Гормональные препараты их синтетические аналоги и антагонисты Лектор

Гормональные препараты, их синтетические аналоги и антагонисты Лектор: доцент каф. фармакологии и фармации, к. м. н. Варфоломеева Н. А.

План лекции 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Препараты гормонов гипоталамуса Препараты гормонов гипофиза Препараты гормонов щитовидной железы Препараты гормонов паращитовидных желез Препараты гормонов поджелудочной железы Препараты кортикостероидов Препараты гормонов половых желез Анаболические стероиды

Гормональные вещества по химической структуре: • белковой и пептидной структуры (гипоталамогипофизарной системы, поджелудочной железы, парафолликулярных клеток щитовидной железы, паращитовидной железы) • производные аминокислот (гормоны щитовидной железы) • стероиды (глюкостероиды, минералокортикоиды, половые гормоны)

Гормональные вещества Регуляция деятельности желез внутренней секреции: 1. рилизинг-факторы гипоталамуса 2. тропные гормоны гипофиза 3. отрицательная обратная связь периферических ЖВС с гипоталамо-гипофизарной системой ЖВС – железы внутренней секреции

Гормональные вещества Взаимодействие гормонов с R ЦПМ: 1) гормоны → рецепторы → аденилатциклаза → далее 2 пути: → повышение концентрации ц. АМФ → активация киназ → движение Ca 2+ → активация киназ 2) гормон → внеклеточные рецепторы → ядро, регуляция транскрипции РНК в ядре → образование специфических белков (ГК вызывают выработку кортинов (липокортина)

Гормональные вещества • ЛП гормонов и их синтетических заменителей → гормональные препараты • заместительная терапия • патогенетическая терапия (глюкокортикоиды при воспалительных заболеваниях) • антагонисты гормональных препаратов

Гормональные препараты белковой и пептидной структуры

Препараты гормонов гипоталамуса Препараты рилизинг-либеринов • ПРОТИРЕЛИН • ГОЗЕРЕЛИН (ЗОЛАДЕКС), ТРИПТОРЕЛИН Препараты рилизинг-статины • СОМАТОСТАТИН • ОКТРЕОТИД, ЛАНРЕОТИД • БРОМОКРИПТИН (ПАРЛОДЕЛ) • КАБЕРГОЛИН (ДОСТИНЕКС) • ДАНАЗОЛ

Препараты гормонов передней доли гипофиза Передняя доля гипофиза выделяет: 1. СТГ (соматотропин, гормон роста) 2. Пролактин (лактогенный гормон) 3. ФСГ 4. ЛГ 5. ТТГ (тиротропин) 6. АКТГ

Препараты гормонов передней доли гипофиза 1. СТГ: СОМАТРОПИН (ГЕНОТРОПИН) 2. Пролактин: ЛАКТИН 3. ФСГ: ФОЛЛИТРОПИН БЕТА (ПУРЕГОН), УРОФОЛЛИТРОПИН 4. ЛГ: ГОНАДОТРОПИН ХОРИОНИЧЕСКИЙ (ПРЕГНИЛ, ХОРАГОН) 5. ТТГ: РИФАТИРОИН 6. АКТГ: ТЕТРАКОЗАКТИД (СИНАКТЕН-ДЕПО)

Препараты гормонов задней доли гипофиза Окситоцин • ОКСИТОЦИН • ДЕМОКСИТОЦИН (ДЕЗАМИНООКСИТОЦИН) Вазопрессин, АДГ: • ТЕРЛИПРЕССИН (РЕМЕСТИЛ) • ДЕСМОПРЕССИН Препараты гормонов эпифиза Мелатонин: • МЕЛАКСЕН

Препараты гормонов щитовидной железы Препараты фолликулярных гормонов щитовидной железы Гормоны фолликулов ЩЖ: трийодтиронин (Т 3) и тироксин (Т 4) Тиреоидные гормоны (в основном Т 3) → действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы клеток различных тканей.

