Глутаматергическая система в патогенезе и фармакотерапии шизофрении Выполнила

Глутаматергическая система в патогенезе и фармакотерапии шизофрении Выполнила: студентка 6 курса лечебного факультета 43 группы Давыдова М. Ю. Преподаватель: Балабанова В. В.

Недостатки дофаминовой гипотезы: • объясняет только положительные симптомы; • 30% пациентов лишь частично или вовсе не отвечают на антипсихотическую терапию; • не может объяснить нейроанатомические изменения у пациентов с шизофренией.

Глутаматергичекая гипотеза патогенеза шизофрении Гипофункция Гиперфункци я глутаматергическ ой системы глутаматергическ Рецепторы глутамата ой системы Ионотропные: NMDA, AMPA Метаботропные

Строение NMDA -рецептора NR 1, NR 2 – субъединицы рецептора; сайты связывания глутамата (Glu), глицина (Glycine), фенциклидина (PCP), Mg 2+ , Zn 2+, сайты полиаминов (Polyamine)

Появление глутаматергической теории • Конец 1950 -х годов – синтез анестетика фенциклидина (phencyclidine (PCP)), который так же стал известен как «ангельская пыль» , и кетамина (Chen, Weston, 1960). • 1962 год - Демонстрация способности этих соединений вызывать психозы у человека (E. Luby et al). • Середина 1960 -х годов - эффекты менее мощного производного PCP кетамина описаны как "диссоциативные"(E. Domino et al). • 1979 год - Открытие PCP-рецепторов (Zukin, Zukin).

Фенциклидин-индуцируемые психозы 1978 год - были обследованы 9 человек, принимавших фенциклидин. Они проявляли враждебность, ажитацию, испытывали бред воздействия и религиозынй бред. 6 человек сообщили о слуховых галлюцинациях, 4 были дезориентированы, по крайней мере, в 1 сфере. Несмотря на лечение антипсихотическими препаратами, психотические эпизоды сохранялись в течение более чем 30 дней. Phencyclidine-induced psychosis. (Allen R. M. , Young S. J. , 1978)

1980 год – Кимом, Корнхаубером и коллегами впервые высказана идея о глуматергическом нарушении при шизофрении. Был определен пониженный уровень глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости по сравнению с нормальными людьми.

1991 год – в отличие от амфетамининдуцируемого психоза фенциклидининдуцированный психоз включает как позитивные (галлюцинации, бред), так и негативные (эмоциональная холодность, снижение двигательной активности) шизофренические симптомы, а также формальные расстройства мышления и нейропсихологический дефицит. При субмикромолярных концентрациях фенциклидин избирательно взаимдействует с РСР-рецептором. Связывание этого рецептора фенциклидином вызывает неконкурентное ингибирование NMDA-опосредованной нейтрансмиссии. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia (Javitt, Zukin , 1991)

Блокада других типов рецепторов глутамата В экспериментах на животных было показано, что блокада других типов рецепторов глутамата, например метаботропного рецептора m. Glu. R 5, приводит к таким же изменениям форм поведения животных, которые имитируют признаки социальной изоляции, характерные для шизофрении. The Selective m. Glu 5 Receptor Antagonist MTEP, Similar to NMDA Receptor Antagonists, Induces Social Isolation in Rats (E. Koros, H. Rosenbrock, G. Birk, C. Weiss, F. Sams. Dodd, 2006)

Гипотеза гипофункции глутаминергической системы 2006 год - агонисты NMDAглицин сайтов способны снижать тяжесть негативных симптомов при этом заболевании. Были опубликованы клинические испытания нескольких агонистов сайта глицина на NMDAрецепторе, в том числе глицин, D-серин, Dаланин. (Is the glycine site half saturated or half unsaturated? Effects of glutamatergic drugs in schizophrenia patients. Javitt D. C. , 2006)

2006 год - определение эффективности глутаматэргических средств в лечении шизофрении. Были включены 18 краткосрочных испытаний с максимальной продолжительностью 12 недель. Во всех испытаниях были использованы глицин, D-серин, D-циклосерин. Д-циклосерин, частичный агонист глицина на NMDAрецепторах, оказался неэффективным по отношению к симптомам шизофрении. Глицин и D-серин показали некоторые эффекты в снижении негативных симптомов шизофрении, но величина эффекта была умеренной. Имеющиеся данные рейтинговой шкалы позитивных симптомов и когнитивного функционирования не указывают на статистически значимое влияние глицина или D-серина. (Glutamatergic drugs for schizophrenia. Tuominen H. J. , Tiihonen J, Wahlbeck K. , 2006)

