Гормоны. Гормональные препараты. Ассистент

Гормоны. Гормональные препараты. Ассистент кафедры фармакологии, к. м. н. Бояковская Т. Г. 2009

Гормоны – биологически активные вещества, выделяемые эндокринными железами и клетками непосредственно в кровь и оказывающие сложное и многогранное воздействие на организм в целом либо на определенные органы и ткани-мишени. По химическому строению гормоны можно разделить на несколько групп: 1. белково-пептидные (гормоны гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной железы, кальцитонин, инсулин) 2. гормоны-производные аминокислот (катехоламины, тиреоидные гормоны) 3. стероидные гормоны (гормоны коры надпочечников, половые гормоны) 4. производные ненасыщенных жирных кислот (простагландины) 5. разные (морфиноподобные гормоны – эндорфины, энкефалины, гормоны памяти, сна)

Уровни регуляции эндокринной системы: 1. гипоталамус – высший нейроэндокринный центр, вырабатывает 6 рилизинг-гормонов (либеринов) и 3 статина: кортиколиберин соматостатин тиролиберин пролактостатин гонадолиберин (люлиберин) меланостатин соматолиберин пролактолиберин меланолиберин гормоны: вазопрессин окситоцин пептиды: эндорфины энкефалины 2. гипофиз – «дирижер» эндокринной системы, состоит из аденогипофиза и нейрогипофиза гормоны аденогипофиза: АКТГ ФСГ ЛГ СТГ пролактин (лактотропный) меланостимулирующий в нейрогипофизе концентрируются: вазопрессин (антидиуретический) окситоцин

3. периферические эндокринные железы, органы и ткани щитовидная железа: тиреоидные гормоны (тироксин, трийодтиронин), кальцитонин паращитовидные железы: паратиреоидный гормон эндокринная часть поджелудочной железы: инсулин надпочечники: глюкокортикоиды (кортизол), минералокортикоиды (альдостерон), андрогены (ДГЭА-дегидроэпиандростерон), катехоламины (адреналин, норадреналин) яички и яичники: тестостерон, эстрогены, гестагены вилочковая железа: тирозин сердце, легкие, органы ЖКТ, почки, тромбоциты, жировая ткань: простагландины, лейкотриены, ангиотензины, гистамин, серотонин, брадикинин, холецистокинин, энтероглюкагон, секретин, вазоинтестинальный пептид, инкретин, эритропоэтин, соматомедин, Д 3, тромбоцитарный ростовый фактор, тромбоксан, лептин и др. ) 4. органы и ткани-мишени

Виды гормональной терапии: специфическая а) подавляющая антитиреоидные препараты при тиреотоксикозе б) стимулирующая глюкокортикоиды в малой дозе в) заместительная тиреоидные гормоны при гипотиреозе глюкокортикоиды при гипокортицизме инсулин при сахарном диабете 1 типа неспецифическая глюкокортикоиды при ревматоидном артрите, системных заболеваниях соединительной ткани, бронхиальной астме, гепатитах, циррозе печени, гломерулонефрите инсулин при кахексии для повышения аппетита

Лекарственные препараты для лечения заболеваний щитовидной железы: 1. антитиреоидные средства (тиреостатики) 2. препараты гормонов щитовидной железы 3. препараты йода

Антитиреоидные препараты (тиреостатики) - группа лекарственных средств, которые применяются для угнетения синтеза тиреоидных гормонов при синдроме эндогенного тиреотоксикоза Классификация: 1. нарушающие синтез тиреоидных гормонов (тионамиды) тиамазол (мерказолил) карбимазол пропилтиоурацил 2. нарушающие транспорт йода внутрь фолликулов перхлорат калия 3. ингибирующие высвобождение тиреоидных гормонов йодиды в фармакологических дозах карбонат лития 4. разрушающие фолликулы щитовидной железы радиоактивный йод

Тионамиды Механизм действия: блокируют основной фермент синтеза тиреоидных гормонов – тиреоидную пероксидазу. В результате нарушается окисление поступающего в фолликул йода, йодирование остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина, соединение молекул йодтирозинов в молекуле тиреоглобулина с образованием Т 3 и Т 4. Следовательно, снижается концентрация гормонов щитовидной железы в периферической крови. Показания: - тиреотоксикоз различной этиологии (при диффузном токсический зоб, узловом токсическом зобе) Назначение: Лечение начинают с максимальных доз (тиамазол 30 – 40 мг/сут. , пропилтиоурацил 300 – 400 мг/сут. ) до достижения эутиреоза (1 – 1, 5 мес. ), с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (тиамазол 5 мг/сут. , пропилтиоурацил 50 – 100 мг/сут. ). Общая длительность лечения тиреостатиками 12 – 18 мес.

