ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ Доцент Кафедры нефрологии Каз НМУ им С

ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ Доцент Кафедры нефрологии Каз. НМУ им. С. Д. Асфендиярова, д. м. н. Наушабаева А. Е.

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Клубочек (электронная микроскопия)

Схема клубочка Мез. матрикс Мезангиоцит БМ Подоцит т ве ос ра Пр лля пи ка Пр кап осве т ил ляр а ет а в ос ляр Пр ил ап к Эндотелиоцит Малые ножки

Схема капилляра клубочка Фенестрированный эндотелий

Подоциты Сканирующая электроннограмма

Клубочковый фильтр ВМ

Щелевая диафрагма

Определение Гломерулонефрит – это группа иммуновоспалительных заболеваний с преимущественным поражением клубочков. Также могут поражаться канальцы и интерстиций.

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Этиологические факторы - Идиопатический ГН - Инфекции (стрептококки, стафилококки, вирусы гепатита, плазмодий малярии) - Аутоиммунные заболевания: СКВ, ревматоидный артрит - Вакцинация - Токсические вещества - Лекарственные препараты (бисфосфонаты, препараты золота) - Другие: опухоли, гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Первичный ГН Ø Интракапиллярный пролиферативный ГН Ø Болезнь минимальных изменений (80% НС) Ø Фокально-сегментарный гломерулосклероз (до 40%) Ø Экстракапиллярный ГН Ø Мембранозный гломерулонефрит (до 7%) Ø Мембранопролиферативный гломерулонефрит Ø Мезангиопролиферативный гломерулонефрит

Причины вторичного ГН (у детей редки) Ø Системные заболевания: СКВ, болезнь Шенлейн-Геноха, некротизирующие васкулиты, ревматоидный артрит, дерматомиозит, криоглобулинемия, язвенный колит, амилоидоз Ø Инфекции: инфекционный эндокардит, «шунт» -нефрит, гепатиты В и С, мононуклеоз, малярия, цитомегалия, токсоплазмоз, ВИЧ-инфекции Ø Медикаменты и наркотики: препараты золота, ртути, висмута, лития, D-пеницилламин, НПВП, антибиотики, каптоприл, героин Ø Болезни обмена веществ: сахарный диабет, гипотиреоз, амилоидоз Ø Опухоли: меланома лимфома, лимфогранулематоз, карцинома,

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Патогенез - Иммуннокомплексный ГН - Аутоиммунный ГН - Дисфункция Т-лимфоцитов

Патогенез ГН 2010

Анти-ГБМ ГН Активация нейтрофилов анти-ГБМ АТ Анти-ГБМ АТ Иммунные комплексы ГБМ

Активация нейтрофилов анти-ГБМ АТ i. C 3 b Анафилактоксины C 5 a C 2 a C 3 a C 4 b C 3 b C 1 q i. C 3 b Активация системы комплемента ГБМ

Активация нейтрофилов анти-ГБМ АТ Хемоаттракция и CD 11 b/CD 18 Fc. R активация нейтрофилов C 5 a C 2 a C 3 a C 4 b C 3 b C 1 q Активация системы комплемента ГБМ

Активация нейтрофилов анти-ГБМ АТ i. C 3 b Fc. R перекрестное CD 11 b/CD 18 взаимодействие C 5 a C 2 a Активация CD 11 b/CD 18 C 3 a C 4 b C 3 b C 1 q Иммунные комплексы O 2 - ГБМ

Активация нейтрофилов анти-ГБМ АТ i. C 3 b CD 11 b/CD 18 Адгезия C 5 a C 2 a C 3 a C 4 b C 3 b & Рапластывание C 1 q (фагоцитоз) Иммунные комплексы ГБМ

Активация нейтрофилов анти-ГБМ АТ O 2 - Оксидативный стресс Нейтральная протеиназа MPO C 2 a C 4 b C 3 b C 1 q Иммунные комплексы ГБМ

Некроз стенки капилляра и разрывы ГБМ O 2 - Оксидативный стресс Нейтральная протеиназа MPO C 2 a C 4 b C 3 b C 1 q Иммунные комплексы ГБМ

Разрывы ГБМ

Эр Тромбоциты Эр CL

Некроз капиллярных петель и разрывы ГБМ

Экстракапиллярный ГН 1 типа Повреждение, индуцированное анти-ГБМ АТ: Роль нейтрофилов Мыши без ПМН 10 Часы 12 24 96 Облучен введение 8 Альбуминурия 10 Контроль 4 Облучен 0 5 Контроль 0 15 нейтр/ клубочек Альбуминурия (g/g creat) 5 Schrijver et al. 1990 K. I 38: 86

