффекта) • Временное выключение из сферы биологического действия и метаболизма • Защитная роль при беременности • Регуляция эффективности взаимодействия с рецептором и модуляция эффектов гормона • Приобретение новых сигнальных свойств • Опосредование мембранных эффектов низкомолекулярных гормонов • Трансмембранный транспорт гормонов • Обратный захват активных гормонов в почках II. Функции без связывания с лигандом • Собственные «гормоноподобные эффекты» через свои рецепторы