Гормональный профиль • Эндокринная система совместно

Гормональный профиль

• Эндокринная система совместно с нервной и иммунной системами обеспечивают репродуктивную функцию, рост и развитие организма, образование, утилизацию и сохранение (“про запас” в виде гликогена или жировой клетчатки) энергии. Роль сигналов в этой системе выполняют гормоны. Гормоны - биологические активные вещества, обладающие строго специфическим и избирательным действием, способные изменять уровень жизнедеятельности организма.

Свойства гормонов: • гормоны – это БАВ • регулируют обменные процессы • скорость секреции, • цикличность выработки, • циркуляция гормона в крови (дистантность), • действие на чувствительные клетки-мишени, • системы передачи информации, • продолжительность воздействия, • метаболическая инактивация, экскреция • действуют в малых дозах • принцип обратной связи Принципы лаб. диагностики гормонов: • определение уровня гормонов • принцип парных гормонов • нагрузочные динамические тесты – вводится в-во на который определяется биологический эффект, затем оценивают.

• Гормоны контролируют многие физиологические функции: - поддержание внутренней среды организма, включая накопление и утилизацию энергии; - рост и развитие; - репродукцию. • Большая часть гормонов обладает множественными эффектами. • На большинство жизненно важных физиологических функций оказывает влияние несколько гормонов.

Этапы биологической жизни гормонов 1 этап – продукция гормона, включает синтез и cекрецию. 2 этап – транспорт гормона. Все гормоны в циркуляции находятся в связанном с транспортными белками (до 98%) и свободном виде. Именно свободные формы гормонов определяют их биологическую активность. Большинство транспортных белков синтезируется в печени. 3 этап – метаболизм гормона. Включает активацию ферментными системами и инактивацию избыточных количеств гормона в печени и почках. 4 этап – рецепция. Заключается в процессах сенситизации гормона к соответствующим рецепторам в тканях-мишенях.

Эндокринная регуляция

Уровни организации нейроэндокринной системы 1. ЦНС 2. Гипоталамус РГ статины либерины 3. Гипофиз ПДГ- Аденогипофиз АКТГ СТГ ТТГ пролактин ФСГ (конечный ЛГ биоэффект) 4. Периферические эндокринные железы 5. Клетки-мишени органов и тканей ЗДГ- нейрогипофиз АДГ окситоцин

Все гормоны делятся на: • Стероидные гормоны - производятся из холестерина в коре надпочечников, в половых железах. • Полипептидные гормоны - белковые гормоны (инсулин, пролактин, АКТГ и др. ) • Гормоны производные аминокислот - адреналин, норадреналин, дофамин и др. • Гормоны производные жирных кислот - простагландины. По физиологическому действию гормоны подразделяются на: - пусковые (гормоны гипофиза, эпифиза, гипоталамуса); воздействуют на другие железы внутренней секреции. - исполнители - воздействуют на отдельные процессы в тканях и органах

• Белково-пептидные гормоны: - монопептиды - КА, серотонин, допамин; - дипептиды – Т 4 и Т 3; ТРГ; - пептиды средних размеров – инсулин и глюкагон; - сложные полипептиды - ЛГ, ТСГ; Концентрация в крови -10 -10 -10 -11 М; Т 1/2 - 10 -20/ • Стероидно-холестериновые: - синтезируемые корой Н-ков и гонадами (ГКС, МКС, половые); концентрация - 10 -8 -10 -10 М; Т 1/2 -0, 5 -1, 5 ч - с разорванным В-стероидным кольцом (вит. Д и его метаболиты)

• Физиологическое действие гормонов направлено на: 1) обеспечение гуморальной, т. е. осуществляемой через кровь, регуляции биологических процессов; 2) поддержание целостности и постоянства внутренней среды, гармоничного взаимодействия между клеточными компонентами тела; 3) регуляцию процессов роста, созревания и репродукции. Орган реагирующий на данный гормон является органом-мишенью (эффектор). Клетки этого органа снабжены рецепторами.

• Гормоны регулируют активность всех клеток организма. Они влияют на остроту мышления и физическую подвижность, телосложение и рост, определяют рост волос, тональность голоса, половое влечение и поведение. Благодаря эндокринной системе человек может приспосабливаться к сильным температурным колебаниям, излишку или недостатку пищи, к физическим и эмоциональным стрессам. • В нормальном состоянии существует гармоничный баланс между активностью эндокринных желез, состоянием нервной системы и ответом тканеймишеней. Любое нарушение в каждом из этих звеньев быстро приводит к отклонениям от нормы. Избыточная или недостаточная продукция гормонов служит причиной различных заболеваний, сопровождающихся глубокими химическими изменениями в организме.

• Механизмы действия гормонов: - пептид-аминокислотные гормоны обычно действуют на поверхности клетки, связываясь с рецепторами, сигнал от которых изменяет реакции и процессы, протекающие в цитоплазме, что сказывается на эффекте гормона; - стероид-холестериновые гормоны и гормон ЩЖ оказывают основной эффект в ядре клетки, где они изменяют транскрипцию ДНК, это приводит к изменениям в синтезе белка, который осуществляет гормональный эффект.

Пути передачи информации

Путь от рецепторов внутрь клетки

Гормональные биоритмы широко варьируются во времени и по интенсивности. Уровни гормонов могут меняться: • в течение мин и часов (пульсирующая секреция ЛГ и инсулина); • на протяжении дня (циркадные колебания в системе АКТГ-кортизол); • в течение недель (меns) • сезонные (тироксин) Характер секреции зависит от и от возраста (усиление гонадотропной секреции во время сна, наблюдающееся в пубертатный период, но не характерное для пожилых и детей младшего возраста). Гормональные биоритмы могут быть нейрогенными, связанными с воздействием факторов окружающей среды или, в некоторых случаях, модулироваться самими гормонами

• Синтез и высвобождение гормонов строго контролируются и обычно подвергаются как стимулирующим, так и подавляющим воздействиям. • Длительное подавление функции железы может привести к выраженной анатомической и функциональной атрофии.

Синтез и секрецию ТТГ стимулирует гипоталамический ТРФ, АКТГ- КРФ, гормона роста -соматолиберин

• Синдромы гормональной недостаточности: - часто являются результатом аутоиммунных или других деструктивных процессов; - могут потребовать стимуляционного теста для постановки окончательного диагноза; - обычно лечатся путем назначения заместительной терапии дефицитным гормоном

• Синдромы избытка гормонов: - часто являются результатом воздействия аномального стимулирующего фактора или нарушения нормальной регуляции или пускового фактора секреции; - могут потребовать теста с подавлением функции (супрессионного теста) для постановки окончательного диагноза; - лечение обычно проводится препаратами, которые подавляют синтез гормона или блокируют эффект гормона, возможно хирургическое лечение или лучевая терапия.

• Задняя доля гипофиза вырабатывает окситоцин и вазопрессин. • Окситоцин – если у мужчины его содержание превышает норму, то он выбирает себе одну подругу на всю жизнь; если его мало – то спутницы меняются очень часто. У женщин окситоцин влияет на мускулатуру матки и движение молока по молочным ходам. • Промежуточная доля гипофиза – меланотропин (МСГ) – контролирует количество пигментных клеток в организме, а также стимулирует биосинтез меланина.

ЦНС Нейро-эндокринная регуляция роста (Вельтищев Ю. Е. 2000) НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ ГИПОТАЛАМУС ССТ + СТГ-РГ + — — ГИПОФИЗ СТГ + — Глюкоза ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ — Аминоки Сон + — ПЕЧЕНЬ, ПОЧКИ, ДРУГИЕ ОРГАНЫ ИФР- I , ИФР- II + Стресс -? КОСТЬ, ДРУГИЕ ТКАНИ ПРОЛИФЕРАЦИЯ, слоты +

• Гормон роста (ГР) (соматотропный гормон (СТГ), соматотропин) - белок, вырабатываемый и секретируемый передней долей гипофиза. • Образование и секрецию гормона роста регулирует соматолиберин и соматостатин, вырабатываются гипоталамусом. ГР вырабатывается в течение всей жизни. Продукция ГР возрастает в период роста организма, примерно, до 20 лет и затем уменьшается с возрастом со средней скоростью 14% в десятилетие.

• В регуляции секреции СТГ большое значение имеют тиреоидные гормоны (потенцируют синтез СТГ-РГ), глюкокортикоиды (в физиологических концентрациях усиливают, а в избыточных - тормозят синтез СТГ) и половые гормоны (андрогены увеличивают амплитуду секреторных выбросов, а эстрогены увеличивают их частоту

• СТГ влияет на рост и развитие скелета, активизируя процессы хондрогенеза и остеогенеза. • СТГ стимулирует обмен кислых мукополисахаридов, особенно повышая уровень хондроитинсерной кислоты.

• ГР стимулирует как линейный рост, так и рост внутренних органов. Вызывает увеличение числа и размеров клеток мыщц, печени, тимуса, половых желез, надпочечников и щитовидной железы. Оказывает влияние на метаболизм белков, жиров и углеводов. Угнетает активность протеаз, повышает уровень инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 (ИФР 1 и 2) в сыворотке крови, стимулирует синтез коллагена в костях, коже, других органах и тканях организма. • ГР увеличивает выход глюкозы в печеночные вены, усиливает глюконеогенез, уменьшает поглощение глюкозы на периферии, а также усиливает липолиз, в результате чего в крови повышается концентрация свободных жирных кислот, которые подавляют действие инсулина на мембранный транспорт глюкозы.

• ГР стимулирует транспорт аминокислот в мышечные клетки и усиливает синтез белка , независимо от влияния на транспорт АК. • У людей, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и снижение содержания АК и мочевины в плазме и моче. Указанные изменения сопровождаются повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдельных тканях. В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина.

• Углеводный обмен – контринсулярное действие. Гипергликемия после введения ГР - снижение периферической утилизации глюкозы и ее повышенной продукции печенью в процессе глюконеогенеза. Действуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней гликогена вследствие активации глюконеогенеза из аминокислот. ГР может вызывать нарушение некоторых стадий гликолиза и тормозить транспорт глюкозы. Торможение распада глюкозы в мышцах - связано с мобилизацией жирных кислот из триацилглицеридов. • Гормон роста оказывает мощное липолитическое действие - липолиз с повышением мобилизации жира из депо → к быстрому увеличению концентрации свободных жирных кислот в плазме и их окислению в печени. Энергия, образующаяся при повышенном распаде жиров, используется на анаболические процессы в белковом обмене.