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Биопсийный пистолет

Биопсия почки

Показания к нефробиопсии у детей • Возраст <1 года или более 12 лет • Доказанная стероидрезистентность (независимо от возраста) • Сочетание НС с нефритическими симптомами • Семейный характер заболевания • Прогрессирующее снижение почечных функций

Большая пестрая почка

Основные морфологические варианты ГН 1. Болезнь минимальных изменений 2. Фокально-сегментарный гломерулосклероз 3. Мембранозная нефропатия 4. Диффузный пролиферативный ГН 5. Мембранопролиферативный ГН 6. Экстракапиллярный ГН 7. Фокальный пролиферативный и некротизирующий ГН 8. Мезангиопролиферативный ГН 9. Фокальный глобальный гломерулосклероз пролиферативные непролиферативные

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Классификация Клинический синдром - Нефритический с-м - Нефротический с-м - Изолированный мочевой синдром Функции почек - Нормальная - Сниженная - Почечная недостаточность острого периода - Хроническая болезнь почек, 5 стадий (если длительность >3 мес) Течение - Острое - Хроническое - Быстропрогрессирующее

Нефритический синдром Патогенез Поражение капилляров клубочка (белок, эритроциты в моче), пролиферация клеток клубочка Снижение фильтрации олигурия, азотемия Активация РААС Отеки, артериальная гипертензия

Нефритический синдром Клиническая картина - Гематурия (микро-, макро-, эритр. цилиндры, дисморфные эритроциты) - Протеинурия (не более 2 г/с) - Отеки умеренные, плотные - Артериальная гипертензия - Олигурия, гиперазотемия

Нефритический синдром - Чаще пост-стрептококковый, пост-инфекционный - Морфология: диффузный пролиферативный ГН, Ig. Aнефропатия (чаще мезангиопролиферативный ГН) - Течение: чаще благоприятное (>80%) с полным выздоровлением

Диффузный пролиферативный ГН

Дисморфный эритроцит

А В Фазовоконтрастная микроскопия: акантоциты Дискоциты в осадке мочи Б Г Дисморфизм эритроцитов (Ig. А нефропатия) Электронная микроскопия: акантоциты

Нефр. Отический синдром ‒ Протеинурия (>2 г/с) ‒ Гипопротеинемия, гипоальбуминемия ‒ Гиперхолестеринемия ‒ Отеки массивные до анасарки, мягкие, тестоватые

Патогенез нефротического синдрома: Поражение капилляров клубочка Расплавление малых ножек подоцитов массивная протеинурия гипопротениемия, гипоальбуминемия Снижение онкотического давления в крови отеки ( +РААС ↑) задержка еще больше воды и солей

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ …диффузное расплавление ножек подоцитов норма

Норма НС

Нормальный эпителий Поврежденный Мочевое пространство эпителий Эндотелий Просвет капилляра Альбумин

Нефр. Отический синдром Клиническая картина - Массивная протеинурия с выраженными отеками - БЕЗ гематурии - Чаще сниженное АД - СКФ снижается стойко при неблагоприятных морфологических вариантах

Нефр. Отический синдром - Морфология: болезнь минимальных изменений (БМИ), ФСГС - Течение: рецидивирующее, но при БМИ в >80% выздоровление, при ФСГС и др. вариантах в лучшем случае возможно только достижение стойкой ремиссии

БОЛЕЗНЬ МИНИМАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ

Норма ФСГС

ФСГС

Стадии мембранозной НП Stage III Stage IV Subepithelial deposits, GBM spikes Deposits “incorporated“ GBM thickening, normal GBM between deposits into GBM resolution of deposits

Мембранозная нефропатия II стадия * * *

Мембранозная нефропатия Норма МН

Мембранозная нефропатия Ig. G ГРАНУЛЯРНЫЕ

Мембранозная нефропатия • В детском возрасте - исключить вторичные варианты (СКВ, HBV, сифилис) • При первичном варианте (2 -4% НС у детей) иммуносупрессивная терапия не показана • У взрослых-сочетание пульс-терапии МП, преднизона и хлорамбуцила

Мембранопролиферативный ГН

Мембранопролиферативный ГН Ig. G

Клиническая картина НС • Нетипичный НС: – Возраст <1 и >12 лет – Неселективная протеинурия – Сопутствующий гепатит