Препараты гормонов щитовидной железы • ЛЕВОТИРОКСИН (L-ТИРОКСИН) • ЛИОТИРОНИН (ТРИЙОДТИРОНИН) • ТИРЕОТОМ: комбин. 40 мкг лиотиронина и 120 мкг левотироксина • ТИРЕОКОМБ: комбин. лиотиронин (10 мкг), левотироксин (70 мкг) и йодид калия (150 мкг)

Антитиреоидные средства • Производные тиомочевины ТИАМАЗОЛ (МЕРКАЗОЛИЛ) • Препараты йода КАЛИЯ ЙОДИД, НАТРИЯ ЙОДИД

Препараты гормонов щитовидной железы • Препараты гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы Кальцитонин (кальцитрин): МИАКАЛЬЦИК Препарат гормонов паращитовидных желез Паратгормон: ПАРАТИРЕОИДИН

Препараты гормонов поджелудочной железы Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции β-клетки островков Лангерганса → инсулин -клетки → глюкагон

Физиологическая секреция инсулина Нормальные значения глюкозы плазмы крови 4, 0 - 6, 8 /< 7, 8 ммоль/л СД > 7, 0 / 11, 1 ммоль/л Прандиальные пики Базальная секреция 06. 00 09. 00 завтрак 12. 00 15. 00 обед 18. 00 ужин 21. 00 24. 00 03. 00 06. 00

Историческая справка 1869 г. – П. Лангерганс 1921 – 1923 – Ф. Бантинг, Ч. Бэст, Д. Мак. Леод, Дж. Коллип разработали первый препарат инсулина 1936 -1946 гг. – разработка препаратов инсулина длит. действия 1960 гг. – расшифрована аминокислотная последовательность инсулина 1970 гг. – разработка методов хроматограф. очистки инсулина и расшифровка пространственной структуры инсулина 1980 гг. – расшифрована последовательность гена инсулина и разработана технология получения челов. рекомбинантных инсулинов 1990 гг. – разработка аналогов инсулина Фредерик Бантинг и Чарльз Бэст в лаборатории

Препараты гормонов поджелудочной железы Инсулин → ↑ рецепторы клеточных мембран (через ц. АМФ) 1. Способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за искл. ЦНС), облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембраны 2. ↓ глюконеогенез в печени 3. ↑образование гликогена и его отложение в печени 4. Способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму

Препараты гормонов поджелудочной железы Инсулин → обмен веществ Гепатоциты • • Адипоциты глюконеогенез↑ гликогенолиз↑ гликогенез↑ липолиз↓ распад белка↓ • захват глюкозы↑ • синтез глицерина↑ • синтез ТАГ↑ • синтез жирных кислот↑ • липолиз↓ Скелетные мышцы • захват глюкозы↑ • гликолиз↑ • гликогенез↑ • захват АК↑ • синтез белка↑

Классификация препаратов инсулина по происхождению • Инсулины животного происхождения: Бычьи Свиные (монокомпонентные) • Инсулины человеческие Генноинженерные Биосинтетические (модифицированные на основе свиных) • Аналоги инсулина – модифицированные генноинженерные инсулины

Препараты инсулина (аналоги инсулина) Инсулин Лиз. Про (Хумалог) Инсулин аспарт (Новорапид) Инсулин глулизин (Апидра) Начало действия через 15 минут Длительность действия 3 -4 часа Короткого действия Актрапид НМ Хумулин R Инсуман рапид Начало действия через 30 минут Длительность действия 6 -8 часов Средней продолжительности действия Протафан Хумулин H Инсуман базаль Начало действия через 2 -8 часов Длительность действия 12 -24 часа Длительного действия Инсулин гларгин (Лантус) Инсулин детемир (Левемир) Начало действия через 2 часа Длительность действия 16 -24 часа Ультракороткого действия (аналоги инсулина)

Продолжительность действия препаратов инсулина Инсулин короткого действия Инсулин средней длительности Инсулин длительного действия

Препараты гормонов поджелудочной железы Осложнения инсулинотерапии: • аллергические реакции • гипогликемия: дрожь, потливость, психомоторное возбуждение и быстрая потеря сознания • липодистрофия • инсулиновые отеки • хроническая передозировка инсулина (синдром Самоджи)

