Гормоны доц. Г. О. Дибирова
Свойства гормонов Гормоны: Специфические химические продукты метаболизма эндокринной железы Важнейшие свойства гормонов: • секретируемость, • специфичность, • биологическая активность, • дистантность действия. Гормоны, наряду с нервной системой, обеспечивают: • • гомеостаз; регуляцию роста и развития; регуляцию репродукции; регуляцию поведения.
Классификация гормонов по химическому строению Белково-пептидные Гормоны: Гипоталамуса Гипофиза Паращитовидной железы (паратгормон) Щитовидной железы (кальцитонин) Поджелудочной железы (инсулин, глюкагон) Производные аминокислоты тирозина Гормоны: Щитовидной железы (трийодтиронин, тироксин) Мозгового вещества надпочечников (адреналин, норадреналин) Стероиды Гормоны Коры надпочечников: минералокортикоиды глюкокортикоиды Половых желез: • эстрогены • андрогены • гестагены
Гормональные средства Вещества, полученные из эндокринных желез животных или их синтетические аналоги. Показания для использования в медицинской практике • заместительная терапия • диагностика функционального состояния эндокринных желез • лечение неэндокринных заболеваний
ПРИНЦИПЫ РЕГУЛЯЦИИ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИЕРАРХИЧНОСТЬ И КАСКАДНОСТЬ Три уровня регуляции: Гормон 1 (гипоталамус – КТРГ) гормон 2 (гипофиз – АКТГ) гормон 3 (периферические эндокринные железы; надпочечники – ГКС) клетки-мишени (мышечные) эффект (сокращение потребления глюкозы) ОТРИЦАТЕЛЬНАЯ ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ Гормон 1 (ТРГ) гормон 2 (ТТГ) гормон 3 (ТЗ+Т 4) клетки-мишени • • • Введение гормона нижнего уровня приводит к ингибированию продукции гормонов вверх по цепи. Длительная терапия длительное «нерабочее» состояние железы гипоплазия и атрофия ткани. Необходимо точное определение уровня нарушений эндокринной регуляции.
Механизмы действия гормонов Через рецепторы, расположенные на цитоплазматической мембране а) Гормон + рецептор G-белок ↑ ц. АМФ ↑ПК А биологический ответ клетки-мишени (адреналин, глюкагон, ТТГ, ФСГ, ЛГ, паратгормон, кальцитонин, вазопрессин (V 2) ) б) Гормон + рецептор G-белок ↑ИТФ и ДАГ ↑Ca++ и ↑ПК С биологический ответ клетки-мишени (вазопрессин (V 1), окситоцин) в) Гормон + тирозинкиназный трансмембранный рецептор фосфорилирование белков регуляция активности различных ферментов биологический ответ клетки-мишени ( инсулин, пролактин, СТГ)
Механизмы действия ( продолжение) Через цитоплазматические (внутриклеточные) рецепторы а) Гормон + внутриклеточный рецептор Г+R ядро связывание со специфическими генами м. РНК синтез функциональных белков на рибосомах стероидные гормоны (ГКС, МКС, андрогены, эстрогены, гестагены, кальцитриол) б) Гормон ядро гормон + рецептор действие на ДНК м. РНК синтез функциональных белков на рибосомах трийодтиронин, тироксин
Щитовидная железа и тиреоидные гормоны Тиреодные гормоны (йодированные производные аминокислоты тиронина) • Тироксин (Т 4) • Трийодриронин (Т 3) Т 4: получен в чистом виде в 1915 г. (Кендалл) синтезирован в 1927 г (Харингтон и Барджер) Т 3: Открытие и синтез– 1952 г.
СИНТЕЗ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тиреоглобулин I - I I 0 - МИТ, ДИТ, Т 3, Т 4 перексидазы + H 2 O 2 йодиды протеолиз Т 3 Т 4 кровь тионамиды β-AБ переферические ткани Т 3, Т 4
Этапы синтеза тиреоидных гормонов • • Поглощение йодида щитовидной железой (против градиента концентрации с помощью специфичного белка-переносчика Na +-I- ). Окисление йодида с помощью фермента йодидпероксидазы (связана с мембраной и располагается на апикальной части тироцита). Йодирование тирозина, находящегося в составе тиреоглобулина (ТГ), с образованием МЙТ и ДЙТ. Конденсация МЙТ и ДЙТ с образование Т 3 и Т 4. Протеолиз (расщепление) комплекса ТГ+Т 3+Т 4. Выход Т 3 и Т 4 в кровь. Превращение Т 4 Т 3 как в щитовидной железе, так и в периферических тканях.