Определение отеков

Варианты течения НС у детей по ответу на лечение Стероидчувствительный – полная ремиссия на 4 недельном курсе преднизона/преднизолона 2 мг/кг или 60 мг/м 2 • Стероидзависимый – рецидив на снижении дозы преднизолона или в сроки менее 2 недель после его отмены • Стероидрезистентный НС – 6 -недельный пероральный курс преднизолона в дозе 2 мг/кг или 60 мг/м 2 в день, пульсы в/в С-М не привели к ремиссии по протеинурии

Корреляции «Синдром – Морфология» • При НС чаще БМИ • БМИ в 95% стероид-чувствительна • При этом биопсия почки не показана • Если НС стероидрезистентный – то морфологически это – фокально-сегментарный ГС (показана биопсия для подтверждения, • так как могут быть и другие морфологические варианты)

Быстропрогрессирующий ГН ‒ Быстрое снижение функции почек (в течение нескольких дней-недель) ‒ Гематурия и протеинурия, обычно выраженные ‒ Отеки и гипертензия (но их может и не быть)

Как диагностировать быстропрогрессирующий гломерулонефрит? • Клинические признаки ГН (гломерулярная гематурия, протеинурия) • Быстрое от начала болезни (через недели) развитие почечной недостаточности и ее нарастание • Морфологический эквивалент (экстракапиллярный ГН с полулуниями и/или некрозы в 20– 50% клубочков)

Экстракапиллярный гломерулонефрит Полулуние Клубочек с клеточно-фиброзным полулунием

Быстропрогрессирующий ГН или нефритический синдром – состояние, требующее неотложной диагностики и неотложной терапии

Изолированный мочевой синдром – Протеинурия ‒ Гематурия ‒ Или их сочетание ‒ Без экстраренальных проявлений (отеки, АГ)

Изолированный мочевой синдром ‒ Чаще это – наследственный нефрит /с-м Альпорта, болезнь Берже и др. ) ‒ Рецидивирующая гематурия – чаще Ig. Aнефропатия (болезнь Берже), хроническое течение, медленое прогрессирование ‒ Наследственный нефрит – терминальная почечная недостаточность в молодом возрасте

Диагностика ГН • Отеки, измерение АД • Исследование мочи • Ощий анализ крови • Биохимический анализ крови • УЗИ • При стероидрезистентном НС - нефробиопсия • Хронический ГН, быстропрогрессирующий ГН – нефробиопсия

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Лечение • Диета – ограничение поваренной соли • Симптоматическое - Диуретики (фуросемид, гипотиазид, верошпирон) - Гипотензивные (и. АПФ, БРА, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы)

Лечение • Патогенетическое (иммуносупрессивное, глюкокортикостероиды - Селективные : Циклоспорин А, мофетила микофенолат, - Неселективные : циклофосфамид, лейкеран)

Режим дозирования преднизона/преднизолона при НС • При ежедневном приеме - суточная доза делится на три равных части – 2 мг/кг или 60 мг 2 • При альтернирующем режиме вся доза принимается в один утренний прием • Рекомендуется ее снижение до 50 -40 мг/м 2 в день – до 10 мг/м 2 до полной отмены

• Стероидрезистентный НС (СРНС) – показана биопсия • Изолированный мочевой синдром, хронический нефритический синдром – лечение после нефробиопсии • Острый нефритический синдром, стероидчувствительный НС – биопсия не показана

План: 1. Определение 2. Этиологические факторы 3. Патогенез 4. Морфологическая картина 5. Клинические синдромы 6. Лечение 7. Прогноз 2010

Прогноз 1. Выздоровление (острый пост-инфекционный ГН, НС с минимальными изменениями) 2. Хроническое рецидивирующее течение с прогрессированием до терминальной почечной недостаточности (ТПН) (все хронические, вторичные варианты, т. е. ФСГС, б. Берже и др) 3.

Прогноз Быстропрогрессирующий ГН: • Возможно выздоровление • Переход в хроническую форму • Быстрое прогрессирование до ТПН (быстропрогрессирующий ГН)

6. Прогноз 1. Выздоровление (острый пост-инфекционный ГН, НС с минимальными изменениями) 2. Хроническое рецидивирующее течение с прогрессированием до терминальной почечной недостаточности (т. ПН) (все хронические, вторичные варианты) 3. Быстрое прогрессирование до т. ПН (быстропрогрессирующий ГН)