Гипотеза гиперфункции глутаматергической системы • В исследовании на грызунах было выявлено, что действие антагонистов NMDA-рецепторов приводит к увеличению внеклеточного глутамата в стриатуме и префронтальной коре (Bustos et al. , 1992; Moghaddam et al. , 1997), и увеличению глутамина в префронтальной коре (Iltis et al. , 2009). • Исследования, проведенные на здоровых участниках с использованием ПМРспектроскопиb, показали увеличение глутамата и глутамин в передней части поясной извилины после введения субанестетической дозы кетамина (Rowland et al. , 2005; Stone et al. , 2012).

Гипофункция NMDA-рецепторов, расположенных на интернейронах гамма-аминомасляной кислоты приводит к стимуляции пирамидальных нейронов, и следствием является парадоксальное увеличение глутаматергической активности. Capturing the Angel in “Angel Dust”: Twenty Years of Translational Neuroscience Studies of NMDA Receptor Antagonists in Animals and Humans (B. Moghaddam, J. H. Krystal, 2012)

Дефицит NMDAрецепторов на ГАМК интернейронах опосредует высвобождение глутамата в гиппокампе, дезорганизуя активность коры.

Уровень глутамата у больных шизофренией • Результаты ПМР-спектроскопических исследований у больных шизофренией сообщают о повышенном уровне глутамата у нелеченных антипсихотиками субъектов в течение первых эпизодов психоза, а также у людей с высоким риском психоза (Фуэнте-Сандоваль др 2011, 2013 a; Кегелес др 2012; . . Kraguljac др 2013; . Purdon др, 2008). • ПМР-спектроскопические исследования также продемонстрировали более высокие уровни глютамина у нелеченных пациентов с шизофренией (Барта и др. ,

Исследования пациентов с шизофренией, получавших антипсихотическую терапию, сообщили об уменьшении уровня глутамата, сравниваемого со здоровыми. Были исследованы 24 пациента с первым эпизодом психоза, не получавших терапию, и 18 здоровых людей. Участники прошли 2 МРС-исследования: пациенты были обследованы исходно и через 4 недели после терапии рисперидоном. Пациенты с первым приступом психоза имели более высокие уровни глутамата в стриатуме и мозжечка до лечения по сравнению с контролем. После клинически эффективной антипсихотической терапии, уровень глутамата значительно снизился в стриатуме, без значительного изменения в мозжечке. (Glutamate Levels in the Associative Striatum Before and After 4 Weeks of Antipsychotic Treatment in First-Episode Psychosis C. Fuente-Sandoval, P. León-Ortiz, M. Azcárraga, S. Stephano, R. Favila, L. Díaz-Galvis, P.

Уровень глутамата у пациентов, резистентных к терапии Некоторые исследования обнаружили более высокий уровень глутамата в передней части поясной извилины у терапевтически резистентных пациентов (Demjaha et al. , 2014; Egerton et al. , 2012). Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов, резистентным к терапии, болезнь может иметь иной патогенез, нежели у пациентов, которые хорошо реагируют на антипсихотические препараты, и нуждаются в смене схемы лечения.

60 пациентов, резистнтных к терапии клозапином, в течение 24 недель получали ламотриджин - противосудорожное средство, стабилизатор пресинаптических мембран, уменьшающий повышенное выделение глутамата Полученные результаты показали благотворное влияние на негативную и продуктивную симптоматику. Наблюдалось также улучшение некоторых когнитивных функций: внимание, речь и исполнительность. (The effect of lamotrigine augmentation of clozapine in a sample of treatment-resistant schizophrenic patients. R. Zoccali, M. R. Muscatello, A. Bruno, R. Cambria, U.

