Глава 2. Общая Фармакология Фармакокинетика лекарственных средств Включает: Фармакодинамика лекарственных средств Лекарственная терапия
Фармакокинетика (pharmacon – лекарство, kineo – двигать) Абсорбцию – всасывание лекарств Транспортировку и Распределение лекарственных ве-в По организму Биотрансформацию превращений лекарственных веществ Выведение из Организма лекарственных Веществ или продуктов Их биотрансформации
Фармакодинамика (pharmacon – лекарство, dynamis – сила) Биологические эффекты лекарств (главное действие, побочное и т. д. ) Механизм действия лекарственных средств Локализацию действия лекарственных средств
Фармакокинетика Лекарственный препарат Организм человека Liberation – высвобождение из лекарственной формы Absorption – проникновение(всасывание, абсорбция, транспортировка) лекарств в клетки органов, тканей. Distribution – распределение по организму в органы, ткани, жидкости Biotransformation – совокупность превращений, инактивирующих лекарства и способствующих выведению из организма Elimination –выведение лекарств и продуктов их превращения из организма
От того как высвобождаются лекарственные средства и лекарственные вещества из лекарственной формы как преодолевают они биологические барьеры и проникают в клетки органов как распределяются по организму каким превращениям в организме подвергаются под действием различных эндофакторов как выводятся из организма скорость наступления лечебного эффекта Зависит продолжительность действия степень отрицательного воздействия на организм
1. L- Liberation Высвобождение лекарственных веществ из лекарственной формы Этот первый этап фармакологической схемы лекарственных средств в организме рассмотрен в разделе «Лекарственные формы» , основными выводами из которого являются: 1) Лекарственная форма определяет Выраженность побочного действия Скорость наступления лечебного эффекта Продолжительность действия степень и характер трансформации лекарств Степень сохранения биологической активности
2. Модификация лекарственных форм (пролонгированные, ретардные формы; трансдермальные терапевтические системы и др. ) позволяет -Активно влиять на реализацию фармакокинетической схемы лекарств; -Программировать и прогнозировать действие лекарств по всем параметрам
2. А - absorbtion Абсорбция(всасывание) лекарств После высвобождения из лекарственной формы лекарственные вещества проникают через различные биологические барьеры во внутриклеточное пространство органов и тканей. Поступление лекарств в общий кровоток является обязательным для получения системного воздействия на организм – резорбтивного – и предполагает преодоление различных барьеров биологических мембран клеток. Барьерные функции мембраны обеспечивается их механическими и биологическими особенностями. Строение клеточных мембран Это белково-фосфолипидная система: -наружный слой состоит из двойного слоя липидов; -внутренний слой – двойной слой фосфолипидов.
Проникновение через мембраны осуществляется с участием физико-химических механизмов простая диффузия или пассивный транспорт фильтрация физиологических механизмов активный транспорт пиноцитоз
Характеристика отдельных механизмов абсорбции Пассивная диффузия – процесс абсорбции (проникновения) обусловлен различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Внеклеточное пространство Лекарственное вещество Внутриклеточное пространство мембрана Высокая концентрация молекул лекарственного вещества. Лекарственное вещество Низкая концентрация (или отсутствие) молекул лекарственного вещества. Процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой его концентрацией в область, где концентрация ниже или вещество вообще отсутствует. Так попадет в кровь большинство лекарств, введенных в организм из ЖКТ и др. , с низкой молекулярной массой (менее 100 гр) Таким образом проникают жирорастворимые неионизированные вещества. Водорастворимые – не проникают.
Фильтрация – проникновение через поры в клеточных мембранах. Процесс ограничивается размером пор – 0, 35 -0, 25 мм и их площадью – 0, 1% от площади мембраны. Так проникают вещества с небольшой молекулярной массой – вода, мочевина, глицерин и др. Внеклеточное пространство Лекарственное вещество Клеточная мембрана Внутриклеточное пространство Поры в мембране Клеточная мембрана Лекарственное вещество Пиноцитоз – крупные молекулы или агрегаты молекул лекарственных веществ при соприкосновении с наружной поверхностью мембраны окружаются ею с образованием пузырька – вакуума и погружаются внутрь клетки. Происходит инвагинация. Пузырек перемещается к противоположной стороне клетки, где лекарственное вещество высвобождается. Так проникают сахарид окиси железа, частицы угля, комплексы железа и др.