• На секрецию ГР влияет ряд стимулов (сон, стресс), и носит эпизодический и пульсирующий характер. В течение нескольких минут уровень ГР в плазме может измениться в 10 раз. Другие стимулы - стресс (боль, холод, тревога, хирургическое вмешательство), физические упражнения, острая гипогликемия или голодание, белковая пища или аминокислота аргинин, а также эстрогены, дофамин, альфа-адренергические соединения, серотонин, опиаты, гормоны кишечника и глюкагон. • При стрессе, гипогликемии, во время сна или голодания ГР стимулирует липолиз и проникновение в клетки АК, сберегая таким образом глюкозу для метаболизма мозга. • Короткая петля системы включает положительный (стимулирующий) регулятор секреции - соматолиберин - и отрицательный (тормозящий) регулятор - соматостатин.

• Рост-стимулирующее действие ГР определяет в первую очередь ИФР 1 (соматомедин С), который образуется в печени. ИФР-1 регулирует секрецию ГР, подавляя высвобождение соматолиберина и стимулируя высвобождение соматостатина. ИФР 1 и ИФР 2 связываются с мембранными рецепторами. • Несмотря на то, что содержание ИФР 1 в плазме вдвое меньше содержания ИФР 2, именно ИФР 1 обнаруживает сходство с эффектами ГР. Лица с дефицитом ИФР 1, вырабатывающие ИФР 2 в достаточном количестве лишены способности к нормальному росту.

• Инсулиноподобные факторы роста не относятся к панкреатическим гормонам, но, тем не менее, близки к инсулину по структуре и функции. Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем ИФР, однако последние сильнее стимулируют рост клеток. Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор. ИФР 1 стимулирует рост хряща и ряд процессов в • хрящевой ткани: транспорт АК, синтез РНК, ДНК, белка, хондроитинсульфата, коллагена. • мышцах - стимуляция транспорта АК и глюкозы, образование коллагена, синтез белка; • жировой ткани - стимуляция транспорта глюкозы, окисление глюкозы до СО 2, включение глюкозы в липиды, подавление липолиза • Таким образом, гормон роста осуществляет биологическое действие через образование соматомединов (ИФР 1 и ИФР 2), которые образуются в печени и других периферических тканях и являются посредниками анаболического, ростового влияния соматотропного гормона. Последние осуществляют свое действие с помощью гормонального, паракринного или аутокринного механизмов.

• Синтез ГР имеет пульсирующий характер и достигает максимума в первые несколько часов после засыпания. Попав в кровоток, ГР готов к связыванию с рецепторами ГР в печени и других тканях. В печени он стимулирует выработку ИФР 1, называемого также соматомедином С. Этот белок выделяется в кровоток и необходим для дифференцировки и клонального развития хондроцитов, особенно в эпифизарных ростовых пластинках. В других тканях инсулиноподобный эффект наблюдается при увеличении потребления глюкозы и АК. Помимо этого, при участии ИФР-1 реализуется механизм отрицательной обратной связи секреции ГР.

• Соматотропин секретируется непрерывно и "вспышками" через 20 -30 минут с отчётливой суточной ритмикой. • Повышение секреции соматотропина происходит во время глубокого сна, на ранних его стадиях (народная мудрость гласит: " человек растёт, когда спит"), после мышечных нагрузок, под влиянием инфекций и травм. Стимулируют продукцию соматотропина вазопрессин и эндорфин, а также изменения обмена веществ. Так, гипогликемия активирует секрецию соматолиберина и соматотропина, а гипергликмия – тормозит; избыток АК и снижение свободных жирных кислот в крови активируют секрецию. • Эффекты: связаны с влияниями на обмен веществ, большинство из которых опосредуется специальными гуморальными факторами (гормонами) печени и костной ткани, - соматомедины. Поскольку эффекты соматомединов на обмен веществ во многом сходны с эффектами инсулина, их нередко называют ещё ИФР. Эти эффекты проявляются в облегчении утилизации глюкозы тканями, активизации в них синтеза белка и жира. Соматомедины опосредуют эффекты соматотропина благодаря специфическим влияниям на хрящевую ткань: стимуляции включения сульфата в синтезируемые протеогликаны, стимуляции включения тимидина в образуемую ДНК, активации синтеза РНК и белка. В то же время дифференцировка прехондроцитов, повышение транспорта АК через их клеточную мембрану обеспечивается не соматомединами, а самим соматотропином.

• При длительной и чрезмерной секреции соматотропина эффекты приобретают контринсулярные черты. Наблюдается сочетание стимуляции секреции инсулина с его разрушением и подавлением эффекта. Это может привести к сахарному диабету, который по происхождению называют гипофизарным. • Гормон оказывает пермисивное (облегчающее) действие по отношению к эффектам катехоламинов и глюкокортикоидов, следствием чего является стимуляция липолиза жировой ткани, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, избыточное образование кетоновых тел в печени (кетогенный эффект) и даже жировая инфильтрация печени. Инсулинрезистентность тканей может быть связана и с этими сдвигами жирового обмена. • Увеличение размеров внутренних органов – спланхномегалия.

СТГ – сильнейший анаболик-ускоряет рост • при переизбытке СТГ- гигантизм • при недостатке – карликовый нанизм Процесс роста детей можно разделить на 3 этапа: 1. Быстрый рост до 2 лет 2. Медленный 2 -9 лет - контролируется СТГ 3. Пубертатный период – СТГ и половые гормоны СТГ увеличивается во время сна

• Карликовость: рост мужчин < 130 см; женщин < 120 см. Это нарушение несет в себе не только маленький рост, но и физическую и половую недоразвитость. • Суть болезни – отставание роста по отношению к возрастной норме: мышечная система развивается слабо, внутренние органы развиваются соответственно росту, задерживается развитие половых органов и вторичных половых признаков, половое влечение не формируется, развивается инфантильность, снижается память и трудоспособность.

Гигантизм (редкая патология – между 12 и 15 годами): • скелет более пропорционален и гармоничен; • расширены зоны эпифизарных хрящей; гиперостозы и образование новых к/мозговых полостей с явлениями остеопороза; расстройства энхондрального костеообразования в диафизах и резкое расширение периоста; • спланхмегалия, утолщение эпидермиса и атрофические нарушения; • половые органы развиваются медленнее общего роста (нарушение цикла и недоразвитие молочных желез - бесплодие); • периферические эндокринные железы патологически изменены: ЩЖ – узлы, может сопровождаться гипертиреозом; иногада выявляется СД; обязательно развивается НД; • психические нарушения – снижение интеллекта, инфантильность, раздражительность, бессонница – как следствие ипохондрические и депрессивные синдромы; • вследствие усиленного роста костей и наличия опухоли нарушаются стенки турецкого седла, головные боли, сужение периферических полей зрения; • костный возраст опережает паспортный

Акромегалия – • периостальный рост костей вследствие чего они утолщаются и деформируются; • у 50% больных нарушена толерантность к глюкозе – развитие СД; • гиперпаратиреоидизм – деминерализация костей – остеопороз, повышение Са; • спланхмегалия - ↑ АД, гипертрофия половых желез - половая дисфункция; нарушение функции ССС, ↑ ВЧД, застойные явления глазного дна - слепота, невриты, радикулиты, головная боль

Нагрузочный биологический тест на СТГ • Физическая нагрузка: А) базовый уровень СТГ (в норме – N) Б) физическая нагрузка В) определение уровня СТГ после нагрузки (в норме – повышение СТГ). При карликовом нанизме исходный и постнагрузочный уровень СТГ – снижены. У взрослых при избытке – акромегалия (опухоль ПДГ- повышен СТГ, зоны окостенения закрыты и отмечается рост отдельных частей тела)

Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз. ТТГ в цельной капиллярной крови на 3 -5 день жизни (недоношенным на 7 -14) день) <20 ЭУТИРЕОЗ 50 20 -50 ТТГ- N Т 4 -N ТТГ и Т 4 в сыворотке ТТГ Т 4 N Исследование повторить через 1 -2 недели ТТГ- N Т 4 -N ТТГ Т 4 N Т 4 Заместительная терапия* ТТГ Т 4 Диагноз подтвержден Заместительная терапия Если лечение не начато, контроль показателей ежемесячно**

• Срединные клетки ПДГ – меланоцитстимулирующий гормон (интермедин) на состояние пигментных клеток, повышает активность колбочек и палочек сетчатки и улучшает адаптацию зрения к темноте.

Пролактин – задействован в процессе развития грудных желез в период пубертата и подготовке молочных желез к лактации после окончания родов. Физиологическая роль пролактина у мужчин неясна. • Гипоталамус регулирует продукцию пролактина, в основном, путем её сдерживания через дофамин, выполняющий роль пролактостатина. При связывании допамина с поверхностным рецептором лактотрофов, секреция ПРЛ подавляется. Когда содержание допамина снижается (н-р при кормлении грудью) секреция ПРЛ возрастает. • Пролактин стимулирует переход углеводов в жиры – ожирение у женщин в период лактации • Многие дофаминомиметики являются блокаторами лактации. Современные диетологи не рекомендуют употребление эрзац-кофейных напитков при кормлении грудью.

• Синтез и секреция регулируются гипоталамическими нейропептидами-ингибитором пролактостатином и стимулятором пролактолиберином. Образование этих гипоталамических пептидов происходит в дофаминэргических нейронах гипоталамуса. Секреция зависит от уровня в крови эстрогенов, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов. • В молочных железах пролактин влияет именно на процессы образования молока, а не на его выделение. При этом гормон стимулирует синтез белка-лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. Для регуляции роста и развития молочных желез синергистами пролактина являются эстрогены, но при начавшейся лактации эстрогены – антагонисты пролактина. Секреция пролактина стимулируется рефлекторно актом сосания. • Эффекты: способствует поддержанию секреторной активности жёлтого тела в яичниках и образованию прогестерона. Пролактин является одним из регуляторов водно-солевого обмена организма, уменьшая экскрецию воды и электролитов, усиливает эффекты альдостерона и вазопрессина, стимулирует рост внутренних органов, эритропоэз, способствует появлению инстинкта материнства. Помимо усиления синтеза белка, пролактин повышает образование жира из углеводов, способствуя послеродовому ожирению.

• Эстроген облегчает выработку ПРЛ. • ТРГ и вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) также стимулируют выработку ПРЛ. • ПРЛ влияет на менструальную функцию, подавляя овуляцию и укорачивая лютеиновую фазу менструального цикла. Повышенные концентрации ПРЛ приводят у некоторых женщин к олиго- и аменорее.

• Рис 2 -7 стр 38

• Синдром персистирующей лактации – непрекращающаяся лактация, атрофия полового аппарата у женщин после родов. • Патогенез – повышение продукции пролактина вследствие поражения центров гипоталамуса, которые могли бы оказать тормозящее влияние на секрецию ПР (опухоли гипофиза и гипоталамуса). • Клиника – непрерывная лактация не связанные с беременностью и кормлением; головная боль, снижение зрения, недомогание.

