ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И АНТАГОНИСТЫ СТЕРОИДНЫХ

ГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ И АНТАГОНИСТЫ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ Проф. Карева Е. Н. Кафедра фармакологии ЛФ ММА 2011

ГК • Блок вит. D-зависимой индукции гена остеокальцина в остеобластах; • экспрессии генов ММР

ГК противовоспалительный эффект суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. (повышение сердечного выброса)

ACTION OF ANTIINFLAMMATORY DRUGS ( by Rang et all. , PHARMACOLOGY, 1999)

ACTION OF ANTIINFLAMMATORY DRUGS ( by Rang et all. , PHARMACOLOGY, 1999)

Количество К (апоптоз) 0 Эозинофилы Р Цитокины Т И Т-лимфоциты К О Количество С Тучные клетки Е Цитокины Р О Макрофаги И Количество Дендритные Ы клетки

ГК и кроветворение 1. Снижение количества эозинофилов и лимфоцитов. 2. Одновременно повышается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов

ФК ГК Введение – п/о, местно и парентерально Метаболизм в печени. ПЭ после длительного системного введения:

Побочные эффекты являются проявлением основных свойств ГК, но степень их превышает физиологические нормы.

ПЭ Костно-мышечная система: – миопатия; – остеопороз; – патологические переломы; – компрессионные переломы позвонков; – асептический некроз головки бедренной кости

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ АКТГ Абсорбция Са в кишечнике Экскреция Са Андрогены Эстрогены с мочой надпочечников Тестостерон Кальцитонин Дигирокальциферол Функция ИФР-1 остеобластов, Са Апоптоз остеобластов Резорбция костной ткани Формирование остеокластами ПТГ костной ткани Мышечная масса ОСТЕОПОРОЗ

Профилактика ст. остеопороза бисфосфонаты

ПЭ Кожа: – кровоизлияния; – угри; – стрии; – истончение кожи; – атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу) - гирсутизм

ПЭ Желудочно-кишечный тракт: – стероидные язвы желудка и кишечника; – кровотечения, перфорации; – эзофагит; – диспепсия; – панкреатит

ПЭ • Эндокринная система: – задержка полового созревания; – угнетение гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы; – замедление роста у детей; – нарушение менструального цикла (вторичная аменорея); – стероидный диабет, манифестация латентного диабета

ПЭ Водно-электролитный обмен: – задержка натрия и воды; – гипокалиемия; – отёки; – гиперосмолярная кома

ПЭ Метаболические реакции: – гипергликемия; – гиперлипидемия; – повышение аппетита; – кушингоидный синдром; – отрицательный азотистый баланс

ПЭ Регенерация: – нарушение заживления ран Сердечно-сосудистая система: – гипертензия

ПЭ • Центральная нервная система: – неустойчивое настроение; – психоз; – синдром псевдо опухоли мозга - эйфория

ПЭ Иммунитет: – «смазывание» клинической картины инфекций; – активизация туберкулёза и иных инфекций Глаза: – глаукома; – задняя субкапсулярная катаракта; – экзофтальм

Аналог природного ГК • гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат). • парентерально и местно в мазях. • внутрь и в/м - редко. • при недостаточности надпочечников и других экстренных показаниях – в/в водорастворимый – гидрокортизона гемисукцинат (сополкорт).

Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3 – 4 раза, в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме Nа+. - ПЭ реже. Для в/в – водорастворимый преднизолона гемисукцинат.

метилпреднизолон производное преднизолона – (метипред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степени. + препараты пролонгированного действия. Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) применяется местно в виде мази.

Значительно более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной акт-ю у ФТОРСОДЕРЖАЩИХ производных преднизолона – дексаметазона и триамцинолона.

Структуры стероидных гормонов

Дексаметазон (дексазон) по противовоспалительной акт-ти в 30 раз сильнее гидрокортизона (миним. влияние на водно-солевой обмен). Водорастворимый = дексаметазон-21 -фосфата натриевая соль. Аналогичный препарат - бетаметазон

Триамцинолон (полкортолон) по противовоспалительной акт-ти сильнее гидрокортизона в 5 раз. На выделение Nа+, Сl-, K+ и H 2 O практически не влияет. ПЭ: атрофия мышц, потеря аппетита, депрессивные состояния.

Показания к использованию ГК 1. ЗГТ (б-нь АДДИСОНА). 2. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ/ИС терапия: 1. БА 2. МЕСТНО – КОЖА, ГЛАЗА, УХО, НОС (e. g. ЭКЗЕМА, А. КОНЬЮКТИВИТ, РИНИТ) 3. СОСТОЯНИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ (e. g. тяжелые А. РЕАКЦИИ) 4. РАЗНЫЕ ПАТОЛОГИИ С АУТОИММУННЫМИ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ (e. g. РА, ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ и др. ) 5. ПРОФИЛАКТИКА р-ции ОТТОРЖЕНИЯ (пересадка органов, КМ).