Щитовидная железа 5 мкг 75 мкг T 4 r. T 3 35 мкг 25 мкг Конъюгация Инактивация 15 мкг Другие метаболиты Т 4 сульфат Т 4 пируват Т 4 ацетат Т 4 глюкуронид Активация
Эффекты тиреоидных гормонов • Регуляция роста и развития организма (как внутри- и внеутробно). • Регуляция основного обмена (↑ потребления кислорода тканями). • Регуляция метаболизма а) углеводный обмен ↑ инсулиназа печени инактивация инсулина; ↑ всасывания глюкозы в кишечнике, истощение запасов гликогена и ↑ глюконеогенеза контринсулярное действие б) белковый обмен физиологические дозы – анаболическое действие, большие – ↑ катаболизма отрицательный азотистый баланс. в) липидный обмен гипохолестеринемия: ↑ липолиз, ↑ превращение холестерина в жирные кислоты • Действие на ССС ↑ ЧСС, УО, гипертрофия миокарда, ОПСС ↑ потребности миокарда в О 2. ↑ чувствительности миокарда к КА; (активация транскрипции гена, кодирующего Са++-АТФазу кардиомиоцитов)
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ • • Йод присутствует в крови в виде йодидов (5%) и в составе органических соединений Т 4 и Т 3 (95%). Тиреоидные гормоны в кровотоке связываются с белками ( > 99%) тироксинсвязывающим глобулином и транстиретином (свободная фракция Т 3 – 0, 3%, Т 4 – 0, 03%). Связывание с белками плазмы защищает гормоны от метаболизма и экскреции, увеличивает Т 1/2 Метаболической активностью обладают только свободные гормоны В периферических тканях до 80% Т 4 дейодируется с образованием активного (30 -35%) и неактивного Т 3. Дальнейшее дейодирование в печени образование неактивных метаболитов (ДЙТ, МЙТ и др. ). Т 3 и. Т 4 также связываются в печени с глюкуроновой кислотой или сульфатом → выводятся с желчью в кишечник (энтерогепатический кругооборот).
ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ ДИТ гидролиз Т 3 r. T 3 Т 4 Т 2 Т 1 Т 3 сульфат Т 4 сульфат конъюгация Т 4 глюкуронид Т 4 ацетат ДИТ дейодирование Т 2 Т 1 Т 4 пируват МИТ дезаминирование декарбоксилирование -дейодирование – в тканях - остальные реакции метаболизма печени Т 3 глюкуронид Т 3 пируват Т 3 ацетат
Препараты гормонов щитовидной железы Гормональные препараты • Левотироксин (натриевая соль L- тироксина) • Лиотиронин (натриевая соль Lтрийодтиронина) Применение • Заместительная терапия приобретенном (микседема) или врожденном гипотиреозе (кретинизме) • Подавление секреции ТТГ при нетоксическом зобе Левотироксин- предпочтительнее при заместительной терапии, так как действует длительнее (Т 1/2 7 сут) и активность предсказуема. Лиотиронин используют при необходимости получения быстрого эффекта (в 5 раз более эффективен, чем Т 4 и действует быстрее (Т 1/2 24 часа). Низкая эффективность и замедленное действие Т 4 обусловлено меньшей концентрацией его свободной формы, низким сродством к рецепторам ядра и неспособностью комплекса «Т 4 – Рецептор» изменять функцию гена.
Препараты, применяемые при гиперфункции щитовидной железы (антитиреоидные препараты) • Тиоамиды Тиамазол (Мерказолил) Пропилтиоурацил (Пропицил) • Йодиды Калия йодид • Радиоактивный йод
Механизмы действия антитиреодных средств Тиоамиды • ингибирование пероксидазы окисления (органификации) йода; • ↓ конденсация йодтирозинов. • ↓ дейодирование Т 4 до Т 3 (пропилтиоурацил) Йодиды • высвобождения тиреоидных гормонов (возможно за счет ↓ протеолиза тиреоглобулина) • васкуляризации щитовидной железы. Радиоактивный йод (I 131) • некроз фолликулярных клеток; • укорочение жизни и нарушение репликации неразрушенных клеток; • сосудистая окклюзия.