Эпифиз • "Эпифиз- это солнечные часы организма". Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина, и снижением уровня его секреции. У людей в возрастной группе 60 -74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1. 5 -2 ч) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет. Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси. • Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и для продолжительности его жизни. Установлено, что с возрастом нейронная активность супрахиазматического ядра снижается, при этом при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее.

• Эпифиз вырабатывает ночной гормон мелатонин и дневной гормон – серотонин. Мелатонин антагонист меланоцитстимулирующего гормона и затормаживает развитие половых желез. • Серотонин не только световой гормон, от его содержания в организме зависит наше хорошее настроение, сон и аппетит. Есть данные, что серотонин оказывает воздействие на раковые клетки и стимулирует их на самоуничтожение. Уровень серотонина повышается после пищи, богатой белками и углеводами.

Мелатонин и старение • Мелатонин - "гормон ночи", гормон эпифиза, регулирующий циркадные ритмы. Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других тропных гормонов передней доли гипофиза — кортикотропина, тиротропина, соматотропина. Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света тормозит его образование, а снижение освещённости повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70 % суточной продукции мелатонина.

Тиреоидная патология: • 1 место среди эндокринной патологии • Причина 70% обращений к эндокринологу • Препараты тиреоидных гормонов входят в число 13 наиболее часто выписываемых препаратов в США • В Великобритании эти же гормоны получает более 1% населения страны • Определение гормонального статуса – есть основа диагностики заболеваний ЩЖ

Американская тиреоидологическая ассоциация рекомендует скрининговое (то есть без особых показаний у лиц без каких-либо клинических проявлений) проведение определение уровня ТТГ с целью оценки функции ЩЖ каждые 5 лет, начиная с возраста 35 лет (Arch Intern Med. 2000; 160: 1573 -1575). American Association of Clinical Endocrinologist AACE, Endocrine Practice – 1995 Скрининг показан у пожилых людей, особенно у пожилых женщин American college of physicians ACP, Ann. Interm. Med. – 1998 Скрининг у всех женщин старше 50 лет независимо от наличия или отсутствия симптомов Royal college of physicians (UK) Vanderpump M. , et al, 1996 Скрининг всей популяции необоснован, показан при наличии факторов высокого риска гипотиреоза; является предметом дискуссий для беременных

Гормоны ЩЖ • • ТТГ Т 4 свободный Т 4 общий Т 3 свободный Т 3 общий анти-ТПО Тиреоглобулин (ТГ) анти-тиреоглобулин гипоталамус тиролиберин гипофиз ТТГ Щитовидная железа Т 3 Т 4

Роль тироидных гормонов в организме Тироидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма: • Регуляция основного обмена, интенсивности и качества обмена белков, жиров и углеводов • Регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, тонуса и сократительной способности мышц • Влияние на процессы роста и дифференцировки тканей • Воздействие на функцию иммунной системы и на адаптационные возможности организма • Влияние на деятельность ЦНС, функцию памяти, психики и т. д. Снижение биосинтеза и секреции тироидных гормонов приводит к задержке физического и психического развития

• Большая часть тиреоидных гормонов находится в связанной с белками форме – 99, 97% Т 4 99, 7% Т 3 • Свободная фракция составляет лишь 0, 03% Т 4 (10 -12 г/мл) 0, 3% Т 3 (10 -12 г/мл) Белки-переносчики тиреоидных гормонов • Тироксинсвязывающий глобулин • Тироксинсвязывающий преальбумин • Альбумин

Факторы, влияющие на уровень белков-переносчиков Повышение уровня: § Беременность § Неонатальный период § Прием эстрогенов и гиперэстрогенные состояния § Тамоксифен; перфеназин § Оральные контрацептивы § Острый и хронический гепатит Понижение уровня: § Возраст>60 лет § Гиперандрогения § Терапия большими дозами глюкокортикоидов § Акромегалия § Нефротический синдром § Порфирия § Гипопротеинемия § Генетические факторы § Коллагенозы § ВИЧ-инфекция § Генетические факторы

Алгоритм скринингового исследования функции ЩЖ ТТГ <0, 4 м. МЕ/л 0, 4 – 4 м. МЕ/л T 4 -своб эутиреоз Повышен Норма T 3 -св/Т 3 Норма Манифестный тиреотоксикоз Повышен Субклинический тиреотоксикоз > 10 м. МЕ/л 4 - 10 м. МЕ/л T 4 -своб Норма Снижен Субклинический гипотиреоз Т 3 тиреотоксикоз Манифестный гипотиреоз

Алгоритм обследования пациентов с диффузным увеличением ЩЖ Профессор Г. А. Мельниченко ММА имени И. М. Сеченова

• Тиреоидные гормоны-тироксин (T 4) и трийодтиронин (T 3) • Тиреоидные гормоны- йодированные производные аминокислоты тирозина, обладающие общими физиологическими свойствами и производимые в щитовидной железе. Тиреоидные гормоны имеют в организме огромное значение-стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Повышают потребность тканей в кислороде. Повышают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений. Повышают уровень бодрствования, психическую энергию и активность, ускоряет течение мыслительных ассоциаций, повышает двигательную активность. Повышают температуру тела и уровень основного обмена.

• Тиреоидные гормоны повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах. Также они повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, повышая активность ключевых ферментов гликолиза. Тиреоидные гормоны усиливают липолиз и тормозят образование и отложение жира. Действие тиреоидных гормонов на обмен белков зависит от концентрации гормонов. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших же концентрациях тиреоидные гормоны оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза, и как следствие — отрицательный азотистый баланс. Тиреоидные гормоны повышают чувствительность тканей к катехоламинам. Действие тиреоидных гормонов на рост и развитие организма синергично с действием соматотропного гормона, причём наличие определённой концентрации тиреоидных гормонов является необходимым условием для проявления ряда эффектов соматотропного гормона. Тиреоидные гормоны усиливают процессы эритропоэза в костном мозгу. Тиреоидные гормоны также оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую реабсорбцию воды.

• Отклонения со стороны щитовидной железы являются фактором риска развития атеросклероза, особенно при наличии гипотиреоза. Важное значение отводится роли щитовидной железы у пожилых в связи с онкологическими заболеваниями - раком молочной железы, щитовидной железы и другими злокачественными новообразованиями. Доказанной представляется и связь отдельных тиреоидных заболеваний с депрессиями, запорами, диссомниями и прочими расстройствами. В пожилом возрасте изменяется и динамика тиреоидных гормонов. Содержание Т 4 снижается незначительно, часто оставаясь стабильным на протяжении жизни. Уровень ТЗ постепенно уменьшается. Концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) претерпевает различные изменения. Более высокая частота аномальных уровней ТТГ отражает большую распространенность заболеваний щитовидной железы в данном возрасте. Тонизирующий, антидепрессивный, гипохолестеринемический и другие эффекты тиреоидных гормонов позволяют теоретически обосновать их включение в схемы сдерживания старения. Однако возможности применения ТГ ограничиваются рядом противопоказаний к их назначению: наличием ИБС, отчасти - гипертонической болезни. В настоящее время строго научно разработан пока лишь вопрос назначения тиреоидных гормонов у пожилых по определенным показаниям, касающимся наличия патологии щитовидной железы

Тиреоидные гормоны проникают в ядро и взаимодействуют со своими рецепторами, далее гормон-рецепторный комплекс изменяет транскрипцию соответствующих генов.

• Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода. Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии, в которых Т 4 вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование. Эти эффекты требуют больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях. Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную альфа-глицеро- фосфатдегидрогеназу, что, возможно, связано с их действием на поглощение кислорода. Согласно гипотезе Эдельмана , большая часть энергии, утилизируемой клеткой , используется для работы Na/K-АТРазного насоса. Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количество составляющих его единиц. Поскольку все клетки обладают таким насосом и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действия этих гормонов.

• Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. Т 3 и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста , увеличивая тем самым образование последнего. Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т 3 отсутствует гормон роста. Аналогичным образом можно трактовать некоторые общие анаболические эффекты Т 3. Очень высокие концентрации Т 3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

• Гормоны щитовидной железы необходимы для нормального развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму, который характеризуется множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой умственного развития.

Принцип обратной связи ТТГ- стимулирует выработку гормонов ЩЖ Щитовидная железа Т 4 – общий 100% Т 3 - 65% 35% в тканях Т 4 с - 0, 05% проявляет действие Т 4 связ 99, 95% - это депо

При высоком уровне Т 4 отмечается низкий уровень ТТГ, поэтому гормоны нужно определять парами: • ТТГ–Т 4; • АКТГ-гормоны коры надпочечников: - ГКС - кортизол - минералокортикоиды - альдостерон, - надпочечниковые половые гормоны – у мужчин -тестостерон, у женщинандрогены).

- Т 4 с – отражает состояние ЩЖ - Т 4 связ – зависит от общего белка (гипергипопротеинемия). У беременных в печени увеличивается выработка ТСГ (тироксин связывающего глобулина) – отмечается повышение Т 4 связ, а Т 4 с – остается в норме, так как он зависит от состояния ЩЖ. Т. о. маркеры ЩЖ: 1. Т 4 с (Т 3) 2. ТТГ

Состояния ЩЖ • эутиреоз • гипотиреоз • гипертиреоз • воспалит заболевания ЩЖ • аутоиммунные тиреоидит • опухоли

Гипертиреоз • неуравновешенность • потеря веса • тремор рук • потливость • с-м тиреодного сердца – тахикардия, повышение АД, одышка. Откуда берутся все эти симптомы? Гормоны ЩЖ регулируют многие обменные процессы, в 1 -ю очередь – основной (энергетический) обмен усиливается, энергия сгорает в никуда, образуется много воды – потливость; мышцы не получают энергию – слабость; гормоны ЩЖ повышают чувствительность рецепторов сосудов к КА – повышается АД, усиливается нагрузка на сердце – компенсаторно развивается тахикардия, повышается потребность миокарда в О 2, развивается миокардиодистрофия. С-м тиреодного сердца у пожилых напоминает ИБС, может развиться картина тиреоидного криза + повышение t до высоких цифр, состояние тяжелое, может развиться тиреоидная кома. Лабдиагностика Т 4 с – повышен, ТТГ – снижен; Если отмечается Т 4 с – N, а ТТГ – снижен, то нужно смотреть Т 3

• Неврологическая симптоматика объясняется дистрофией базофильных клеток в передней доле гипофиза.