ЛС для лечения сахарного диабета II типа • ЛС, усиливающие секрецию эндогенного инсулина 1. Производные сульфонилмочевины: I генерация ХЛОРПРОПАМИД II генерация ГЛИБЕНКЛАМИД (МАНИНИЛ), ГЛИКВИДОН (ГЛЮРЕНОРМ), ГЛИКЛАЗИД (ДИАБЕТОН), ГЛИПИЗИД (ГЛИБЕНЕЗ) III генерация ГЛИМЕПИРИД (АМАРИЛ)

ЛС для лечения сахарного диабета II типа • Средства, усиливающие усвоение глюкозы периферическими тканями Бигуаниды: МЕТФОРМИН (СИОФОР, ГЛЮКОФАЖ, ФОРМИН) • Средства, уменьшающие всасывание глюкозы Ингибиторы альфа-гликозидазы: АКАРБОЗА (ГЛЮКОБАЙ)

Гормональные препараты стероидной структуры

Кортикостероиды • минералокортикоиды – альдостерон – дезоксикортикостерон • глюкокортикоиды – гидрокортизон • половые гормоны – андростерон – андростендион – эстрон – прогестерон

Минералокортикоиды • ДЕЗОКСИКОРТОН • ФЛУДРОКОРТИЗОН (КОРТИНЕФФ) • СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон) антагонист МК

Глюкокортикоиды По происхождению: 1) препараты глюкокортикоидных гормонов ГИДРОКОРТИЗОН (ацетат, гемисукцинат) 2) синтетические ПРЕДНИЗОЛОН (дегидрокортизон) ДЕКСАМЕТАЗОН (содержит F) ТРИАМЦИНАЛОН ФЛУОЦИНОЛОН ФЛУМЕТАЗОН

Глюкокортикоиды Механизм действия глюкокортикоидов (метаболический эффект): • ГК → клетка → цитоплазматические рецепторы → ядро → действие на ДНК → изменение транскрипции → трансляция белков-медиаторов

Глюкокортикоиды Эффекты: 1) влияние на метаболизм, водно-солевой баланс, органы и ткани мишени 2) противовоспалительное и иммунодепрессивное действие 3) угнетение продукции АКТГ и гипоталамических факторов

Глюкокортикоиды Влияние на белковый обмен: • • • снижение синтеза повышенный распад катаболическое действие → атрофия мышц Углеводный обмен: • • • повышение глюкозы в крови ( «стероидный диабет» ) повышение секреции инсулина повышенный синтез гликогена способствуют образованию глюкозы в печени уменьшают захват глюкозы тканями

Глюкокортикоиды Жировой обмен: Катехоламины → ц. АМФ↑ → ГК Повышение активности киназ → повышение активности липазы → перераспределение жира ↑отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе, ↓жирового слоя на конечностях

Глюкокортикоиды 1. Водно-солевой баланс (+МК): реабсорбции Na+ и воды, выделения K+ в почках ОТЕКИ, АД, ГИПОГЛИКЕМИЯ 2. Водно-солевой баланс (+МК): ↓всасывания Ca 2+ в ЖКТ, выделения Ca 2+ почками ОСТЕОПОРОЗ

Глюкокортикоиды Регуляторное действие: • снижение вазодилятации и экссудации жидкости • в очаге о. воспаления – снижение входа и активности лимфоцитов • в очаге хронического воспаления – снижение активности мегакариоцитов, снижение пролиферации сосудов, снижение фиброза • в лимфатических тканях – снижение клональной экспансии T- и B-лимфоцитов, снижение активности цитокиносекретирующих T-лимфоцитов

Глюкокортикоиды Противовоспалительное действие: Ингибирование ГКС Липокор тины Фосфолипиды Фософолипаза А 2 Арахидоновая кислота Циклические эндопероксиды PG Воспаление Отёк Боль Лихорадка

Глюкокортикоиды Противоаллергическое действие: • тучные клетки – ↓числа • эффекторные клетки – ↓числа клеток, снижение секреции медиаторов (гистамин, лейкотриенов) • эндотелий – ↓повышенной проницаемости • гладкие мышцы – повышение экспрессии β-АР • слизистые клетки – ↓секреции ГНТ: • ↓пролиферации и дифференцировки B-лимфоцитов и родукции Ig. E • ↓выделения БАВ из сенсибилизированных клеток • ↓взаимодействия БАВ с рецепторами