3. ОНКОЛОГИЯ: – В КОМБИНАЦИИ С ЦИТОТОК-СИЧЕСКИМИ ЛС (HODGKIN'S D. ) – ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ОТЕКА МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАЗАМИ ИЛИ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИЕЙ ОПУХОЛИ В МОЗГЕ (DEXAMETHASONE) – ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОТЕКА МОЗГА ПРИ РАДИОТЕРАПИИ ОПУХОЛИ/МЕТАСТАЗОВ В ГМ.

кожные заболевания с выраженным воспалительным компонентом необходимость в ЛС, плохо всасывающихся при местном применении. два атома фтора: СИНАФЛАН (флуоцинолона ацетонид) и ФЛУМЕТАЗОНа пивалат. только местно в мазях, кремах. практически не оказывают резорбтивного действия. могут быть причиной суперинфекции - рационально сочетать с АБП, например с неомицином.

Структуры стероидных гормонов

Для местного применения БУДЕСОНИД (апулеин) - мазь и крем + порошок/ингаляций (пульмикорт турбохаллер). БЕКЛОМЕТАЗОНА дипропионат - в виде ингаляций при БА и вазомоторных ринитах (поллинозах). ФЛУТИКАЗОНА пропионат (фликситид) - аэрозоль.

антагонисты • ингибиторы синтеза (метирапон, митотан), • блокада рецепторов ГК (мифепристон).

Минералокортикоиды • Естественными МК являются АЛЬДОСТЕРОН и 11 - ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОН. • Главный эффект МК - влияние на водно-солевой обмен – в дистальных отделах нефрона повышают обратное всасывание Nа+ и воды. Одновременно повышается секреция К+.

минералокортикоиды • В настоящее время в качестве препарата с МК активностью используется Флудрокортизон (Кортинефф) • Обладает выраженным противовоспалительным действием. • Вводится внутрь. • При хронической недостаточности коры надпочечников (в т. ч. при б-ни Аддисона). • при миастении, адинамии, так как повышает тонус и работоспособность мышц.

п/о 50 – 300 мкг/день вместе с ГК

Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой Nа+ и воды. -отёки, пастозность тканей, асцит - Повышение АД. - В тяжёлых случаях - левожелудочковая недостаточность с отёком лёгких.

антагонисты минералокортикоидов • нарушают их синтез (метапирон), • Блокада рецепторов МК (спиронолактон)

Спиронолактон ( альдактон )

РЕАБСОРБЦИЯ И СЕКРЕЦИЯ В ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦАХ K+ Na Cl H 2 o + - + - Na Cl Na+ Альдостерон Na+ Na + K+ H 2 o 2 Cl - K+ H 2 o АДГ

Режим Показания Комментарий Эфф. НР дозирования Внутрь, низкая доза Поддерживающая Физологическая доза, ослабление + + (<10 мг терапия симптомов заболевания преднизолона) 1 раз в день Средняя доза Заболевания лёгкой Более редкое развитие ++ + (>10 мг и средней тяжести; нежелательных реакций (НР), преднизолона), поддерживающая меньшее подавление гипоталамо- через день) терапия гипофизарно-надпочечниковой системы Умеренная/высокая Контроль Хороший эффект при многих ++ ++ доза один раз в день активности ревматических заб-х; меньше НР, заболевания чем при разделении на неск. приемов Умеренная/высокая Быстрый контроль Большой эффект, чем при +++ доза в неск. приемов активности заб-я однократном приёме эквивалентной дозы «Мини-пульс» Быстрый контроль Более быстрый эффект; возможность +++ ++ (100– 200 мг предни- активности последующего использования низкой золона в теч. 2– 5 тяжёлого поддерживающей дозы дней) заболевания Внутримышечно депо- Ограниченное Временное улучшение состояния ++ ++

Диссоциированные ГР-лиганды (по Schacke H. , 2006) ГР-лиганд Произв-ль Эффект Источник RU 24858 Sanofi- In vitro: диссоциации Belvisi M. G. 2001. Aventis трансактивации и трансрепресии In vivo: противовоспалительна я активность RU 24782 Sanofi- То же Vayssiere B. M. Aventis 1997, Al-438 Abbot AG То же + уменьшение Coghlan M. J. . побочных эффектов 2003, ZK 216348 Schering AG То же Schake H. 2004, Compound 25 Merck То же Ali A. 2004 research laboratories

Ребенок, БА, эффективная терапия ингаляционным КС - беклометазона дипропионатом. Какой из следующих побочных эффектов вызывает особое беспокойство? А. Гипогликемия. Б. Гирсутизм. С. Подавление роста. Д. Кушинга с-м. Е. катаракта

Мифепристон

Коактиваторы P 4 RNA PR PR Pol 2 ГЧЭ PR RU-486 Корепрессоры

1. Созревание шейки матки 2. Координированные сокращения миометрия

В клинике мифепристон применяется в качестве: 1) ингибитора имплантации; 2) контрацептивного средства; 3) средств, прерывания беременности разных сроков по медицинским показаниям; 4) препаратов, применяемых при болезни Иценко-Кушинга; 5) в терапии гиперпластических процессов тканей репродуктивного тракта.