Гипотиреоз • увеличение массы тела • сонливость • брадикардия Обменные процессы замедляются, чаще страдают женщины, предъявляют «косметические» жалобы (сухость кожи, выпадение волос, ломкость ногтей, невозможность похудеть). Лабораторная диагностика: • Т 4 с – снижен • ТТГ – повышен ЩЖ склонна к компенсации, гипотиреоз имеет волнообразное течение, поэтому лабораторные исследования нужно делать для 1. подтверждения диагноза 2. назначения гормон-заместительной терапии У ЩЖ связь с ЦНС, гипофизом не такая тесная Т 4 гипофиз снижение функции ТТГ- снижается снижение функции ЩЖ – гипотиреоз, поэтому без обоснования гормон-зависимую терапию назначать нельзя, поэтому нужно назначить препараты йода, но больного нужно наблюдать в динамике При гипотиреозе заторможена мобилизация жира из депо и создаются предпосылки к ожирению

Аутоиммунные заболевания ЩЖ • ауто. АТ к ЩЖ связываются с ней и подавляют ее функцию – развивается гипотиреоз - зоб Хашимото • ауто. АТ к ЩЖ связываются с рецепторами ТТГ (антигенная мимикрия) и стимулируют активность ЩЖ – развивается гиперфункция – тиреотоксикоз, болезнь Грейвса

Нагрузочный динамический тест с тиреолиберином для выяснения первичного или вторичного гипогипертиреоза ТТГ Резко усиленный ответ при первичном гипотиреоидизме тиреолиберин Нормальный ответ Определяется базальный уровень ТТГ, затем вводится тиреолиберин 200 мкг или 7 мкг/кг, через 20/ уровень ТТГ увеличивается, а к 60/ снижается до нормы Угнетение ответа при гипертиреоидизме Отсутствие ответа при вторичном гипотиреоидизме 20/ 60/ время в мин

• Быстрое внутривенное введение тиреотропинрилизинг гормона (ТРГ) в норме вызывает заметное увеличение в плазме ТТГ, которое может продолжаться до двух часов. Для пациентов с первичным гипотиреозом характерно резкое повышение уровня ТТГ (значительно большее, чем в норме), но наблюдается отсутствие подъема ТТГ у пациентов с первичным гипертиреозом. Слабое и/или позднее (по времени) увеличение ТТГ может отмечаться у пациентов с гипоталамо-гипофизарной патологией. В связи с наличием высоко чувствительных методов определения ТТГ и свободных тиреоидных гормонов, в настоящее время тест редко применяется для диагностики первичной патологии щитовидной железы и является недостаточно точным для диагностики вторичных заболеваний. Тем не менее, в некоторых случаях тест незаменим, когда прочие исследования недостаточны для постановки точного диагноза.

• В норме уровень ТТГ в крови возрастает до 2 м. Ед/л, повышение уровня до 1 м. Ед/л считается отрицательным ответом, повышение более 20 м. Едл считается повышенной ответной реакцией. При замедленном ответе уровень ТТГ в образце, взятом на 60 -й минуте, выше, чем в пробе, взятой на 20 -й минуте. Тест используется в двух направлениях: • Исследование гипофизарных нарушений - при неспособности гипофиза вырабатывать ТТГ наблюдается субнормальный ТТГ-ответ • Исследование при гипертиреоидизме – нарушение ТТГ-ответа (недостаточность) наблюдается при подавлении гипофизарной секреции высокими уровнями циркулирующих тиреоидных гормонов.

• Первичный гипотиреоз (виновата ЩЖ) – Т 4 с снижен что ведет к увеличению ТТГ • Вторичный гипотиреоз (виноват гипофиз) ТТГ снижен, что ведет к снижению Т 4 с • Первичный гипертиреоз (виновата ЩЖ) – Т 4 с повышен что ведет к снижению ТТГ • Вторичный гипертиреоз (виноват гипофиз) ТТГ повышен, что ведет к повышению Т 4 с

• Лабораторный маркер врожденного гипотиреоза – ТТГ (снижен) • Для скрининга врожденного гипотиреоза на 5 -е сутки жизни проводят определение уровня ТТГ.

• Тиреогенный нанизм (кретинизм) характеризуется непропорциональной задержкой роста, психической отсталостью и эмоциональной тупостью, вялостью, сонливостью. Внешность зразу выдает наличие заболевания: крупная голова с низким лбом, широко расставленные глаза, одутловатое бледное лицо, короткая шея, толстый язык.

• • • НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ У ДЕТЕЙ 2. 1. Гормональная регуляция обмена кальция В организме кальций выполняет ряд важных физиологических функций. Кальций является структурным компонентом костной ткани, необходим для сопряжения нервного возбуждения и ответной реакции на него - мышечного сокращения; служит важнейшим посредником в передаче сигналов с мембраны на внутриклеточные структуры, является компонентом каскада ферментов свертывания крови, медиатором действия гормонов, ферментов и других биологически активных веществ, «катализатором» многих ферментативных реакций (гликолиз, глюконеогенез), обеспечивает межклеточные контакты и взаимодействие и т. д. В костях содержится 90% кальция и фосфора организма причем непременным условием роста и нормального состояния скелета является постоянное и сбалансированное поступление кальция и фосфора с пищей. Кальций всасывается в тонком кишечнике в присутствии активного метаболита витамина D – 1 25 дигидроксихолекальциферола. С водой и пищей в организм здорового взрослого человека в сутки поступает около 1 г. кальция, однако всасывается в кишечнике менее 1/3 этого количества, и, кроме того, примерно 200 мг поступает обратно в просвет кишечника со слущенным эпителием, желчью, ферментами и т. п. (рис. 2. 1. ). Основное количество кальция (около 1000 г. ), преимущественно в виде слабо диссоциирующих солей (апатитов), находится в костях, причем обмен его между костью и кровью за сутки составляет более 0, 5 г. Экскреция кальция с мочой у здоровых взрослых (около 10 мг/кг массы тела в сутки) в норме соответствует его поступлению. У детей и подростков имеется положительный баланс кальция, поскольку существенная его часть поступает в костную ткань и поэтому у детей любого возраста экскреция кальция с мочой не превышает 6 мг/кг/сутки (Новиков П. В. 1998). После 40 -45 лет усиливаются потери кальция из костей, и может развиваться отрицательный баланс кальция. Концентрация кальция во вне- и внутриклеточных жидкостях поддерживается в очень узких пределах, причем содержание внутриклеточного кальция примерно в 10000 раз меньше, чем вне клетки. В крови кальций присутствует в виде: а) ионов (Са++), составляющих около 45 -50% от общего количества кальция, б) недиссоциированных солей - цитрата, фосфата, карбоната и сульфата и в) в комплексе с кальций-связывающим белком, главным образом альбумином. Концентрация общего кальция в крови достаточно стабильна, но зависит от изменения р. Н крови, содержания в плазме кальций-связывающих белков, преимущественно альбуминов и ионов, и в ряде случаев (ацидоз, гипо- или гиперальбуминемия) может несколько отклоняться от средних показателей.

Гормональная регуляция обмена кальция Околощитовидные железы КРОВЬ Са++ + Са++ — ПТГ Кости Са++ Резорбция + Остеосинтез + + КАЛЬЦИТОНИН + Кишечник 1, 25(ОН)2 D 3 ВСАСЫВАНИЕ Са++ П О Ч К И Экскреция Са++ — Реабсорбция РО 4 Синтез 1, 25(ОН)2 D 3 + 25(ОН)D 3 УФО КОЖА 7 -дегидрохолестерол — холекальциферол ПЕЧЕНЬ

• Основные регуляторы обмена кальция - паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин (КТ) и метаболиты витамина D. Помимо этого в регуляции обмена кальция прямо или косвенно принимают участие тиреоидные, половые гормоны, ИФР-II, ИФРСБ, ПТГподобные пептиды, интерлейкины, трансформирующие факторы роста - и - , тромбоцитарные факторы роста и и др. • ПТГ синтезируется и секретируется клетками околощитовидных желез - паратиреоцитами. ПТГ активирует остеокласты и усиливает резорбцию костной ткани. Через 30 -60 минут после повышения уровня ПТГ наблюдается повышение кальция в крови. • В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных отделах извитых почечных канальцев и одновременно подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт бикарбоната и магния. Кроме того ПТГ контролирует образование активного вит. D 3. • Таким образом, под влиянием ПТГ происходит повышение уровня кальция в крови за счет освобождения его из костной ткани, усиления реабсорбции в почках и усиления всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате активации метаболитов витамина D.

• Витамин D – второй основной регулятор обмена кальция в организме. Суточная потребность в витамине D – 400 МЕ. Предшественник холекальциферола (витамин D 3) синтезируется в эпидермисе под действием УФО и поступает с пищей (рыбий жир, печень, яичный желток). Вит D 3 - главный стимулятор всасывания кальция и в эквивалентных количествах - фосфора в кишечнике, а также активной реабсорбции кальция и сопряженной реабсорбции неорганических фосфатов Витамин D и его активные метаболиты оказывают влияние на иммунитет повышая число циркулирующих в крови Т-лимфоцитов но снижая количество активированных В-лимфоцитов.

• • Кальцитонин (КТ) относят к типичным гормонам APUD – системы. КТ секретируется парафолликулярными (С-клетками) щитовидной железы, а у детей и клетками, находящимися в вилочковой и околощитовидных железах. КТ является главным физиологическим антагонистом ПТГ, тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов, стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной матрицы, а так же тормозит канальцевую реабсорбцию кальция в почках и всасывание кальция в кишечнике. ПТГ-подобные пептиды. Система гомеостаза кальция включает две петли отрицательной обратной связи - внутреннюю и внешнюю. Внутренняя петля «кровь кость» обеспечивает поддержание концентрации кальция в крови за счет регуляции паратиреоидным гормоном его поступления из костной ткани. Кальцитонин, напротив, способствует поступлению и фиксации кальция в костной ткани. Внешняя петля регуляции включает системы «ЖКТ кровь» и «кровь почки» . ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в проксимальных отделах извитых канальцев и образование 1, 25(ОН)2 D 3 в почках. Скорость секреции ПТГ и КТ зависит от уровня ионизированного кальция в крови, а синтез 1, 25(ОН)2 D 3 регулирует ПТГ. На концентрацию кальция в крови и разные звенья обмена в системе ЖКТ кровь кость; кровь почки влияют другие гормоны (тиреоидные, половые, СТГ и др. ).

• Гипокальциемию диагностируют при уровне общего кальция в крови доношенных новорожденных и детей более старшего возраста ниже 2, 0 ммоль/л (ионизированный кальций ниже 0, 75 -0, 87 ммоль/л), а у недоношенных новорожденных ниже 1, 75 ммоль/л (ионизированный кальций ниже 0, 62 -0, 75 ммоль/л).