Глюкокортикоиды • • Иммуносупрессивное действие: Клеточный иммунитет (ГЗТ) ↓ продукции IL-1, 2 ↓ пролиферации T-лимфоцитов ↓ высвобождения БАВ ↓ общего числа лимфоцитов ↓ взаимодействия с АГ подавление миграции макрофагов, накопления Противошоковое действие: стимуляция сократимости сердца способность повышать АД

Глюкокортикоиды Показания к применению: 1. Заместительная терапия (болезнь Аддисона) 2. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие • БА • Местное воспаление (кожа, глаза, ЛОР) • Аллергические реакции, тяжелый зуд • Аутоиммунные реакции, системные заболевания соединительной ткани (коллагенозы: системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит) • Реакции отторжения

Глюкокортикоиды Показания к применению: 3. Онкология • + противоопухолевые ЛВ (болезнь Ходжкина, лимфолейкоз) • снижение ВЧД при опухолях 4. Шок (АШ, травматический, ожоговый) 5. Вирусный гепатит 6. Острые лейкозы 7. Способны вызывать нейтрофилёз (повышение нейтрофилов) → при лейкопениях с агранулоцитозом 8. Повышают количество ретикулоцитов → при гемолитической анемии

Глюкокортикоиды Побочные эффекты: • обострения ЯБ ( PGI 2, PGE 2 – гастропротекторы; катаболизм) • снижение иммунитета (снижение продукции ИФН-γ, снижение числа NK); в т. ч. местного (может развиваться кандидоз) • повышение свертываемости крови • синдром Иценко-Кушинга • стероидный диабет (глюкозурия, гипергликемия) • остеопороз (угнетают активность остеобластов; нарушается образование белкового матрикса костной ткани; переломы бедренной кости, деформации позвоночника) • снижение мышечной массы • снижение процессов регенерации • снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (иммуносупрессорное действие)

Глюкокортикоиды • нарушения менструального цикла • ожирение ( «лунообразное лицо» , «горб бизона» ) • психические расстройства (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными попытками), внутричерепная гипертензия • катаракта, глаукома • доброкачественная внутричерепная гипертензия • некроз головки бедренной кости • истончение кожи конечностей, голосовых связок • артериальная гипертензия, отеки (МК-активность) • атрофия надпочечников • разное: аппетит, ВГД, ВЧД, гипокалиемия, свертываемость крови, содержание в крови лимфоцитов, эозинофилов, но уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие эпифизов)

Препараты половых гормонов Формы гормонотерапии: • заместительная • подавляющая • фармакодинамическая

Препараты женских половых гормонов • • ЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЭСТРАДИОЛА ДИПРОПИОНАТ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ ГЕКСЭСТРОЛ (СИНЭСТРОЛ) КЛИМЕН, КЛИМОНОРМ, ТРИСЕКВЕНЕ АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ • КЛОМИФЕН, ТАМОКСИФЕН

Препараты женских половых гормонов ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ • • ПРОГЕСТЕРОН ОКСИПРОГЕСТЕРОНА КАПРОНАТ АЛЛИЛЭСТРЕНОЛ (ТУРИНАЛ) ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ, ЛИНЕСТРЕНОЛ, НОРЭТИСТЕРОН АНТИГЕСТАГЕННЫЙ ПРЕПАРАТ • МИФЕПРИСТОН

Оральные контрацептивы Классификация: • эстроген-гестагенные препараты • посткоитальные контрацептивные средства Эстроген-гестагенные контрацептивы • монофазные препараты Логест, ригевидон, марвелон, нон-овлон, овидон • двухфазные препараты Антеовин, дивина • трехфазные препараты Тризистон, триквилар, трирегол

Препараты мужских половых гормонов Андрогенные препараты • ТЕСТОСТЕРОНА ПРОПИОНАТ • МЕТИЛТЕСТОСТЕРОН Антиандрогенные препараты • ЦИПРОТЕРОН, ФЛУТАМИД • ФИНАСТЕРИД (ПРОСКАР) Анаболические стероиды • РЕТАБОЛИЛ • ФЕНОБОЛИН

Спасибо за внимание!