Внеклеточное пространство Внутриклеточное пространство Лекарственное вещество мембрана Активный транспорт – движение молекул из разбавленного раствора в концентрированный (против градиента). В этом процессе участвует белокноситель. Таким образом перемещаются только вещества, сходные по структуре с естественными веществами организма – йод и др. (концентрация йода в щитовидной железе в 50 раз выше, чем в крови.
Механизм всасывания обусловливается Физико-химическими и биоэлектрическими особенностями лекарственных препаратов Пример: вещества с большой липофильностью (растворением в жирах) интенсивнее проникают через клеточные мембраны. Способом введения лекарств в организм Пример: лекарства, введенные per os, в основном всасываются путем пассивной диффузии Некоторые особенности абсорбции лекарственных веществ: • Слабые кислоты или щелочи, растворенные в жирах, хорошо адсорбируются в ЖКТ. • Сильные кислоты, высокоионизированные, плохо проникают через мембрану. • Умеренно сильные основания почти не всасываются в желудке, хорошо всасываются в кишечнике и попадают в кровоток. • Препараты железа улучшают всасывание.
3. D - distribution Распределение лекарств в органах, тканях и жидкостях организма происходит с различной равномерностью с различной скоростью равномерное депонирование неравномерное Накапливание лекарственных веществ происходит в костной ткани в жировой ткани в соединительной ткани
Скорость распространения лекарств по организму может быть Очень быстрый (в крови или межтканевой жидкости) Медленной (в костях ногтях, волосах, стекловидном теле) Умеренной (в тканях и органах с интенсивным кровоснабжением: мышцы, печень, почки и т. д. ) Основными факторами, определяющими распространение лекарств в организме, являются Физикохимические и биохимические особенности препаратов Способность преодолевать биологические барьеры Способ введения лекарств в организм Интенсивность кровоснабжения органов и тканей скорость кровотока
Липофильные соединения легко преодолевают стенки капилляров, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Гидрофильные соединения с трудом преодолевают клеточные барьеры. Ионизированные соединения плохо преодолевают гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Лучше всего насыщаются ткани с высокой скоростью и объёмом кровотока. Примеры: -железы внутренней секреции более быстро накапливают в своих клетках лекарства, так, как их кровоснабжение в 100 раз интенсивнее ( объем циркулирующей крови), чем в жировой ткан; -транспорт ряда лекарств через плаценту затруднен, так как низкомолекулярные соединения при прохождении через мембрану инактивируются ферментами плаценты. -очень медленно накапливает лекарства костная ткань, исключая те, которые связываются с солями растущей ткани (тетрациклин +Са); -некоторые лекарства могут депонироваться в органах и тканях. Так: • резерпин, апрессин (гипотензивные ср-ва) накапливаются в стенках артерий; • йод – в щитовидной железе; • Наркотические ве-ва и местные анестетики – тиопентал-натрий на 90% задерживается в жировой ткани и его действие носит двухэтапный характер: 1. Этап – сон через 20 минут под прямым воздействием. 2. Этап – сон в течение 2 -3 часов под воздействием; действия лекарства, депонированного в жировой ткани.
4. В - biotransformation Биологическая трансформация лекарств в организм Лекарственные ср-ва являются для организма чужеродными соединениями в целях их детоксикации, т. е. снижения активности и выведения из организма, подвергаются биологической трансформации. Что же представляет собой процесс битрансформации? Биологическая трансформация - это совокупность физико-химических и биохимических превращений лекарств, способствующих инактивации молекул лекарственных веществ и превращения их в соединения, пригодные для выведения из организма. В неизменно виде выделяются главным образом: • высокогидрофильные ионизированные соединения; • и из липофильны веществ – средства для ингаляционного наркоза.