Побочное действие: - агранулоцитоз профилактика: контроль лейкоцитов 1 раз в 10 – 14 дней при лейкопении менее 3, 0 * 109/л препарат отменяется, в тяжелых случаях назначаются стимуляторы лейкопоэза - кожные проявления (сыпь, зуд) - лихорадка - артралгии - диспепсии - потеря вкуса - васкулит - тромбоцитопения - апластическая анемия - холестатическая желтуха - токсический гепатит - зобогенный эффект при длительном приеме больших доз Противопоказания: - повышенная чувствительность - беременность и лактация (относительное противопоказание для тиамазола, карбимазола)

При непереносимости тиреостатиков, рецидивах тиреотоксикоза или сочетании тиреотоксикоза с узловым зобом – метод выбора: хирургическое лечение или терапия радиоактивным йодом. Терапия радиоактивным йодом осуществляется в специализированных учреждения. Внутрь или внутривенно вводится изотоп I 131, доза которого рассчитывается в зависимости от объема щитовидной железы. У 50 % больных развивается стойкий гипотиреоз, требующий пожизненной заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов.

Препараты гормонов щитовидной железы В клинической практике в качестве источника тиреоидных гормонов длительное время использовали препараты щитовидной железы различных животных (крупного рогатого скота). Однако подобные лекарственные средства было трудно стандартизировать, поэтому в настоящее время используют тиреоидные гормоны, полученные синтетическим путем. Классификация: 1. препараты левотироксина L-тироксин (эутирокс) 2. препараты лиотиронина трийодтиронин 3. комбинированные препараты (левотироксин + лиотиронин или левотироксин + лиотиронин + калия йодид) тиреотом (левотироксин натрия 0, 04 мг + лиотиронин 0, 01 мг) тиреокомб (левотироксин натрия 0, 07 мг + лиотиронин 0, 01 мг + калия йодид 0, 150 мг) йодтирокс (левотироксин натрия 0, 1 мг + калия йодид 0, 131 мг)

Тиреоидные гормоны действуют практически во всех тканях организма. Основные эффекты этих гормонов – регуляция энергетического, белкового, углеводного и жирового обмена, роста и развития организма в целом, влияние на сердечно- сосудистую, костно-мышечную системы и ЦНС. Они активируют синтез белка, повышают внутриклеточный транспорт глюкозы и аминокислот, увеличивают потребление кислорода почти во всех тканях организма, повышают основной обмен, усиливают теплопродукцию, оказывают положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивают количество катехоламиновых рецепторов в миокарде, повышают их чувствительность, повышают потребность миокарда в кислороде, активируют процесс глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируют эритропоэз, ускоряют метаболизм и выведение других гормонов и других лекарственных средств, активируют дыхательный центр, играют важную роль в формировании ЦНС и опорно- двигательного аппарата в процессе внутриутробного развития плода и постнатальном периоде.

Некоторые фармакологические параметры тиреоидных гормонов: Связыван Период до Продолжи Лекарстве ие с Период Пик Биодосту начала тельность нное белками полувыве действия, пность, % действия, действия, средство плазмы, дения, сут. ч сут. % Левотир оксин 75 – 85 99 48 – 72 6– 7 9 – 10 10 – 15 натрий Лиотиро 90 – 100 90 6 – 12 1– 2 2– 3 5 – 10 нин Тиреоидные гормоны хорошо всасываются в ЖКТ. При поступлении в организм основная масса тиреоидных гормонов сразу связывается с белками-переносчиками. Не связанные с белками Т 3 и Т 4 проникают внутрь клетки и взаимодействуют со специфическими рецепторами. В периферических тканях происходит конверсия Т 4 в Т 3, который активнее в 3 – 5 раз.

Показания: - различные формы гипотиреоза (аутоиммунный, послеоперационный, врожденный) - диффузный эндемический зоб (при неэффективности монотерапии препаратами йода) Назначение: Препарат выбора при гипотиреозе – левотироксин. Расчетная доза левотироксина составляет 1, 6 – 1, 8 мкг/кг массы тела. Молодым пациентам с гипотиреозом без тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы можно назначать всю дозу сразу. У пожилых пациентов, особенно имеющих заболевания сердечно-сосудистой системы, лечение начинают с дозы 12, 5 – 25 мкг/сут. , с интервалом 1 – 2 мес. дозу увеличивают на 12, 5 – 25 мкг до нормализации уровня ТТГ. При беременности дозу увеличивают на 30 – 50 %. Средняя заместительная доза левотироксина 100 мкг/сут. , максимальная доза – 300 – 500 мкг/сут. Потребность в левотироксине у детей значительно выше, чем у взрослых (2 – 15 мкг/сут. в зависимости от возраста).

