ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ Глюконеогенез -це метаболічний шлях який призводить

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ

Глюконеогенез -це метаболічний шлях, який призводить до утворення глюкози з невуглеводних сполук. Такими продуктами або метаболітами є в першу чергу молочна і піровиноградна кислоти, глікогенні амінокислоти, гліцерол і ряд інших сполук. Іншими словами, попередниками глюкози в глюконеогенезі может бути піруват або будь-яка сполука, що перетворюється в процесі катаболізму в піруват чи один із проміжних продуктів циклу трикарбонових кислот.

У хребетних найбільш інтенсивно глюконеогенез протікає в клітинах печінки і нирок (в корковій речовині). Більшість стадій глюконеогенезу - обернені реакції гліколізу. Тільки 3 реакції гліколізу (гексокіназна, фосфофруктокіназна і піруваткіназна) необоротні, тому в процес глюконеогенезу на 3 етапах використовуються інші ферменти.

Синтез фосфоенолпірувату відбувається в декілька етапів: 1) Перетворення пірувата в оксалоацетат. Піруват карбоксилюється піруваткарбоксилазою при участі АТФ : Піруваткарбоксилаза, яка каталізує цю реакцію, є аллостеричним мітохондріальним ферментом. В якості аллостеричного активатора даного фермента необхідний ацетил-Ко. А.

Пердбачуваний механізм роботи піруваткарбоксилази

Мембрана мітохондрій непроникна для оксалоацетату, що утворився. Останній тут же, в мітохондріях, відновлюється до малату, який легко виходить з мітохондрії через мітохондріальну мембрану:

В цитозолі відношення НАДН/НАД+ дуже мале, в малат знову окислюється за участі цитоплазматичної НАД-залежної малатдегідрогенази:

Потім оксалоацетат в результаті декарбоксилювання і фосфорилювання під впливом ферменту фосфоенолпіруваткарбоксилази перетворюється в фосфоенолпіруват в цитозолі клітини. Донором фосфатного залишку в реакції слугує гуанозинтрифосфат (ГТФ):

Фосфоенолпіруват, утворений із пірувату, в результаті ряду оборотних реакцій гліколізу перетворюється у фруктозо-1, 6 бісфосфат. Далі слідує фосфофруктокіназна реакція, яка необоротна. Глюконеогенез йде в обхід цій реакції. Перетворення фруктозо-1, 6 -біс-фосфату у фруктозо-6 -фосфат каталізується специфічною фосфатазою:

В наступній оборотній стадії біосинтезу глюкози фруктозо-6 фосфат переходить в глюкозо-6 -фосфат в реакції, каталізується глюкозо-6 -фосфат-ізомерази. Останній може дефосфорилюватися під впливом ферменту глюкозо-6 -фосфатази:

Загальна схема глюконеогенезу

Регуляція глюконеогенезу. Роль аллостеричного активатора піруваткарбоксилази виконує ацетил-Ко. А. У відсутності ацетил-Ко. А фермент майже повністю позбавлений активності. Коли в клітині накопичується мітохондріальний ацетил-Ко. А, біосинтез глюкози із пірувату посилюється. Відомо, що ацетил-Ко. А одночасно є негативним модулятором піруватдегідрогеназного комплексу. Накопичення ацетил-Ко. А сповільнює окислювальне декарбоксилювання пірувату, що також сприяє активації глюконеогенезу.

Інший важливий момент в регуляції глюконеогенезу – реакція, що каталізується фруктозо-1, 6 -бісфосфатазою – ферментом, який інгібується АМФ. Протилежну дію АМФ має на фосфофруктокіназу, тобто для цього ферменту він є аллостеричним активатором. При низькій концентрації АМФ і високому рівні АТФ відбувається стимуляція глюконеогенезу. Навпаки , коли величина відношення АТФ/АМФ мала, в клітині спостерігається розщеплення глюкози. Глюконеогенез і гліколиз регулюються реципрокно, так що, якщо активність одного з шляхів відносно знижується, то активність іншого шляху підвищується.

Фруктозо-2, 6 -бісфосфат активує фосфофруктокіназу і інгібує фруктозо-1, 6 -бісфосфатазу. Підвищення в клітині рівня фруктозо-2, 6 -бісфосфату сприяє посиленню гліколізу і зменшенню швидкості глюконеогенезу.

Фруктозо-2, 6 -бісфосфат — це метаболіт, утворений з фруктозо-6 фосфата і виконує тільки регуляторні функції. Утворення фруктозо-2, 6 -бісфосфату шляхом фосфорилювання фруктозо-6 фосфата каталізує біфункціональний фермент (БІФ), який каталізує також і оборотну реакцію. В реакції фосфорилювання фруктозо-6 -фосфату з використанням АТФ БІФ проявляє кіназну активність, а при дефосфорилюванні утвореного фруктозо-2, 6 -бісфосфату — фосфатазну. Це і вмзначило назву ферменту — біфункціональний.

Кіназна активність БІФ проявляється, коли фермент знаходиться в дефосфорильованій формі (БІФ-ОН). Дефосфорильована форма БІФ характерна для періоду, коли інсулін/глюкагоновий індекс високий. В цей період кількість фруктозо-2, 6 -бісфосфату збільшується. При низькому інсулін/глюкагоновому індексі, характерному для періоду тривалого голодання, відбувається фосфорилювання БІФ, і він функціонує як фосфатаза. Результатом є зниження кількості фруктозо-2, 6 -бісфосфату.

Глюконеогенез може регулюватися і непрямим шляхом. Фермент гліколізу піруваткіназа існує в 2 формах – L і М. Форма L (від англ. liver – печінка) переважає в тканинах, здатних до глюконеогенезу. Ця форма інгібується надлишком АТФ і деякими амінокислотами, наприклад аланіном. М-форма (від англ. muscle – м`язи) такій регуляції не підкоряється. В умовах достатнього забезпечення клітини енергією відбувається інгібування L-форми піруваткінази. Як наслідок інгібування - сповільнюється гліколіз і створюються умови, що сприяють глюконеогенезу.

Лактат, утворений в інтенсивно працюючих м*язах чи в клітинах з переважаючим анаеробним способом катаболізма глюкози, надходить в кров, а потім в печінку. В печінці відношення NАDН/NАD+ нижче, чим в скороченому м*язі, тому лактатдегідрогеназна реакція протікає в зворотному напрямі, тобто в сторону утворення пірувату із лактату. Далі піруват включается в глюконеогенез, а утворена глюкоза надходить в кров і поглинається скелетними м*язами. Ця послідовність подій називається глюкозо-лактатним циклом, або циклом Корі

Окислювальне декарбоксилювання піровиноградної кислоти

Окислення пірувата до ацетил-Ко. А відбувається за участі мультіферментної системи- ≪піруватдегідрогеназний комплекс≫ Пируват + НАД+ + HS-Ko. A –> Ацетил-Ко. А + НАДН + Н+ + СO 2 Утворений в процесі ацетил-Ко. А окислюється з утворенням СО 2 і Н 2 О. Повне окиснення ацетил-Ко. А відбувається в циклі трикарбонових кислот (цикл Кребса). Цей процес, так же як окислювальне декарбоксилювання пірувату, проходить в мітохондріях клітин

Е 1 - пируватдегидрогеназа; Е 2 - дигидролипоилацетилтрансфсраза; Е 3 - дигидролипоилдегидрогеназа Коферменты: ТПФ, амид липоевой кислоты, коэнзим А, ФАД, НАД 1 -4 - стадии процесса