Интенсивная биотрансформация лекарств проходит в клетках печени крови желудочно-кишечного тракта почек Биологическая трансформация лекарственных веществ осуществляется путем химических превращений или биосинтетических процессов.
В зависимости от типа реакций, происходящих при биотрансформации, выделяют Метаболическую трансформацию Это химические превращения в результате: -окисления -восстановления -гидролиза -дезаминирования Конъюгацию Это биосинтетический процесс присоединения к молекулам лекарств или их метаболитам эндогенных соединений: ацетатов, глицина, сульфатов при соединений глюкуроновой кислоты. в процессе которых образуются метаболиты конъюгаты
Пример: биотрансформация отдельных веществ Оклисление Гидролиз Конъюгация Этому процессу подвергается: -алкоголь -фенобарбитал -мепротон и др. Этому процессу подвергаются: -новокаин -сердечные гли-козиды и др. -левометицин, морфин взаимодействуют фенольной группой с глюкуроновой кислотой Восстановление Происходит при насыщении двойных связей: -анаприлин -фенамин и др. -мепротон и др. Дезаминирование Удаление аммиака из кальциевой группы: -эфедрин -симпатолитики Окисление является наиболее распространенным вариантом биотрансформации.
Процессы биотрансформации лекарств проходят с участием различных ферментов, основными из которых являются микросомальные ферменты печени немикросомальные ферменты разной локализации: печени, кишечника, плазмы и др. участвуют в трансформации липофильных соединений в гидрофильные, которые легче выводятся из организма Участвуют в основном в трансформации гидрофильных соединений и таких лекарств, как сульфаниламиды, салицилаты и др.
Процессы биотрансформации лекарств проходят с участием различных ферментов, основными из которых являются Лекарственное средство Введение в организм Ферменты микросомальные печени немикросомальные: печени, кишечника, плазмы крови и других тканей. Биотрансформация Метаболическая трансформация Химический процесс окисление Биосинтетический процесс Эндогенные соединения: -глюкуроновая кислота -аминокислоты -серная кислота -ацетилирование и др. гидролиз восстановление Метаболиты Неизменное лекарство метаболитов Конъюгация лекарства или их метаболиты Конъюгаты Выведение - экскреция конъюгатов неизменного лекарства (незначительная часть)
Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарств Функциональное состояние печени Индуцирование синтеза микросомальных ферментов печени Ингибирование (угнетение) синтеза микросомальных и немикросомальных ферментов Особенности влияния указанных факторов Снижение функционального состояния печени Снижение активности микросомальных ферментов печени Угенетение (ингибирование) синтеза микросомальных ферментов печени различными веществами, в том числе лекарственными Усиление (индуцирование) синтеза микросомальных ферментов печени другими лекарственными средствами Снижение инактивации лекарственных веществ Снижение степени активности процессов биотрансформации – инактивации лекарственных веществ Повышение интенсивности биотрансформации лекартсвенных веществ Усиление активности и пролонгированности действия лекарственных препаратов Усиление активности лекартсв и пролонгированность дейсвтия Снижение активности лекарственных средств
Примеры: Действие гексенала (внутривенный наркоз) увеличивается в 16 раз (6 -8 часов вместо обычных 30 минут) при заболеваниях печени, снижающих ее ферментативную активность. Действие пероральных противозачаточных средств снижается в 2 -4 раза в присутствии (одновременном приеме) кофеина никотина, рифампицина – лекарств, индуцирующих (усиливающих) активность микросомальных ферментов печени, а следовательно, усиливающих трансформацию и снижение активности противозачаточных средств. -Фуразалидон угнетает синтез микросомальных ферментов печени, усиливает и пролонгирует действие всех лекарственных групп, приятных одновременно. -Левомицетин токсичен для новорожденных ввиду несовершенства ферментативной системы печени. -Действие мочегонных, снотворных препаратов, сердечных гликозидов и препаратов, действующих на ЦНС , более выражено у лиц преклонного возраста ввиду снижения функциональной активности печени и, как следствие, дезактивации лекарств. Степень активности процессов биотранформации лекарственных веществ определяет показатель биодоступности лекарств.