Гипокальциемия проявляется нарушениями электрофизиологических процессов на клеточных мембранах, так как ионы кальция участвуют в формировании потенциалов действия. Характерны повышение нервно-мышечной возбудимости и тетания. При тетании пациент испытывает периферические и периоральные парестезии, имеется карпо-педальный спазм. Порой развиваются судороги, бронхоспазм и ларингоспазм. Судороги провоцируются алкалозом, дыхательным при гипервентиляции, а также гипомагниемией и гиперкалиемией. Ацидоз и гипокалиемия неспецифически снижают судорожную готовность. На ЭКГ удлиняется интервал QT, возникают признаки нарушения реполяризации миокарда и могут проявляться аритмии и резистентность миокарда к действию сердечных гликозидов.

Скрытая судорожная готовность: Симптом Труссо — судороги в области кисти ( «рука акушера» , «пишущая кисть» через 2 -3 мин. после перетягивания плеча жгутом). Симптом Хвостека — сокращение мышц лица при перкуссии в месте выхода лицевого нерва, кпереди от наружного слухового прохода. Симптом Гофмана — сокращение круглой мышцы век и лобной мышцы при поколачивании у наружного края глазницы.

Острая гипокальциемия может возникать при переливании цитратной крови, действии ряда кальцийсвязывающих лекарств (гепарин, ЭДТА, протамин), а также медикаментов, нарушающих всасывание кальция и магния в кишечнике и почках (петлевые диуретики, аминогликозидные антибиотики, цисплатина, амфотерицин В), средств, влияющих на освобождение кальция в костях (бифосфонаты, пликамицин). Она наблюдается в полиурическую стадию острой почечной недостаточности, при сепсисе (в связи с блокирующим действием цитокинов на эффекты паратгормона), а также в ходе острого панкреатита. В последнем случае ее механизм не вполне ясен.

Гипокальциемия может подразделяться на три основных типа. >* При отсутствии или недостатке паратирокринина (гипопаратироз, абсолютная паратирокрининовая недостаточность). >* При нормальном или повышенном количестве паратирокринина (неэффективное действие паратирокринина на мишени, периферическая паратирокрининовая резистентность). >- При быстрой потере внеклеточного кальция с перекрытием функциональных резервов паращитовидных желёз и декомпенсацией, на фоне максимального усиления секреции паратирокринина (относительная паратирокрининовая недостаточность).

Наследственный гипопаратироз — встречается в структуре синдрома Ди Джорджи и вызван хромосомной аномалией — делецией участка короткогоплеча хромосомы 22: сочетается с пороками сердца и тяжёлым иммунодефицитом из-за аплазии вилочковой железы и проявляется рано. Обнаружен семейный наследственный полигландулярный аутоиммунный синдром, при котором имеется раннее аутоиммунное поражение паращитовидной, половых и надпочечных желёз. Для приобретенныхформ гипопаратироза характерны более резкое начало и отсутствие семейных и дизэмбриогенетических. Ятрогенный хирургический гипопаратироз формируется после слишком радикальных операции по поводу гиперпаратироза. Другая ятрогенная причина — дистанционное и эндогенное облучение при радиотерапии и радиодиагностике заболеваний органов шеи.

Одна из важнейших причин приобретенного гипопаратироза - аутоиммунный паратироидит. Этот процесс происходит на фоне параллельного вовлечения в аутоаллергические реакции других органов: сопутствующий аутоиммунный тироидит, адреналит, инсулит (иногда с исходом в ИЗСДI типа) и недостаточность функций соответствующих эндокринных желёз. Может быть аутоиммунный атрофический гастрит и пернициозная анемия. Кандидоз часто сопровождает данный синдром, который связывают с нарушением функций Т-лимфоцитов. Редкими и исключительными причинами приобретенного гипопаратироза могут быть амилоидоз, гемохроматоз, гемосидероз паращитовидных желёз после множественных переливаний крови. Инфекционные паратироидиты, травмы и апоплексия, как правило, не вовлекают все железы, и гипопаратироз при них не развивается.

Своеобразная форма секреторной недостаточности паращитовидных желёз, без деструкции паратироцитов, наблюдается при тяжелой гипомагниемии (содержании катиона магния менее 0, 4 м. М/л при норме 0, 8 -1, 2 м. М/л). Магний — кофактор аденилатциклаз. Хотя этот ион влияет на секрецию паратгормона аналогично кальцию, и при умеренной гипомагниемии паратироциты слегка стимулируются, при крайнем дефиците магния вступает в действие иной механизм — нарушаются ц. АМФ-зависимые процессы секреции паратгормона и пострецепторной передачи паратирокрининового сигнала в клетках-мишенях. Известна первичная наследственная гипомагниемия из-за дефекта абсорбции магния в ЖКТ, а также вторичная — чаще всего связанная с синдромом мальабсорбции, голоданием, почечной недостаточностью, потерями магния при лактации, его активной утилизацией при остеогенезе или неадекватным по магнию парентеральным питанием.

Самая распространенная причина гипомагниемии — хронический алкоголизм, особенно у недоедающих и асоциальных пациентов. При алкоголизме всасывание магния страдает, а выведение — усиливается. Способствует гипомагниемии и гипокальциемии и алкогольный панкреатит. Симптомы глубокой гипомагниемии напоминают белую горячку. У пациента наблюдаются беспокойство, парестезии, замедленное мышление, утомляемость, бессонница и галлюцинации помрачение сознания, вплоть до прекомы, мышечная дрожь, карпо-педальный спазм, связанный с индуцированной вторичной гипокальциемией. Бывают паралитическая кишечная непроходимость, вторичная почечная гипокалиемия и связанные с ней тахиаритмии, повышается чувствительность сердца к гликозидотерапии.

Псевдогипопаратироз — органы-мишени не отвечают должным образом даже на повышенные концентрации паратгормона (и некоторых других гормонов, влияющих на рецепторы, ассоциированные с G-белками). Вместе с тем внеклеточный домен рецептора интактен. Известны 3 формы псевдогипо- паратироза. При классической форме 1 а (остеодистрофии Олбрайта) имеется наследственный дефект а-субъединицы гуанидинсвязывающего Gs. a белка, сопрягающего рецептор с аденилатциклазой. Поэтому, паратгормон (и некоторые другие гормоны — например, аденогипофизарные) не способны повысить содержание ц-АМФ и включить протеинкиназы А в клетках. Развиваются задержка роста, брахидактилия, гипергонадотропный гипогонадизм и очаги кальцификации вне скелета.

Гиперкальциемия - анорексия, тошнота, рвота, запор, гипотония мышц, утомляемость, депрессия, иногда — сонливость. Характерны жалобы на ухудшение памяти. Острая тяжелая гиперкальциемия может быть причиной комы. Гиперкальциемия нарушает функции почек, вызывая резистентность к АДГ и полиурию. Если она сопровождается гиперфосфатемией или хотя бы протекает без гипофосфатемии — у больных провоцируется метастатическая кальцификация сосудов, почек, роговицы, слизистой желудка и соединительной ткани, особенно — вблизи суставов за счет отложения фосфата кальция. Гиперкальциемия может протекать на фоне различного содержания фосфата в сыворотке, но, как правило, сопровождается умеренной гипермагниемией. На ЭКГ укорачивается интервал Q-T, могут быть аритмии.

Основные этиологические факторы гиперкальциемии могут быть сгруппированы в 5 категорий: >- Паратироидные причины включая первичный гиперпаратироз. >- Почечная недостаточность и связанные с ней состояния (включая тяжелый вторичный гиперпаратироз). >- Опухолевые непаратироидные причины включая неоплазмы, производящие полипептид, ассоциированный с геном паратирокринина и опухоли с костными метастазами. > • Факторы, связанные с избыточой активностью витамина D (включая экзогенный гипервитаминоз и состояния с повышенной эндогенной продукцией и активацией этого витамина). > • Ускоренное ремоделирование костной ткани

Первичный гиперпаратироз — заболевание, вызванное продукцией и действием избытка паратирокринина паращитовидных желёз. Данное заболевание описано Ф. фон Реклингаузеном (1891) и носит его имя (первая болезнь фон Реклингаузена или фиброзно-кистозная остеодистрофия). . Патогенез — образование в костях гигантоклеточных разрастаний — эпулидов или остеобластокластом, локализованных в лакунах Хоушипа. Клетки эпулидов ведут активную резорбцию кости и выработку остеоида. При этом скорость восстановления минерализованной кости отстаёт от остеолиза и образования фиброзной ткани. В кости формируются кисты, заполненные мукоидом и коричневатой жидкостью. Множественные кисты дают характерную картину «мыльной пены» на рентгенограмме. Недостаточно минерализованные кости деформируются, могут быть патологические переломы. Поднадкостничная локализация кистознофиброзных изменений делает кости пациентов крайне болезненными. Отмечается истончение и исчезновение кортикального слоя зубных альвеол, кости черепа приобретают вид «солонки» из-за множественных мелких очаговых дефектов минерализации — пятнистого склероза, рентгенологами описаны «таз типа карточного сердца» , бедренная кость «типа пастушьего посоха» , колообразная грудная клетка и «рыбьи позвонки» . Отмечаются кальцификация хрящей, проявления подагры и псевдоподагры.

Экстремальным проявлением болезни служит гиперпаратироидный гиперкальциемический криз. Это тяжёлая дегидратация вследствие высокой гиперкальциемии (более 3, 5 м. М/л или 14 мг/дл), гиперкальциурии и резистентности почек к АДГ. Провоцируются кризы переломами, приемом антацидов и нарушением диеты. Остро развиваются полиурия, рвота, гипертермия, боли в костях, мышцах и животе, имитирующие «острый живот» . Обостряются панкреатит, язвенная болезнь, и может наступить острая почечная недостаточность. Уровень фосфатов в крови повышается. Гипертензия и аритмия способствуют сердечной недостаточности и отёку лёгких. Состояние больного быстро становится коматозным. Кома имеет черты смешанной, уремически гиперкальциемической. Летальность превышает 50 %.

Гормоны коры надпочечников

ЦНС Стресс Гипогликемия + НОРАДРЕНАЛИН - ДОФАМИН СЕРОТОНИН + АЦЕТИЛХОЛИН + + Регуляция функции коры надпочечников ГИПОТАЛАМУС КОРТИКОЛИБЕРИН ВАЗОПРЕССИН + + ГИПОФИЗ ПРООПИОМЕЛАНОКОРТИН АКТГ + Na ААТГ + + АД, ОЦК + ПОЧКИ АНДРОГЕНЫ КОРТИЗОЛ КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ РЕНИН АНГИОТЕНЗИН + АЛЬДОСТЕРОН + К

• Гормонам коры надпочечников важная роль в процессах адаптации организма. Субстратом для синтеза гормонов – кортикостероидовявляется холестерин. Для окисления холестерина необходима аскорбиновая кислота. Регуляция синтеза гормонов коры надпочечников осуществляется гипоталамусом и передней долей гипофиза через выделение соответствующих тропных гормонов АКТГ, СТГ, ГТГ. В коре надпочечников выделяют 3 зоны: • клубочковая – альдостерон • пучковая – глюкокортикоиды (кортизол гидрокортизон) • сетчатая – андрогены и эстрогены

Своеобразная морфология надпочечников, которые окружены с поверхности соединительнотканной капсулой и содержат в корковом веществе три концентрические зоны — клубочковую (составляющую 10 -15% толщины коры и наиболее митотически активную), пучковую (простирающуюся на 80% толщины коры) и сетчатую (на долю которой приходятся центрипетальные 5 -10% толщины коры и наибольшее количество апоптотических телец) — издавна давала почву для необычных предположений, касающихся онтогенеза и гистофизиологии этих эндокринных желез.