Эксайтотоксичность Термин введен Джоном Олни (Olney, 1969; Olney, Sharp, 1969) Чрезмерное высвобождение возбуждающих аминоксислот (глутамата и аспартата) приводит к значительному увеличению внутриклеточного кальция, что участвует в запуске каскада событий, которые в конечном счете приводят к смерти клеток

Чрезмерное высвобождение глутамата Гиперактивация NMDA рецепторов Снятие Mg 2+ -блока Вход и накопление внутриклеточного Сa 2+ Активация ряда ферментов (эндонуклеаз, фосфолипаз, протеаз) Апоптоз или некроз нейрона

Апоптоз при шизофрении • Проапоптотических триггеры могут привести к локализованной апоптической деятельности, которая приводит к нейронным и синаптическим потерям. (Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia. Jarskog L. F. , Glantz L. A. , Gilmore J. H. , Lieberman J. A. 2005) • Посмертные исследования мозга больных шизофренией обнаружили изменения в числе синаптических связей и снижении числа клеток глии без признаков глиоза. Имеются данные о потери объема гиппокампа, свидетельства пониженния нейротрофических и антиапоптотических факторов, даные за потерю нейропилей и повышенную текучесть мембраны в начале болезни, которые потенциально соотносится с увеличена апоптотической активности. (Incipient neurovulnerability and neuroprotection in early psychosis. Berger G. E. , Wood S. , Mc. Gorry P. D. 2003)

• Нейровизуальные исследования показывают уменьшение объема как подкорковых структур (гиппокамп, талямус), так и префронтальных участков коры (поясная извилина) у больных шизофренией, причем выраженность этих изменений коррелирует со степенью нарушения социального функционирования больных. (Grey matter and social functioning correlates of glutamatergic metabolite loss in schizophrenia. Aoyama N. , Théberge J. , Drost D. J. , Manchanda R. , Northcott S. , Neufeld R. W. , Menon R. S. , Rajakumar N. , Pavlosky W. F. , Densmore M. , Schaefer B. , Williamson P. C. 2011)

Эксайтотоксичность, индуцированная антипсихотической терапией

Активация микроглии при шизофрении Причиной противоречивости данных может быть региональная специфичность астроглиальной реакции. Микроглия чувствительна к активности глутаматергической нейропередачи, что особенно интересно в свете глутаматергической гипотезы шизофрении.

• Активация микроглии либо повышение плотности микроглиальных клеток были обнаружены в посмертных исследованиях. (Bayer T. A. , Buslei R. , Havas L. , Falkai P, 1999) • Повышение числа микроглиальных клеток в передней части поясной извилины и медиодорсальном таламусе было обнаружено у лиц, страдавших шизофренией и покончивших жизнь самоубийством в состоянии острого психоза. (Steiner J. , Bielau H. , Brisch R. , 2008) • Микроглия остается в активированном состоянии на протяжении 5 лет после манифестации заболевания. (Muller N. , Ackenheil M. , 1998) • Антагонисты NMDA-рецепторов в экспериментальных исследованиях показали способность индуцировать активацию микроглии. (Nakki R. , Koistinaho J. , Sharp F. R. , Sagar S. M. , 1995)

Микроглия экспрессирует практически все известные рецепторы глутамата, его переносчики, а также ферменты глутамат-глутаминового цикла. Клетки микроглии наряду с астроцитами служат основным поставщиком глицина и D-серина - коагонистаов NMDAрецепторов. Непосредственная стимуляция микроглии глутаматом или антагонистами глутаматных рецепторов в исследованиях на культуре клеток приводит к структурным изменениям в клетке. Повышение экспрессии серинрацемазы (фермента синтеза Dсерина) в мозге и не исключена возможность «токсического» влияния локально гиперактивированной микроглии на прилежащие клетки мозга за счет экспрессии потенциальных нейротоксинов. (Значение реактивности микроглии в патогенезе мозга при шизофрении.

Астроцитарная глия гиппокампа Были изучены образцы ткани гиппокампа из левого полушария мозга в 25 случаях шизофрении (12 женщин и 13 мужчин) и 25 — без психической патологии (5 женщин и 20 мужчин). Основной результат настоящего исследования — обнаружение достоверного увеличения в мозге больных шизофренией объемной фракции астроцитов на 20% и их численной плотности на 28% в пирамидном слое СА 3 области гиппокампа, наиболее чувствительной в плане нарушений глутаматергической нейромедиации, - локальный астроглиоз. (Астроцитарная глия гиппокампа при шизофрении. Н. С. Коломеец)

Индивидуальны е значения объемной фракции (а) и численной плотности (б) астроцитов в контроле и при шизофрении.