Применение антитиреодных средств Тиоамиды: • В качестве основного метода лечения при тиреотоксикозе • В сочетании с радиоактивным йодом для ускорения выздоровления • При подготовке к операции струмэктомии Йодиды • При подготовке к струмэктомии • В комбинации с тиоамидами при тиреотоксических кризах Нельзя применять длительно (через 2 недели эффект снижается, возрастает угроза тиреотоксикоза!) Радиоактивный йод • Лечение тиреотоксикоза в пожилом возрасте и при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Эффект радиоактивного йода отсрочен, для полной компенсации может потребоваться несколько месяцев. По соображениям радиационной безопасности прибегают к повторному введению радиойода.
Побочные эффекты антитиреоидных средств Группа Побочные эффекты Тиоамиды • Агранулоцитоз • кожные высыпания • боль и скованность суставов • лихорадка • желудочно-кишечные расстройства Йодиды • аллергические реакции; • йодизм (металлический привкус во рту, избыточная саливация, слезотечение, ринорея, конъюнктивит, акне). Радиоактивный йод I 131 (противопоказаниебеременность) • гипотиреоз
Препараты гормонов поджелудочной железы. Инсулин • • • 1921 г. Торонто (Канада) врач-хирург и физиолог Фредерик Бантинг студент Чарльз Бест 1922 г. промышленное производство ( «Eli Lilly» ) 1923 г. Нобелевская премия (Бантинг и Маклеод) 1963 г. Синтез искусственного инсулина. Инсулин – полипептид, состоящий из 2 -х полипептидных цепей: А (21 аминокислота) и В (30 аминокислот), соединенных двумя дисульфидными мостиками. • Синтезируется в -клетках поджелудочной железы из проинсулина (с участием Са++- зависимых эндопептидаз). • Главный стимулятор секреции инсулина- глюкоза. Принятая внутрь глюкоза сильнее стимулирует секрецию инсулина, чем при в/в введении. • Инактивация осуществляется преимущественно в гепатоцитах ( а также в почках и мышцах)
Механизмы действия инсулина • • • Мишени действия инсулина- гепатоциты, липоциты, миоциты Рецептор инсулина – крупный мембранный гликопротеид, состоящий из двух α и двух β субъедениц ( соеденены дисульфидными связями в гетеротетрамер β -α- α- β ) Рецептор обладает собственной тирозинкиназной активностью Связывание инсулина с α- субъеденицами → быстрое аутофосфорилирование тирозиновых остатков β –субъедениц → усиление тирозинкиназной активности рецептора в отношении других белков Запуск каскада внутриклеточных реакций: фосфорилирование белков- субстратов рецептора инсулина (IRS 1 -4) → активация других внутриклеточных ферментов → реализация эффектов инсулина
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЛЯ ИНСУЛИНА инсулин α α мембрана β β тир Ф-тир-IRS-1 β тир-ф IRS-1 МАР IRS-2 Внутриклеточных реакций β тир-ф Ф-тир-IRS-2 ФИ - киназа (митоген-активируемая ПК) 1)Дифференцировка клеток 2)Синтез ДНК 3)Экспрессия генов 1)Перемещение белков-переносчиков 2)Изменение активности ферментов 3)Транскрипция генов
ИНСУЛИН КАК ПРЕПАРАТ • • • годовая потребность в мире - более 65 миллиардов единиц разрушается ферментами ЖКТ неэффективен приеме внутрь вводится подкожно, в особых случаях – внутривенно или внутримышечно разрабатываются препараты для перорального и ингаляционного введения Виды инсулина по степени очистки • кристаллизованный, но не очищенный (не применяется в настоящее время) • подвергнутый гель-фильтрации (монопиковый) • очищенный хроматографически посредством молекулярных сит и ионообменных смол (монокомпонентный, MC)
Виды инсулина по источнику получения 1. Бычий • • отличается от человеческого тремя аминокислотами высокая иммуногенность (аллергия, антитела, липодистрофии) к применению не рекомендуется 2. Свиной • • отличается от человеческого одной аминокислотой малая иммуногенность монокомпонентный вариант используется широко 3. Человеческий (НМ) полусинтетический: • • исходное сырье - свиной инсулин химически-ферментная замена одной аминокислоты биосинтетический (генно-инженерный, рекомбинантный): • • • введение гена инсулина в клетки дрожжей или E. Coli дешевое и доступное сырье необходимость надежной очистки
Классификация по продолжительности действия Инсулины короткого действия • начало действия 15 -30 мин. • продолжительность действия 5 -8 ч • • Инсулины средней продолжительности действия начало действия 1 -2 ч продолжительность действия 18 -24 ч Инсулины длительного действия • начало действия 4 -6 ч • продолжительность действия 20 - 36 ч Применение • Сахарный диабет 1 типа (СД 1) NB! Неотложные состояния: только инсулин короткого действия!