гипертония Застойные сердечные отеки Электролитностероидная кардиопатия с некрозом Избыточная секреция альдостерона Гиперергическое воспаление

Гиперсекреция минералокортикоидов • Альдостерон активирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах и повышает его вхождение в клетки. При этом калий выводится из клеток и организма. При усилении секреции альдостерона и вследствие задержки натрия в организме наблюдается: • повышение чувствительности гладкой мускулатуры сосудов к влияниям симпатической иннервации, потенцирование действия адреналина – повышение тонуса сосудов и развитие гипертонии; в связи с изменением соотношения К/Na в клетках возможно развитие парезов и судорог. • Избыточная секреция альдостерона играет роль в патогенезе застойных сердечных отеков. При снижении МОС уменьшается ОЦК в артериальной сети – раздражение объемных волюморецепторов – импульс в ЦНС – гипоталамус – надпочечники – усиление секреции альдостерона – задержка Na в организме – задержка воды – отеки • Избыточная секреция альдостерона в условиях состояний напряжения, когда имеет место повышенная секреция адреналина, может вызвать мелкоочаговые некрозы в миокарде • Увеличение ионов Na в клетках при усилении секреции альдостерона сопровождается повышением биопотенциала клеток, активация АТФ – активация энергетических процессов – эскалация воспалительного процесса с преобладанием экссудативной фазы (гиперергическое воспаление – в основе аллергических изменений реактивности)

Определение повышенной секреции альдостерона: • исследование К и Na в крови и моче • исследование Na в цельной крови, плазме и эритроцитах • исследование К и Na в слюне Если в организме имеется избыточная секреция альдостерона, больные не любят соленое. Избыточная секреция альдостерона подавляется: • салуретиками – торможение реабсорбции Na • антагонисты альдостерона – спиронолактон – блокируют связь альдостерона с клетками почечного эпителия.

Недостаточность секреции альдостерона: • генотипически обусловленная истощаемость окислительных процессов; • инфекции, интоксикации – подавление оксидаз – гипоксия (особенно при tbс – недостаток альдостерона – дефицит Na+ – нарушается реализация эффекта симпатической нервной системы - гипотония). При дефиците Na+ не стимулируются обменные процессы в клетках – астенический гипотонический синдром. При большой потере крови и жидкости – гиповолемия артериальная – возбуждение волюморецепторов – усиление секреции альдостерона – задержка Na +– задержка воды. Отрицательная сторона этого явления – потеря К+ - снижение мышечной активности (в горячих цехах к соленой воде нужно

Глюкокортикоиды • торможение синтеза белка и усиление его распада в тканях (в печени стимуляция синтеза); неиспользованные АК – на синтез глюкозы – гликоген • торможение синтеза АТ; • снижение проницаемости капилляров (торможение активности гиалуронидазы, образование гистамина, ингибирование действия кининов); • противовоспалительный эффект; • стимуляция ДЦ и СДЦ при образовании аммиака (распад белка); • торможение образования грануляций, рубцов через торможение синтеза белка в мезенхиме; • потенцирование действия адреналина – повышение АД; • повышение устойчивости лизосомальных мембран – стабилизация мембран;

• При избирательном поражении пучковой зоны коры надпочечников уменьшается количество ГКС в крови. Это отражается на тонусе СДЦ, эффект адреналина на тонус сосудов будет ослаблен – легко развиваются обмороки, коллапсы. Такая картина характерна для состояния тимико-лимфатического статуса. • Понижение уровня ГКС может развиться и при усилении их связывания с белками крови (транскортином) – внепочечная ГКС недостаточность.

Патология сетчатой зоны – гормоны близкие к половым гормонам. • При повышенной функции сетчатой зоны у женщин – маскулинизация. При генотипической аномалии также может изменяться функция сетчатой зоны (снижение активности 11 -и 21 гидролазы). Если гиперфункция сетчатой зоны во внутриутробный период и если плод женского пола, то родится ребенок-девочка с резко выраженными чертами мужского пола (гермафродитизм); • При уменьшении образования гидрокортизона и увеличении кортизола – астеническая конституция;

Корковое вещество состоит из • клубочковой зоны – минералокортикоидная • пучковой – глюкокортикоидная • сетчатой – андрогенпродуцирующая роль • Мозговое вещество – параганглий, состоит из КАпродуцирующих клеток. Надпочечник растет внутрь от капсулы к мозговому веществу.

• Стимулятор клубочковой зоны – ангиотензиноген II и АКТГ; • для пучковой зоны – АКТГ; • сетчатая зона под влиянием АКТГ и гонадотропинов, пролактина и нейротензина. • Стимулятор мозгового слоя – симпатический нервный сигнал. Т. о. , главные гипоталамические регуляторы Н-ков – вазопрессин, кортиколиберин и ангиотензин, а аденогипофизарным – АКТГ.

• Корковое вещество надпочечников захватывает из крови ЛПНП и ЛНОНП и утилизирует имеющийся в составе липопротеидных частиц холестерин для производства стероидных гормонов. По содержанию холестерина надпочечник уступает лишь мозгу. В надпочечниках холестерин полностью этерифицирован. Для стероидогенеза в этих органах необходимо окисление холестеринопроизводных, а это требует высокой интенсивности перекисных процессов и, для реактивации окислительных систем, высокого содержания и быстрого кругооборота витамина С (до 0, 5% веса надпочечников представлено этим витамином!). Аскорбиновая кислота расходуется при стероидогенезе. Адаптогенное действие больших доз витамина С, связано с его выдающейся ролью в коре надпочечников. Кортизол – продуцируется в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников. Этот гормон является конечным звеном каскада гормонов, образующих гипоталамо-гипофизарноадренокортикальную ось.

• Секреторные функции хромаффинной ткани надпочечников. За пределами мозгового вещества надпочечников, синаптическими передатчиками симпатических нейронов служат норадреналин (НА) и дофамин. Мозговое вещество надпочечников способно их вырабатывать, особенно, у плода, у которого норадреналин — основной катехоламин стресса. Но резко преобладающим катехоламином в секрете этого отдела надпочечных желёз у взрослых является адреналин. При сильном стрессе уровень катехоламинов в крови возрастает в 4 -5 раз. Родовой стресс приводит к абсолютно максимальным значениям концентрации катехоламинов. При тяжелых травмах зарегистрированы концентрации адреналина — в 50, а норадреналина — в 20 раз выше нормы. • Норадреналин, названный Кэнноном гормоном льва, участвует в развитии ориентировочных реакций, усиливает проявления эмоций, вплоть до состояния мании и способствует развитию чувства тревоги, гнева и ярости, агрессивному поведению. Адреналин - Кэннон именовал гормоном кролика, подразумевая его участие в формировании страха.

• • Основным стимулятором глюкокортикоидной секреции служит АКТГ. Кроме того, у плода существенную роль в стимуляции глюкокортикоидной функции играет СТГ. Под влиянием АКТГ, при потенцирующем действии других стимуляторов, концентрация кортизола в крови растет уже через 5 мин. и достигает максимума при одноразовом стрессировании к 30 мин. , причём уровень глюкокортикоидов при сильном стрессе может повыситься в 20 раз. После перелома ноги и её иммобилизации стресс приводит к повышению уровня глюкокортикоидов плазмы длительностью не менее 12 -14 ч. На продукцию надпочечниковых андрогенов АКТГ оказывает достаточно выраженный стероидогенный эффект. Дополнительным важным стимулятором продукции половых стероидов в коре надпочечников может быть пролактин. Под влиянием этого гормона увеличивается выработка андрогенов при стрессе. Исследования на добровольцах, проведенные военными медиками Великобритании, показали адаптогенную роль пролактина при стрессах, вызванных участием в манёврах и боевых действиях. Не исключено, что описанные выше особенности секреции надпочечниковых андрогенов при стрессе находятся под контролем пролактина. Клетки сетчатой зоны обладают рецепторами нейротензина, который вырабатывается в мозговом веществе надпочечников и поступает оттуда в корковое по анастомозам сосудистых сетей. Предполагается, что нейротензин способен стимулировать андрогенный ответ при стрессе.

• Стероидные гормоны - один из главных классов гормональных соединений всех видов позвоночных и многих видов беспозвоночных животных. Они являются регуляторами фундаментальных процессов жизнедеятельности многоклеточного организма - координированного роста, дифференцировки, размножения, адаптации, поведения. Стероидные гормоны обладают антиоксидантной активностью. Действие стероидных гормонов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется образованием комплекса гормона со специфическим регуляторным белком- рецептором, узнающим определенные участки ДНК в генах, регулируемых данным гормоном.

• Стероидные гормоны синтезируются из холестерина, в основном, в коре надпочечников, тестикулах, яичниках и плаценте; однако, каждая ткань, продуцирующая стероиды, имеет свой собственный характерный профиль продуктов секреции. Подобно надпочечникам, половые железы продуцируют довольно много стероидов, но лишь некоторые из них обладают гормональной активностью. Образование этих гормонов строго регулируется с помощью петли обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус. Действие половых гормонов опосредовано ядерными механизмами, подобными тем, которые используются кортикостероидами. Стероидные соединения плохо растворяются в воде и хорошо в органических растворителях и растительных маслах. Все стероидные гормоны благодаря липофильности относительно легко проникают через плазматические липопротеидные мембраны и поэтому могут свободно секретироваться клетками стероидогенных эндокринных желез и входить внутрь реагирующих клеток.

Индукция генов под действием стероидных гормонов

• Гипоталамический КРГ стимулирует высвобождение АКТГ кортикотропами передней доли гипофиза. АКТГ индуцирует секрецию кортизола корой надпочечников. Высвобождение КРГ возникает под воздействием внутреннего суточного ритма; может провоцироваться стрессом, цитокинами. Кортизол, конечный продукт системы, ингибирует секрецию как КРГ, так и АКТГ.