5. E – elimination – элиминация Выведение лекарственных веществ из организма Лекарственные вещества выводятся из организма в виде неизменном или метаболитов и конъюгатов Пути выведения Почки Моча Желчь Кишечник Экскременты Легкие Железы слюнные потовые слезные молочные сальные
Почками выводятся гидрофильные, т. е. растворимые в воде вещества. Это основной путь выведения. При этом возможно обратное всасывание липофильных веществ – резорбция. Снижает резорбция щелочное питье (подщелачивание мочи. Через желчь и кишечник выводятся вещества, плохо всасывающиеся в кишечнике: фталазол, сульгин и др. Пенициллин, гликозиды выделяются с желчью в просвет кишечника; спирт морфин выделяются слизистой желудка. Молочными железами выводятся водо- и жирорастворимые вещества: многие антибиотики, сульфаниламиды, никотин, снотворные и др. – и с молоком матери могут попадать к ребенку. Потовыми и сальными железами в небольшом количестве выводятся жирорастворимые вещества: салицилаты, бромиды, йод и др. Легкими выводятся газообразные летучие вещества – высокогидрофильные: эфир, хлоформ и др.
Знание путей выведения лекарственных веществ, их метаболитов и конъюгатов позволяет Правильно рассчитать дозу препарата. Так, при снижении функции почек возможно накапливание лекарственных веществ в организме, что требует снижения дозы препарата Предупредить развитие токсического действия или снизить побочный эффект Интенсифицировать выведение веществ при отравления путем намочегонных , гипервентиляции легких. Пример: -ощелачивание мочи с помощью бикарбоната натрия ускоряет выведение барбитуратов из организма, а одновременный прием аскорбиновой кислоты замедляет их выведение и приводит к накапливанию. -исключение левомицетина их схемы лечения кормящей женщины предупреждает интоксикацию младенца, так как данный антибиотик токсичен для новорожденного и попадает к нему с молоком матери.
Биодоступность лекарственных средств Это отношение количества неизменных лекарственных веществ, достигающих плазмы крови после биотрансформации, к общему количеству веществ, поступивших в организм. Биодоступность лекарства: = Количество неизменных веществ, поступивших в кровь Количество введенных лекарственных веществ На степень биодоступности лекарств влияют способ введения лекарственного средства лекарственная форма индивидуальные особенности организма структурные особенности препарата
Влияние способа введения лекарственных средств на биодоступность препарата Внутрисосудистое введение: внутривенное, внутриартериальное, внутриаортальное – обеспечивает 100% биодоступность. Сублингвальное введение (подъязычное) – обеспечивает до 99% биодоступности Трансдермальный – 75 -100% Ингаляционный – до 100% Ректальный – до 50% Пероральный прием и внутримышечное введение – 50 -70%
Влияние на степень биодоступности лекарственных средств, их структурной особенности, лекарственной формы препарата Многообразие лекарственных форм направлено не только и не столько на повышение комфортности приема лекарств, а прежде всего, на повышение их фармакотерапевтической активности, которая во много определяется величиной биодоступности. Зависимость уровня биодоступности лекарственных средств от принятой лекарственной формы и способов введения на примере препаратов нитроглицерина Обычные прессованные таблетки «нитроглицерин» (при приеме per os) Микрокаплсулированные таблетки (при приеме per os) биодоступность – 2 -3% Биодоступность – до 40% при рпиему per os (сутак, нитронг, изодинит и др. ) Аэрозольные препараты Биодоступность – до 100% (нитромит, нитроспрей – 1 CN) Трансдермальные формы мази Биодоступность до 75% (нитромазь, нитрон, нитробид) Буккальные пластыри и диски Биодоступность 75% (нитродур, нитродиск, новодиск и др. ) (Защечные таблетки), биодоступность – 100% (тринитролонг, сусадрин, нитробуккал и др. )
Скачать презентацию Глава 2 Общая Фармакология Фармакокинетика лекарственных средств Включает
Фармакокинетика.ppt