Основные направления действия инсулина • Внутриклеточное перемещение белков-переносчиков глюкозы в тканях-мишенях → усиление транспорта глюкозы в клетки • Регуляция активности внутриклеточных ферментов → метаболические эффекты инсулина (углеводный, жировой и белковый обмен) • Регуляция транскрипции генов • Стимуляция пролиферации и дифференцировки клеток
ДЕЙСТВИЕ ИНСУЛИНА Инсулин Жирные кислоты Триглицериды (жировая ткань) Глюкоза Гликоген (печень) Инсулин: Запасание глюкозы 1)в виде гликогена в печени 2)в виде триглицеридов в жировой ткани Стимуляция синтеза белка Аминокислоты Белки (мышцы) Запасание аминокислот в виде белка в мышцах Подавление превращения аминокислот в глюкозу
Фармакологические эффекты инсулина 1. Влияние на углеводный обмен Гипогликемическое действие а) стимуляция транспорта глюкозы через мембраны клеток в инсулин зависимых тканях (скелетная мускулатура, жировая ткань) б) усиление гликолиза (индуктор ключевых ферментов) и подавление глюконеогенеза ( основных ферментов) в) усиление гликогенеза (↑ гликогенсинтетаза и фосфорилаза)
2. Влияние на белковый обмен Анаболическое действие а) ↑ проницаемости мембран для аминокислот б) ↑ пентозофосфатного пути пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых оснований в) ↑ синтеза белка путем прямого действия на рибосомах (индуктор трансляции) 3. Влияние на липидный обмен а) ↑ синтеза триглицеридов б) липолиз 4. Усиление транспорта через мембрану клетки ряда метаболитов и ЛВ а) калий б) сердечные гликозиды
Пероральные антидиабетические средства Показания: Сахарный диабет 2 типа (СД 2) В основе развития СД 2 лежат: 1. Инсулинорезистентность 2. ↑ продукция глюкозы печенью 3. Нарушение функции β-клеток поджелудочной железы Инсулинорезистентность чувствительность периферических тканей к действию инсулина при его достаточной концентрации в крови. Обусловлена: • • числа рецепторов к инсулину на поверхности клетки или изменением структуры рецептора пострецепторными дефектами ( мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы). Инсулинорезистентность на уровне гепатоцитов ↑ продукции глюкозы печенью • • Затруднение утилизации глюкозы выработка большего количества инсулина βклетками поджелудочной железы в начале заболевания компенсаторный гиперинсулинизм. В дальнейшем гиперпродукция инсулина сменяется секреции инсулина вследствие прогрессирования дистрофических процессов в β-клетках.
Механизм высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы К+ - канал Глибенкламид блокада К+ - канала Деполяризация закрытие (деполяризация) открытие Са++ - канала Са++ Глюкоза Гранулы инсулина Инсулин
Механизмы действия пероральных антидиабетических средств Сульфаниламиды (Глибенкламид ) Меглитиниды (репаглинид) ↑ секреция инсулина β-клетками железы поджелудочной Бигуаниды (Метформин) • Ингибирование глюконеогенеза в печени • ↑ чувствительность к инсулину периферических тканей • ↑ утилизация глюкозы периферическими • тканями • ↓ всасывание глюкозы в кишечнике Тиазолидиндионы (розиглитазон) ↑ транспорт глюкозы в миоциты и липоциты ↓ инсулинрезистентность периферических тканей Акарбоза Ингибирование α -глюкозидазы ↓ всасывание глюкозы в кишечнике
Побочные эффекты инсулина и синтетических антидиабетических средств Инсулин • гипогликемия • аллергические реакции • иммунологическая толерантность • липодистрофия Производные сульфанилмочевины • гипогликемия • аллергические реакции • диспептические явления, • холестатическая желтуха • лейкопения Производные бигуанида • гипогликемия • молочно-кислый ацидоз с переходом в лактацидотическую кому • диспептические явления