• Транскортин – высокое сродство и низкая емкость связывания кортизола. Концентрация транскортина возрастает при беременности, эстрагеновой терапии, приеме контрацептивов. • Альбумин – более низкое сродство к кортизолу. Более 95% кортизола в связанном виде.

• Циркадный ритм экскреции кортизола мах – 7 -8 ч утра • Мин – 22 -24 ч

• • • Основные этапы действия стероидных гормонов выглядят так: 1 -ый этап- в кровеносном русле стероидный гормон –СГ- связан с определенным транспортным белком, в клетки же попадают лишь свободные СГ. 2 -ой этап- это связывание СГ в цитоплазме со своим рецептором, который до этого обычно связан с белками теплового шока; часть свободного гормона поступает непосредственно в ядро клетки, где имеются свои ядерные рецепторы для СГ. 3 -ий этап- в цитоплазме – происходит активация рецептора путем отделения белков теплового шока, в ядре –также образуется активный гормон-рецепторный комплекс ( при связывании гормона с рецептором отмечаются конформационные изменения в рецепторном белке). Важным моментом данного этапа является гиперфосфорилирование ( до 7 фосфорилированных мест), осуществляемое Са-кальмодулинзависимой протеинкиназой, -фосфорилирование повышает сродство гормон-рецепторного комплекса к ДНК и облегчает сам процесс прикрепления указанного комплекса к ДНК. 4 -ый этап – транслокация активированного гормон-рецепторного комплекс из цитоплазмы в ядро, и по-видимому, этот комплекс может быть приравнен к ядерному СГ-рецепторному комплексу. 5 -ый этап- связывание гормон-рецепторного комлекса с гормонответственным участком ДНК. 6 -ой этап- транскрипция ( образование м РНК).

• 7 -ой этап – трансляция ( поступление м РНК из ядра в цитоплазму, образование матрицы и синтез определенной белковой молекулы). Вновь синтезированные белковые молекулы- чаще всего ферменты- катализируют соответствующие биохимические реакции. К последним в случае с глюкокортикоидами следует отнести: стимуляцию глюконеогенеза, особенно в печени, мобилизацию аминокислот из внепеченочных тканей ( безазотистые остатки аминокислот являются субстратом для синтеза глюкозы), ингибирование захвата глюкозы мышечной и жировой тканью, или новообразование глюкозы для нужд ЦНС, стимуляция липолиза в жировой ткани (образующиеся при этом СЖК используются в других тканях для продукции энергии, а глицерин-другой продукт липолиза- потребляется печенью для глюконеогенеза. Глюкокортикоиды (ГК) обладают также противовоспалительным и иммуносупрессивным свойствами: ГК уплотняют мембраны , препятствуют высвобождению арахидоновой кислоты, источника для синтеза провоспалительных эйкозаноидов, уменьшают уровень кининов в очаге воспаления, подавляют приток лейкоцитов в очаг воспаления и уменьшают местное разрушение фибробластов, ингибируют синтез пролилгидроксилазы, в результате чего подавляется образование оксипролина, необходимого для формирования рубцовой ткани (коллагена). В физиологических дозах ГК модулируют селекцию тимоцитов, регулируют секрецию Т-хелперов, подавляют Т-тип иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-альфа) и стимулируют Тh- 2 тип иммунного ответа, угнетают экспрессию молекул адгезии и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-А).

Алгоритм диагностики хронической недостаточности коры надпочечн Подозрение на ХНКН* Определение К+ и Na+ сыворотки К+ Na+ К+ -N Na+- N, К+ и Na+ -N Na: К 25 КОРТИЗОЛ крови N КОРТИЗОЛ крови Умеренно снижен АЛЬДОСТЕРОН крови КОРТИЗОЛ крови или N АКТГ-тест Отриц. Положит. Гипоальдостеронизм Псевдогипоальдостеронизм АЛЬДОСТЕРОН крови Тотальная ХНКН Гипоальдостеронизм АЛЬДОСТЕРОН крови N АКТГ крови N Тотальная ХНКН Псевдогипоальдостеронизм Изолированный дефицит ГЛК *Подозрение на ХНКН возникает при наличии у больного 2 -3 основных клинических симптомов Вторичная ХНКН** ХНКН нет

Болезнь Иценко-Кушинга Аденома не обнаружена Интраселлярная аденома Транссфеноидальная гемигипофизэктомия Протонная терапия + адреностатики 618 мес Аденома с экстраселлярным ростом Телегамматерапия + адреностатики 6 -18 мес. Транссфеноидальная селективная аденомэктомия Трансфронтальная аденомэктомия Нет эффекта, рецидив, Нет эффекта, рецидив опухоли нерадикальное удаление опухоли Лучевая терапия Повторный курс облучения Хирургическое лечение Повторная операция Хирургическое лечение Лучевая терапия Нет эффекта, рецидив опухоли При невозможности применения или неэффективности других методов - двусторонняя тотальная адреналэктомия Алгоритм выбора терапии при болезни Иценко-Кушинга

Причины повышения секреции кортизола Повышение секреции кортизола • синдром Иценко-Кушинга • физическая нагрузка • стресс • эмоциональная нагрузка, депрессия • алкогольная зависимость • ХПН Повышение уровня кортизолсвязывающего глобулина • врожденное • эстрогенговая терапия • беременность

– • • ГИПЕРФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Гиперфункция коры надпочечников включает синдром Иценко-Кушинга и гиперальдостеронизм. Синдром Иценко-Кушинга (СИК) симптомокомплекс, развивающийся вследствие нерегулируемой гиперпродукции адреналовых стероидов (в первую очередь кортизола) при нарушении обратной связи в системе гипоталамус-гипофизкора надпочечников.

Классификация синдрома Иценко-Кушинга Синдром Иценко-Кушинга АКТГ- зависимый Эктопический (АКТГ-продуц опухоль) Эутопический (АКТГ продуцируется в гипофизе) – болезнь И-К: АКТГ повышен, кортизол повышен АКТГ- независимый Синдром И-К (виноваты надпочечники): кортизол повышен АКТГ снижен

Схема развития болезни Иценко-Кушинга

Подозрение на СИК Кортизол крови (суточный ритм) Экскреция 17 -ОКС Нормальные Повышены Алгоритм диагностики синдрома Иценко-Кушинга Малый дексаметазоновый тест СИК нет Положительный Отрицательный СИК Функциональный гиперкортицизм АКТГ крови, большой дексаметазоновый тест АКТГ умеренно повышен, большой дексаметазоновый АКТГ резко повышен, большой тест положительный дексаметазоновый тест отрицательный или АКТГснижен, большой положительный дексаметазоновый тест отрицательный Адреналовый СИК Визуализация надпочечников Аденома Узелковая Эктопический синдром Болезнь Иценко. Кушинга АКТГ- Поиск очага эктопической секреции АКТГ Визуализация гипофиза Аденомы нет

Болезнь Иценко-Кушинга – нарушение функции гипоталомо-гипофизарно-надпочечниковой системы – избыточная стимуляция АКТГ → развитие вторичного гиперкортицизма: • характерный внешний вид больных; • в ОАК – эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз, эритроцитоз с ↑ Нв. • иммунодефицит – реализация инфекции • снижение потенции и либидо у мужчин, у женщин – нарушение цикла;

Псевдокушингоидное ожирение – живот увеличен в объеме, ноги худые, лунообразное лицо обусловлен биологическим эффектом кортизола: • катаболический эффект • отложение жира на в/части туловища, а на нижней части туловища снижение отложения жира. Метаболический синдром: • артериальная гипертензия • склонность к развитию СД (нарушение ГТТ - предиабет) • нарушение липидного обмена – дислипидемия • псевдокушингоидное ожирение При алиментарном ожирении равномерное отложение жира

Дифдиагностика с-ма И-К с псевдокушингоидом: • Кортизол он выводится с мочой и имеет циркадный ритм секреции: мах утром с 8 -10 часов мin вечером с 21 -22 часов) Если одинаково высокие утренний и вечерний уровни кортизола – гиперфункция коры Н-ков; одинаково низкие – гипофункция коры Н-ков; Кортизол в суточной моче можно определить. При с-ме И-К – кортизола в суточной моче много, при псевдокушингоидном ожирении – кортизола в суточной моче мало. В пожилом возрасте уровень кортизола начинает немного повышаться

ТИРОЗИН тирозингидроксилаза ДИОКСИФЕНИЛАЛАНИН (ДОФА) ДОФА-декарбоксилаза ДОФАМИН дофамин- -гидроксилаза НОРАДРЕНАЛИН Фенилэтаноламин - N-метилтрансфераза АДРЕНАЛИН Схема биосинтеза катехоламинов

Механизм адаптогенного действия ГКС и КА при стрессе • Углеводный обмен – ГКС и КА ослабляют действие инсулина, что приводит к снижению использования глюкозы крови инсулинозависимыми органами и тканями. Контринсулярное действие ГКС и КА поддерживается глюкагоном и СТГ. Это можно охарактеризовать, как острую диабетоподобную перестройку некоторых аспектов обмена веществ, необходимую для поддержания приоритетного снабжения глюкозой органов и тканей, наиболее существенных для защиты от острой опасности. При этом целый ряд органов и тканей (н-р, иммунная система усаживаются на голодный глюкозный паек).

снижается потребление глюкозы соединительной тканью и синтез протеогликанов, включая защитные мукопротеиды желудка + меньше глюкозы потребляют адипоциты падает захват глюкозы мышцами, но усиливается гликогенолиз в 6 -10 раз усиливается гликогенолиз в печени + усиление притока глюкогенных АК из скелетных мышц + ГИПЕРГЛИКЕМИЯ + + _ цитокины препятствуют этим изменениям и вызванной ГКС гипергликемии (н-р, гипогликемия при сепсисе)

Белковый обмен – в активации превращения глюкогенных АК в глюкозу • ГКС тормозят синтез белка в скелетных мышцах, соединительной ткани, к/мозге, лимфоидных органах, коже, жировой ткани, костях – развивается гипераминоацидемия и отрицательный азотистый баланс • в печени, ЦНС и сердце ограничения синтеза белка не происходит, наоборот, имеет место усиление продукции РНК и белков (усиливается синтез сократительных белков миокарда, альбумина и факторов свертывания в печени); • транспорт АК в гепатоциты активизируется, а в остальные клетки тормозится. Это обеспечивает характерную для острой системной адаптации переброску азотистых эквивалентов из соматического компартмента организма в его висцеральный компартмент (в мышцах потеря белка может доходить до 1% в день, в печени и сердце белок не теряется). • цитокины, вырабатываемые параллельно стрессу, как компонент острой фазы, действуют на перераспределение АК так же, как ГКС.