Астроциты регулируют концентрацию внеклеточного глутамата и осуществляют защиту клеток мозга от токсического действия избыточного глутамата. В гиппокампе больных шизофренией показано снижение содержания и активности ферментов, отвечающих за метаболизм лигандов (D-серина и N-ацетил-аспартата) NMDA глутаматных рецепторов. Описанные изменения активности и содержания этих ферментов сопровождались увеличением их экспрессии, что расценивается авторами как компенсаторная реакция, направленная на поддержание специфической активности крупных пирамидных нейронов и их «выживания» в условиях нарушения глутаматергической нейромедиации.

Таким образом, несмотря на множество аргументов в пользу гипофункции глутоматергической системы как основного патогенетического механизма при шизофрении, есть и противоположная точка зрения - гиперфункция этой системы в некоторых отделах мозга вносит значительный вклад в формирование определенных элементов клинической картины заболевания. Можно предположить, что существуют подгруппы пациентов, страдающих шизофренией, у которых ведущую роль в патогенезе имеет либо то либо другое состояние глютаминергической системы.

Мемантин - преимущественно блокирует NMDAрецепторы, регулирующие функцию катионных каналов; - способен замедлять когнитивное снижение при деменции вследствие своей способности блокировать чрезмерный ток ионов кальция через канал, проницаемость которого регулируется NMDA рецепторами (Memantine for dementia. Mc. Shane R. , Areosa Sastre A. , Minakaran N. , 2006); - способен улучшать непроизвольное внимание (Effects of NMDA receptor antagonist memantine on mismatch negativity. Korostenskaja M. , Nikulin V. V. , Kicić D. , Nikulina A. V. , Kähkönen S. , 2007)

Эффективность присоединения мемантина в схему терапии • Отрицательный результат у больных с ведущей резидуальной параноидной симптоматикой. (Lieberman J. A. и коллеги, 2009) • Отрицательный результат в попытке улучшить когнитивные функции на фоне массивной терапии типичными нейролептиками. (Lee J. G. и коллеги, 2012) • Улучшение как позитивных, так и негативных расстройств у больных с резистентной формой шизофрении. (De Lucena D. и коллеги, 2009) • Положительный эффект у больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств. (Rezaei F. и колеги, 2013) • Эффективность при лечении кататонии, возникшей в рамках как острого эпизода шизофрении, так и при непрерывном течении. (Carpenter S. S. и коллеги, 2006)

Мемантин может быть эффективным средством для расширения спектра лечебных эффектов антипсихотической терапии при психопатологических состояниях, в основе которых предположительно лежит гиперфункция глютаминергической системы (кататонические нарушения, такие как импульсивность, манерность, и признаки шизофренической дезорганизации в речи и поведении). (Персонализированный подход к терапии шизофрении: применение мемантина у подгруппы больных шизофренией вне обострения с преобладанием признаков дезорганизации и субкататонических нарушений. Морозова М. А. , Рупчев Г. Е. , Кожекин И. Г. , Арсеньева Т. Б. , Черемин Р. А. , Ячменев В. Н. , Онегина Е. Ю. , Шведова А. К. , Бениашвили А. Г. , Бурминский Д. С. , Лепилкина Т. А. , Потанин С. С. )

Исследование для каждого больного длилось в течение 6 месяцев. Полностью закончили исследование 30 пациентов. Оценка клинического состояния проводилась при помощи различных психометрических шкал. В качестве базовой терапии использовались как типичные, так и атипичные антипсихотики. При присоединении мемантина к терапевтической схеме обнаруживалась

Результаты Присоединение мемантина привело к значимой динамике в большинстве сфер когнитивной дисфункции, включая исполнительные функции (планирование), вербальную беглость, моторные функции. Особенно важным положительным эффектом нам представляется снижение выраженности речевых расстройств, что увеличило коммуникативные возможности пациентов и способствовало адаптации в социальной среде, как в условиях стационара, так и в амбулаторном режиме. Эти процессы оказали положительное влияние на уровень социального функционирования пациентов, который заметно повысился к концу исследования.