Возраст Доза левотироксина, мкг/кг/сут. 0 – 3 мес. 10 – 15 3 – 6 мес. 8 – 10 6 – 12 мес. 6– 8 1 – 5 лет 5– 6 6 – 12 лет 4– 5 12 – 18 лет 2– 3

Переход на комбинированную терапию рекомендуется при затруднении компенсации гипотиреоза на фоне высоких доз левотироксина или при сохранении симптомов гипотиреоза, несмотря на компенсацию гипотиреоза. В этом случае дозу левотироксина уменьшают на 25 – 50 мкг и добавляют 10 – 12, 5 мкг лиотиронина или переходят на фиксированные комбинации (тиреотом). Вся доза тиреоидных гормонов принимается утром натощак за 30 – 40 мин до приема пищи. Контроль осуществляется по уровню ТТГ через 6 – 8 нед. после изменения дозы препарата. Побочные эффекты: при использовании адекватных доз бывают редко - у больных ИБС может быть учащение приступов стенокардии (особенно при быстром увеличении дозы) - длительная супрессивная терапия может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в постменопаузе - при передозировке наблюдаются симптомы тиреотоксикоза Противопоказания: - тиреотоксикоз - нелеченная надпочечниковая недостаточность - острый инфаркт миокарда относительные противопоказания: - нестабильная стенокардия - нарушения ритма сердца - миокардиты

Препараты йода Классификация: 1. препараты для применения йода в малых дозах калия йодид (йодомарин, йод-баланс) калия йодат 2. препараты для применения йода в больших дозах калия йодида насыщенный раствор натрия йодида 10 % раствор Люголя 3. радиоактивные изотопы йода

В физиологических дозах (до 1000 мкг/сут. ) йод как микроэлемент включается в процесс синтеза тиреоидных гормонов. Кроме этого, йод, поступая в достаточном количестве, предотвращает развитие зоба. Применение высоких (фармакологических) доз йода (более 5 мг/сут. ) оказывает противоположное действие (эффект Вольфа-Чайкова). Йод – ключевой микроэлемент, определяющий функционирование щитовидной железы. Он составляет более половины общей массы производимых организмом тиреоидных гормонов. Для обеспечения нормального синтеза в щитовидную железу, а значит, и в организм, йод должен поступать в достаточном количестве. В силу геоклиматических особенностей содержание йода в воде и почве на разных территориях земного шара неодинаково. Средний уровень потребления йода в России 50 – 70 мкг/сут. при суточной потребности для взрослых – 200 мкг/сут. , для детей – 100 мкг/сут. , для беременных и кормящих – 250 мкг/сут. Таким образом, в России регистрируется легкий дефицит йода. Последствия дефицита йода – йоддефицитные заболевания: кретинизм, зоб, снижение умственной и физической работоспособности.

Профилактика йоддефицитных заболеваний: - массовая (йодирование соли калия йодатом) - групповая (дети – 100 мкг/сут. подростки – 150 мкг/сут. взрослые (особенно женщины до 45 лет) – 100 – 150 мкг/сут. беременные и кормящие – 250 мкг/сут. калия йодида) - индивидуальная (калия йодид в возрастной дозировке при наличии факторов риска развития заболеваний щитовидной железы)

Калия йодид Показания: - профилактика йоддефицитных заболеваний - лечение эндемического зоба (200 мкг/сут. ) - для предотвращения канцерогенного воздействия на ткань щитовидной железы радиоактивных изотопов йода, попадающих в атмосферу при аварии на атомной электростанции (130 мг/сут. взрослым, 65 мг/сут. детям в течение не менее 10 суток) Побочные эффекты: - сыпь (в т. ч. акнеподобная) - лихорадка - конъюнктивит - ринит - йодизм при передозировке (чувство жжения во рту и горле, металлический вкус во рту, болевые ощущения в зубах и деснах, геморрагии на коже и слизистых, головная боль) - индуцированный тиреотоксикоз (йод-Базедов) приеме йода на фоне функциональной автономии щитовидной железы Противопоказания: - гипертиреоз - одноузловой и многоузловой зоб у лиц старше 40 лет в связи с риском развития функциональной автономии щитовидной железы для препаратов йода в больших дозах - повышенная чувствительность к йодидам - ХПН и другие состояния, сопровождающиеся гиперкалиемией - острый бронхит, туберкулез и отек легких