Жировой обмен – стимуляция липолиза • В раннюю фазу резистентности повышение уровня НЭЖК в плазме – возрастает окисление в миокарде, скелетных мышцах, почках, нервной ткани. • печень утилизирует больше жирных кислот, однако ГКС в печени действуют на липидный метаболизм по-иному, чем в периферической жировой ткани. Они стимулируют этерификацию НЭЖК и продукцию ЛПОНП и ЛПНП. Поэтому стресс, особенно длительный и хронический, может приводить к гиперлипопротеидемии. Липолиз приводит также к усиленной продукции кетоновых тел, используемых ЦНС как энергетического эквивалента. • В позднюю фазу резистентности, под действием АКТГ происходит существенное усиление продукции и освобождения инсулина. Он предупреждает кетоз и способствует усилению анаболизма. Избыток кетоновых тел при гиперинсулинизме идет на образование холестерина в печени. Инсулин – липогенетический гормон, поэтому хронические стрессы приводят не только к гиперхолестеринемии, но и к увеличению содержания жира в организме, причем из-за особенностей действия ГКС, липиды откладываются в жировой ткани определенных локализаций (голова, шея, лицо, живот).

Водно-солевой обмен • способствует консервации внеклеточной жидкости и удержанию Na в организме при остром стрессе; • накопление внутриглазной жидкости – обострение глаукомы; • задержка Cl- и бикарбонатов, выведение К+, фосфата и Са 2+;

• Гипертоническая болезнь АД = 180/120 мм. рт. ст. • Почечная гипертония АД = 180/140 мм. рт. ст. • Тиреотоксикоз АД = 180/80 мм. рт. ст.

• Гонадотропины, ЛГ и ФСГ, названы так за их действие на женские половые железы, яичники. • У женщин ФСГ вызывает стимуляцию фолликула яичника и выработку эстрогена; у мужчин – образование спермы. • ЛГ индуцирует выработку тестостерона мужскими половыми железами, а у женщин – изменения в яичнике, приводящие к овуляции и продукции прогестерона. • Гн. РГ – это гипоталамический рилизинг гормон как для ЛГ, так и ФСГ.

• Гормоны начинают вырабатываться организмом еще во внутриутробном периоде. В начале беременности внутри плода вырабатываются женские гормоны, но это не значит, что родится девочка. Постепенно начинают вырабатываться андрогены, количество которых уменьшается к моменту окончания формирования ребенка мужского пола. На момент рождения в организме детей количество мужских и женских половых гормонов примерно одинаково. • Постепенно уровень андрогенов повышается и мах отмечается в 3 мес возрасте (роль этого гормонального всплеска не изучена).

• Тестостерон — стероидный гормон. Он вырабатывается из холестерина мужскими семенниками и в небольших количествах женскими яичниками. (Немного тестостерона могут вырабатывать надпочечники, как у мужчин, так и у женщин. ) Большая часть тестостерона, циркулирующего в крови, намеренно блокируется особыми протеиновыми молекулами. Связано это с тем, что тестостерон — очень сильный анаболический гормон. И если его будет в организме слишком много, может начаться бесконтрольный рост тканей по типу опухолей. Несвязанный, или свободный, тестостерон напрямую участвует в синтезе белковых структур внутри мышечных клеток. Это делает клетку больше, а мышцу — сильнее. Одновременно замедляется катаболизм мышечных тканей.

• Повышению уровня тестостерона может способствовать неумеренный прием стероидованаболиков – это влечет за собой серьезные последствия: гибель нейронов г/мозга, изменение поведения вплоть до суицида. Подобная реакция наблюдалась в большинстве случаев у мужчин, опыты же с эстрогеном не дали подобного результата (Йельский университет). • Повышенная концентрация тестостерона при воздействии на нервные клетки «программирует» их на самоуничтожение, т. е. в период приема стероидов «чувство меры» нарушается. • По данным исследователей, симптомы, сопровождающие эти реакции, аналогичны симптоматике болезни Альцгеймера.

• Мужские половые гормоны являются основой для производства женских, поэтому дополнительный прием гормонов, содержащих тестостерон влечет за собой гинекомастию, повышение тембра голоса. • Понижение уровня тестостерона в крови ведет к повышению уровня эстрогенов → эректильной дисфункции; значительное снижение → к ожирению. • Отсутствие тестостерона – избавление от угрей, кожа гладкая и чистая, охлаждение к половым контактам. • Мужские половые гормоны делают людей более возбудимыми и заставляют чаще проявлять агрессию по отношению к окружающим.

Нарушения работы эндокринной системы могут стать причиной половых расстройств: • низкий уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ – нарушения со стороны гипофиза; • нормальный или повышенный уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ – чувствительность половых клеток к андрогенам снижена (вследствие этого организм вырабатывает большое количество эстрадиола → способствует избыточной выработке пролактина); • Уровень тестостерона понижен, ФСГ и ЛГ повышены – дефекты яичек

• Выработка половых гормонов влияет не только на поведение женщин, но и на их умственные способности (в мозг проникает больше эстрогена, который приводит к активации многих процессов). • При нормальном развитии у женщин должно вырабатываться небольшое количество андрогенов – это придает слабому полу свой определенный запах. Если этого нет, то женщина вообще «не пахнет» .

• За всю жизнь у женщин современных индустриализованных стран созревает всего 400 -500 яйцеклеток, у женщин традиционной культуры – в племенах охотников-собирателей – менее 200 штук. Это связано с различиями в традиции деторождения: у европейских женщин рождается в среднем 1 -2 ребенка, которых она кормит в среднем 3 -5 месяцев, (а известно, что лактация тормозит восстановление месячных циклов после родов), то есть у нее больший период времени остается для созревания яйцеклеток и прохождения менструальных циклов; в это же самое время у бушменов женщины рожают в среднем по 5 детей, они не делают абортов, в отличие от западных женщин, и они кормят грудью по 3 -4 года, при этом овуляция тормозится, поэтому месячных циклов у них в 2 раза меньше, чем у западных женщин. Большее количество овуляторных циклов ведет к повышению риска заболевания репродуктивных органов у женщин, так каждая овуляция связана с делением клеток, а чем больше делений – тем больше может возникнуть мутаций, ведущих к появлению злокачественных образований.

• Месячные циклы у женщины регулируются изменением концентрации гормонов. Под действием гормонов один из покоящихся фолликулов (пузырьков) с яйцеклеткой начинает развиваться. Через несколько дней фолликул лопается и из него выходит зрелая яйцеклетка. Этот процесс называется овуляцией. Слизистая оболочка матки (эндометрий) при этом разрастается, готовясь принять оплодотворенную яйцеклетку. Если беременность не наступает, происходит дегенерация и отторжение верхнего слоя эндометрия, сопровождающееся кровотечением. Во время овуляции у женщины происходит повышение так называемой базальной температуры (то есть температуры, измеряемой ректально и вагинально сразу после пробуждения) на несколько десятых градуса (нижний график на рисунке), потом она может упасть или остаться слегка повышенной до начала менструации. У каждой женщины колебания базальной температуры индивидуальны, но более или менее постоянны при установившемся месячном цикле. Таким образом по изменению температуры можно примерно судить, когда происходит овуляция.

• Яйцеклетка после выхода из фолликула сохраняет жизнеспособность примерно 24 -48 часов. Спермии - жизнеспособны до 2 -3 суток, далее они могут быть подвижны, но не способны к оплодотворению. Поэтому оплодотворение возможно в течение 2 -3 дней до и 1 -2 дней после овуляции. В остальное время зачатие произойти не может. Но на самом деле скачок температуры происходит не точно при овуляции, а при изменении концентрации гормонов, овуляцию вызывающих, поэтому точность определения дня овуляции по температурному графику составляет примерно 2 дня. Поэтому оплодотворение может произойти в 3+2=5 дней до овуляции и 2+2=4 дня после овуляции дней цикла. Осторожные люди прибавляют еще по 1 -2 дня с каждой стороны. Остальные дни считаются "безопасными". Цикл подчиняется эмоциональной регуляции, например, во время войны из-за тяжелой жизни, недоедания у женщин прекращались менструации, это явление называется "аменорея военного времени". Однако описаны случаи, когда муж приезжал домой с фронта на 2 дня, за эти 2 дня у женщины происходила овуляция независимо от фазы цикла, и впоследствии рождался ребенок.

• О том, что физиологические процессы достаточно сильно могут регулироваться нервной системой, показывает процесс родов у обезьян. У человека первые роды длятся примерно 24 часа, а у обезьян всего несколько часов, причем начинаются они обычно во время, когда стадо находится на стоянке. То есть к утру, когда стадо собирается отправляться в путь, мама готова путешествовать дальше с новорожденным. Если по каким-то причинам процесс родов к утру не завершился, а стадо уже готово идти дальше, то роды останавливаются, так как стадные животные не должны отставать от своих сородичей, и уже потом при новой остановке, роды возобновляются. • Процесс проникновения сперматозоидов в яйцеклетку называется оплодотворением. Яйцеклетка окружена несколькими оболочками, структура которых такова, что только сперматозоид собственного вида может попасть в яйцеклетку. После оплодотворения оболочки яйцеклетки меняются и другие сперматозоиды уже не могут в нее проникнуть

Менструальный цикл В начале цикла вырабатывается большое количество эстрогенов, от которых зависит самочувствие и память, уровень гормонов постепенно возрастает. Происходящий во время овуляции выброс эстрогенов может привести к зачатию, отмечается усиление половой активности. По окончании периода овуляции – преобладает прогестерон, с ним связано состояние псевдобеременности, что сопровождается снижением внимательности и активности (прибавка в весе, нагрубание желез). Конец цикла – снижение всех гормонов – регулы, дефицит гормонов может привести к резким перепадам настроения, бессоннице, потере или увеличению аппетита. На Востоке во время регул женщинам запрещалось готовить еду – организм освобождается от отмерших клеток.

• Грелин – гормон, отвечающий за чувство голода. Суточная выработка этого гормона оказывает огромное влияние на телосложение. • Активная выработка этого гормона отмечается у худых и стройных людей в ночное время, а в дневное время приступы голода одолевают людей полных, поэтому желание перекусить

• Рис 2 -8 стр 39

Гормональная регуляция менструального цикла А, Б, В – циклические изменения содержания в крови гонадотропных гормонов, ингибинов, эстрогенов и прогестерона; Г – регулируемые ГГ созревание фолликула и овуляция; Д – вызванные эстрогенами и прогестероном изменения эндометрия матки; ФФ – фолликулярная фаза ОФ – овуляторная фаза; ЛФ – лютеиновая фаза; ФСГ; ЛГ; Ин. В – ингибин В; Ин. А – ингибин А; Эс – эстрадиол; Пр – прогестерон; ПФ – пролиферативная фаза; СФ – секреторная фаза; М – менструация.

Пути передачи информации

Путь от рецепторов внутрь клетки