Лекарственные препараты для лечения сахарного диабета: 1. инсулин 2. пероральные сахароснижающие препараты

Инсулины Классификация инсулинов: по происхождению - животный (кетовый, бычий, свиной) - Илетин НПХ - Илетин Р - человеческий генно-инженерный - Актрапид НМ - Хумулин R - Инсуман рапид - Биосулин Р - Росинсулин Р - Протофан НМ - Хумулин НПХ - Инсуман базал - Биосулин Н - Росинсулин С - аналоговый (полученный методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli) - Ново-рапид (инсулин аспарт) - Хумалог (инсулин лизпро) - Апидра (инсулин глулизин) - Лантус (инсулин гларгин) - Левемир (инсулин детемир)

по длительности действия - ультракороткого действия (начало действия через 10 – 15 мин, пик активности через 1 – 2 ч, продолжительность действия 3 – 4 ч) - Ново-рапид (инсулин аспарт) - Хумалог (инсулин лизпро) - Апидра (инсулин глулизин) - короткого действия (начало действия через 30 – 60 мин, пик активности через 2 – 3 ч, продолжительность действия 6 – 8 ч) - Актрапид НМ - Хумулин R - Инсуман рапид - Биосулин Р - Росинсулин Р

- средней продолжительности действия (полусуточный) (начало действия через 1 – 2, 5 ч, пик активности через 5 – 6 ч, продолжительность действия 12 – 16 ч) - Протофан НМ - Хумулин НПХ - Инсуман базал - Биосулин Н - Росинсулин С - длительного действия (суточный) (начало действия через 1 – 2 ч, пика активности нет, продолжительность действия 24 – 29 ч) - Лантус (инсулин гларгин) - Левемир (инсулин детемир) - комбинированные (инсулин средней продолжительности действия + инсулин короткого или ультракороткого действия) - Новомикс 30 - Хумулин М 3 - Инсуман Комб - Хумалог Микс 25

Механизм действия: Инсулин связывается с инсулиновыми рецепторами на мышечных и жировых клетках. Усиливает внутриклеточный транспорт глюкозы, повышает утилизацию глюкозы тканями, снижает продукцию глюкозы печенью, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Повышает интенсивность липогенеза, гликогенеза и синтеза белка. Основное фармакологическое действие – гипогликемическое. Показания: - сахарный диабет 1 типа - сахарный диабет 2 типа, не компенсированный на максимальных дозах сахароснижающих таблетированных препаратов или с выраженными осложнениями (ретинопатия, нефропатия) или временно при интеркуррентных заболеваниях и оперативных вмешательствах - кетоацидоз Побочные эффекты: - гипокликемия - местные и системные аллергические реакции - транзиторные отеки - повышение массы тела - липодистрофии и липогипертрофии в месте инъекции

Противопоказания: - гипогликемия - гиперчувствительность - детский возраст и беременность (для аналоговых инсулинов) Пути введения и дозы: при кетоацидозе – инсулин короткого действия внутривенно капельно из расчета 0, 1 ед/кг/ч до начала адекватного приема пищи, затем внутримышечно или подкожно с расчетом дозы по хлебным единицам и гликемии при сахарном диабете 1 типа – подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча, продленный инсулин 1 раз (Лантус) или 2 раза (остальные инсулины средней продолжительности или длительного действия) в день и инсулин короткого действия перед основными приемами пищи при сахарном диабете 2 типа – подкожно в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами или в виде интенсивной схемы Средства для введения инсулина: - инсулиновый шприц - шприц-ручка для введения инсулина - инсулиновая помпа

Пероральные сахароснижающие препараты Классификация сахароснижающих препаратов: 1. Препараты сульфонилмочевины Гликлазид (Диабетон МВ) Глибенкламид (Манинил 5, Манинил 3, 5, Манинил 1, 75) Глимепирид (Амарил) Гликвидон (Глюренорм) 2. Метглиниды Репаглинид (Новонорм) Натеглинид (Старликс) 3. Бигуаниды Метформин (Сиофор, Глюкофаж, Метфогамма) 4. Тиазолидиндионы Пиоглитазон (Актос) Розиглитазон (Авандия) 5. Ингибиторы α-гликозидаз Акарбоза (Глюкобай) 6. Инкретиномиметики Эксенатид (Баета) Лираглютид Ситаглиптин (Янувия) Вилдаглиптин (Галвус) 7. Комбинированные препараты Глибенкламид + Метформин (Глибомет, Глюкованс) Вилдаглиптин + Метформин (Галвусмет)

Механизмы действия пероральных сахароснижающих препаратов: Группа препаратов Механизм действия Препараты сульфонилмочевины Стимуляция секреции инсулина Метглиниды Стимуляция секреции инсулина Снижение продукции глюкозы печенью Бигуаниды Снижение резистентности жировой и мышечной ткани Снижение резистентности жировой и Тиазолидиндионы мышечной ткани Снижение продукции глюкозы Снижение всасывания углеводов в Ингибиторы α-гликозидаз кишечнике Ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего ГПП-1, Инкретиномиметики стимулирующего секрецию инсулина и подавляющего секрецию глюкагона

Показания: - сахарный диабет 2 типа с преобладанием недостаточности секреции инсулина, гипергликемии после еды – препараты сульфонилмочевины, метглиниды, ингибиторы α-гликозидаз с преобладанием инсулинорезистентности, ожирения, гипергликемии натощак – бигуаниды, тиазолидиндионы Побочные эффекты: - гипогликемия - диспепсические явления - анемия - гепатотоксичность - аллергические реакции - лактацидоз (бигуаниды) Противопоказания: - сахарный диабет 1 типа - кетоацидоз - беременность и лактация - тяжелая патология печени и почек - сердечная недостаточность (бигуаниды, тиазолидиндионы) - алкоголизм (бигуаниды) - заболевания кишечника (ингибиторы α-гликозидаз)

Гормоны надпочечников (глюкокортикоиды) Сфера применения глюкокортикоидов в современной клинической медицине чрезвычайно широка. Классификация по продолжительности действия: 1. Глюкокортикоиды короткого действия гидрокортизон 2. Глюкокортикоиды средней продолжительности действия преднизолон метилпреднизолон флудрокортизон 3. Глюкокортикоиды длительного действия дексаметазон

Сравнительная характеристика глюкокортикоидов: Стандартная таблетированная Минерало Лекарственное форма, Глюкокорти АКТГ- кортикоид средство эквивалентная по коидная подавляющая ная глюкокортикоидной активности, мг Гидрокортизон 20 1 1 + Кортизон 25 0, 5 1 + Преднизолон 5 4 0, 5 + Метилпреднизоло 4 5 0, 1 + н Дексаметазон 0, 5 10 0, 05 +++ Флудрокортизон 0, 1 150 -

Основные эффекты глюкокортикоидов: - обеспечивают адаптацию организма к стрессорным воздействиям из внешней среды - способствуют развитию гипергликемии - усиливают липолитические свойства катехоламинов и гормона роста - стимулируют липолиз а одних частях тела (конечности) и липогенез в других (лицо, туловище), увеличивают уровень свободных жирных кислот в плазме крови - оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое – в мышцах - подавляют образование корткотропин-рилизинг гормона и АКТГ - обладают выраженным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием Показания: - первичная и вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность - острая надпочечниковая недостаточность - врожденная дисфункция коры надпочечников - подострый тиреоидит - неспецифические показания: ревматизм, коллагенозы, системная красная волчанка, бронхиальная астма, гепатиты, цирроз печени, гломерулонефрит Побочное действие: - боли в области сердца, тахикардия, повышение АД - асептический некроз головок бедренных костей, остеопороз - отеки - гипергликемия, стероидный сахарный диабет - диспепсические расстройства, язвы желудка и ДПК - нервно-психические расстройства - нарушение менструального цикла, гинекомастия, ожирение - синдром Иценко-Кушинга - острая надпочечниковая недостаточность при резкой отмене Противопоказания: к заместительной терапии глюкокортикоидами не существует

Препараты для лечения нейроэндокринных заболеваний Классификация: 1. агонисты дофаминовых рецепторов а) неселективные - бромокриптин - абергин б) селективные - хинаголид - каберголин 2. аналоги соматостатина - октреотид LAR - ланреотид PR Показания для агонистов дофаминовых рецепторов: - гиперпролактинемия (идиопатическая или на фоне пролактиномы гипофиза) Показания для аналогов соматостатина: - акромегалия - опухоли, продуцирующие соматолиберин - випомы (опухоли, продуцирующие вазоинтестинальный пептид) - глюкагономы - синдром Эллисона – Золлингера (гастринома) - инсулиномы - АКТГ – эктопированный синдром

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! И ПОТРАЧЕННОЕ ВРЕМЯ С НАСТУПАЮЩИМ НОВЫМ ГОДОМ!